СПОСІБ ОДЕРЖУВАННЯ 2-ЗАМІЩЕНИХ 3-АМІНО-5-АРИЛТІОФЕНІВ

1. Спосіб одержування 2-заміщених 5-арил-3-амінотіофенів, за яким тіоли, що містять активну метиленову групу, реагують з --галогензаміщеними нітрилами, який відрізняється тим, що як -галогензаміщений нітрил використовують 3-арил-2-бромо-2-хлоропропіонітрил, отриманий реакцією 2-хлоракрилонітрилу з арендіазонію бромідом за наявності СuВr2 як каталізатора і який уводять в реакцію з функціоналізованими тіолами, що містять активну метиленову групу, і одержують сполуки загальної формули , де R=Η, 3-СН3, 3-С(О)СН3, 3-СООСН3 EWG=C(O)NHC6H5, C(O)NHCH2C6H5, C(O)CH3. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як функціоналізований меркаптан використовують меркаптоацетанілід (EWG=C(O)NHC6H5). 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як функціоналізований меркаптан використовують N-бензил меркаптоацетанілід (EWG=C(O)NHCH2C6H5). 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як функціоналізований меркаптан використовують меркаптоацетон (EWG=С(О)СН3). 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід фенілдіазонію (R=Н). 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід толілдіазонію (R=4-СН3). 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід 3-3-ацетилфенілдіазонію (R=3-С(О)СН3). 8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід 3-(метоксикарбоніл)фенілдіазонію (R=3-СООСН3).

Корисна модель належить до органічної хімії, а саме способів одержування корисних органічних сполук, які можуть використовуватись для отримання лікарських препаратів, зокрема сполук, що виявляють протиракову, протигрибкову, антибактерійну, антипаразитарну, зокрема антилейшманіозну, анестетичну активності, а також знаходять застосування для отримання рідких кристалів, нелінійних оптичних матеріалів, струмопровідних полімерів, напівпровідників та фотолюмінесцентних матеріалів. Відомий спосіб одержування 2,5-заміщених похідних 3-амінотіофену, за яким β-галогеноцинамонітрили взаємодіють з естерами тіогліколевої кислоти і одержують похідні 3-амінотіофену з виходами 30-80 %, а β-галогеноцинамонітрили одержують з ацетофенонів та комплексу Вільсмайєра-Хаака [Q. Zhang, Z. Hu, Q. Shen, Υ. Chen, W. Lu, Molecules 2017, 22, 788-804; H. J. Sahner, M. Groh, M. Negri, J. Haupenthal, R. W. Hartmann, Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 223-231]. Недоліками способу є те, що вихідні β-галогеноцинамонітрили здебільшого одержують уводячи заміщені ацетофенони у взаємодію з комплексом Вільсмайєра-Хаака, що суттєво обмежує ряд доступних вихідних речовин та варіативність замісників у положенні 5 тіофенового циклу цільових сполук, а також, що лише естери тіогліколевої кислоти уведені у таку взаємодію, як тіольна компонента. Як найближчий аналог вибрано спосіб одержування 3-аміно-5-арил-2-карбетокситіофенів реакцією етил тіогліколяту з α-галогеноцинамонітрилами, які отримують взаємодією арилкарбальдегідів з трихлороацетонітрилом [J.R. Falck, A. Bandyopadhyay, D.K. Barma, D.-S. Shin, A. Kundu, R.V. Krishna Kishore, Tetrahedron Lett. 2004, 45(75), 3039-3042; J. R. Falck, R. Bejot, D.K. Barma, A. Bandyopadhyay, S. Joseph, С Mioskowski/. Org. Chem. 2006, 71(27), 8178-8182; K. Schollberg, H. Schtifer, K. GewakU Prakt. Chem. 1983, 325(5), 876-879]. Недоліком способу є застосування для синтезу заміщених арилкарбальдегідів, трихлороацетонітрилу та виключно етилтіогліколяту, що суттєво знижує діапазон доступних замісників у положеннях 2 та 5 тіофенового циклу. В основу корисної моделі поставлена задача розробити спосіб одержування 2-заміщених 3-аміно-5-арилтіофенів шляхом уведення 2-хлороакрилонітрилу в реакцію бромарилювання за Меєрвейном та подальшої взаємодії отриманих при цьому 3-арил-2-бромо-2-хлоропропіонітрилів з функціоналізованими тіолами, які містять активну метиленову групу, що дасть змогу значно розширити діапазон замісників у положеннях 2 та 5 тіофенового циклу і одержати цільові продукти з більшими виходами з використанням доступних вихідних анілінів. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержування 2-заміщених 5-арил-3-амінотіофенів, за яким тіоли, що містять активну метиленову групу, реагують з α-галогензаміщеними нітрилами, причому як α-галогензаміщений нітрил використовують 3-арил-2-бромо-2-хлоропропіонітрил, отриманий реакцією 2-хлоракрилонітрилу з арендіазоній бромідом за наявності СuВr2 як каталізатора і який уводять в реакцію з функціоналізованими тіолами, що містять активну метиленову групу, і одержують сполуки загальної формули: , де R=Η, 3-СН3, 3-С(О)СН3, 3-СООСН3 EWG=C(O)NHC6H5, C(O)NHCH2C6H5, C(O)CH3. Автори вперше запропонували використати 2-хлоракрилонітрил, як субстрат в реакції бромарилювання за Меєрвейном. Він реагує з арендіазонію бромідами, утворюючи 3-арил-2-бромо-2-хлоропропіонітрили. Останні взаємодіють з функціоналізованими тіолами, які містять активну метиленову групу, за наявності алкоголяту натрію як основи, за нагрівання при 60 °C, утворюють відповідні 2-заміщені 5-арил-3-амінотіофени за схемою: де R=Η, 3-СН3, 3-С(О)СН3, 3-СООСН3 EWG=C(O)NHC6H5, C(O)NHCH2C6H5, C(O)CH3. Спосіб ілюструють приклади, результати яких зведено у таблицях, де виходи вказані після очистки. Склад і будову усіх сполук підтверджують елементним аналізом та спектроскопією ЯМР 1H і 13С. Таблиця 13-Арил-2-бромо-2-хлоропропіонітрилиНомер сполукиRВихід, %Τ кип., °CΤ пл., °C3аΗ40116-120 °C/2 мм рт.ст.-3b3-СН358119-120 °C/2 мм рт. ст.-3с3-С(О)СН369170-172 °C/2 мм рт. ст.43-443d3-СООСН369167-169 °C/2 мм рт. ст.74-75 Таблиця 22-Заміщені 5-арил-З-амінотіофениНомер сполукиREWGВихід, %Τ пл., °C5АаΗC(O)NHPh81203-2045Аb3-СН3C(O)NHPh87171-1725Ас3-С(О)СН3C(O)NHPh78187-1885Ad3-СООСН3C(O)NHPh75152-1535ВаΗC(O)NHCH2Ph65135-1365Вb3-СН3C(O)NHCH2Ph71150-1515Вс3-С(О)СН3C(O)NHCH2Ph80186-1875Bd3-СООСН3C(O)NHCH2Ph80141-1425СаΗC(O)CH379133-1345Сb3-СН3C(O)CH356125-1265Сс3-С(О)СН3С(О)СН390154-1555Cd3-СООСН3С(О)СН366129-130 Приклад 1. Анілін у кількості 9,1 мл додають до 34,3 мл 40 % водного розчину бромідної кислоти. Охолоджують розчин до -5 °C і по краплях додають насичений розчин 7,6 г нітриту натрію з такою швидкістю, щоб температура реакційного середовища не перевищувала 5 °C. Холодний розчин одержаної діазонієвої солі докрапують за інтенсивного перемішування до суміші 50 мл ацетону, 100 мг купрум(II) броміду та 2-хлоракрилонітрилу 8,0 мл. Розчин діазосолі докрапують так, щоб азот виділявся зі швидкістю 2-3 бульбашки за секунду (лічильник бульбашок). Після прикрапування всього розчину діазонієвої солі суміш перемішують до припинення виділення азоту, після чого додають 200 мл води, органічний шар відділяють, а водний екстрагують дихлорметаном (3×15 мл). Об'єднаний екстракт сушать над безводним MgSO4, розчинник упарюють, а залишок переганяють у вакуумі. 2-Бромо-2-хлоро-3-фенілпропанонітрил (3а): Вихід 9.78 г (40 %), світло-жовта рідина, т. кип. 116-120 °C/2 мм рт.ст. 1Н ЯМР (500 МГц, [D6]DMSO), δ (м.ч.): 4.06 д (J=14.2 Hz, 1H, CH2), 4.00 д (J=14.2 Hz, 1H, CH2), 7.41-7.46 μ (3H, C6H5), 7.46-7.50 м (2H, C6H5). 13C ЯМР (126 МГц, [D6]DMSO), δ (м.ч.): 51.2, 51.7, 116.3, 128.5, 128.7, 131.1, 133.2. ІЧ-спектр (ATR): 3033, 2930, 1757, 1741, 1515, 1427, 1258, 1202, 1081, 1023, 1011, 958, 882, 812, 771, 726, 699, 627, 602, 577, 513, 496, 479, 425 см-1. MS (ESI): m/z=244.0 [M+H]+. Дані елементного аналізу: розраховано для C9H7BrCIN С 44.21, Η 2.89, Ν 5.73; виявлено: С 44.03, Η 2.81, Ν 5.60. Приклад 2. Розчин 3-(3-ацетилфеніл)-2-бромо-2-хлоропропанонітрилу 0,86 г в метанолі 5 мл докрапують за інтенсивного перемішування до суміші відповідного меркаптоацетаніліду 0,51 г та розчину 1М MeONa в метанолі 9 мл, за кімнатної температури. Отриману суміш кип'ятять зі зворотним холодильником за інтенсивного перемішування упродовж 1 год. Розчинник упарюють за зниженого тиску. До залишку додають 20 мл 2 % ацетатної кислоти. Продукт відфільтровують та перекристалізовують із суміші метанол-ДМФА. 5-(3-Ацетилфеніл)-3-аміно-іУ-фенілтіофентіофен-2-карбоксамід: Вихід 0.786 g, 78 %, світло-жовті кристали, т.пл. 187-188 °C. 1Н NMR (500 MHz, [D6]DMSO): δ=2.64 с (3Н, СН3), 6.72 с (2Н, ΝΗ2), 7.04 τ (J=7.3 Hz, 1H, Ar), 7.14 с (1H, thiophene), 7.30 τ (J=7.9 Hz, 2H, Ar), 7.63 τ (J=7.7 Hz, 1H, Ar), 7.69 д (J=1.1 Hz, 2H, Ar), 7.92 д (J=8.4 Hz, 1H, Ar), 7.98 д (J=7.7 Hz, 1H, Ar), 8.16 с (1Н, 2H-C6H4), 9.37 с (1Н, NH). 13C NMR (126 MHz, [D6]DMSO): δ=26.9, 100.5, 117.6, 120.7, 123.1, 124.6, 128.5, 128.7, 129.7, 129.9, 133.4, 137.6, 139.3, 143.3, 155.2, 163.1, 197.6 ppm. IR (ATR): 3433, 3400, 3311, 1671, 1634, 1590, 1551, 1515, 1463, 1428, 1365, 1313, 1269, 1235, 1071, 948, 900, 830, 786, 748, 717, 690, 677, 592, 492, 437 см-1. MS (ESI): m/z=337.1 [M+H]+. Дані елементного аналізу: розраховано для C19H16N2O2S: С 67.84, Η 4.79, Ν 8.33; виявлено: С 67.73, Η 4.70, Ν 8.25. Запропонований спосіб дає змогу одержувати цільові продукти - 2-функціоналізовані 5-арил-3-амінотіофени, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти - ароматичні аміни, 2-хлоракрилонітрил та функціоналізовані тіоли, що підтверджує одержування передбачуваного технічного результату.