ПРОЦЕСИ ТА СПОЛУКИ

1. Сполука, вибрана з (а), (b), (f) і (g): , (а) , (b) , (f) (g). 2. Сполука за п. 1, що має формулу (g), де зазначена сполука присутня в енантіомерному надлишку >50 %. 3. Спосіб одержання сполуки формули (VIII): , (VIII) що включає відновлення сполуки формули (VII): , (VII) де зазначену сполуку формули (VII) одержують відновлювальним амінуванням сполуки формули (VI): , (VI) у присутності сполуки формули (f): , (f) де зазначену сполуку формули (VI) одержують шляхом приведення в контакт сполуки формули (V): , (V) з хіральною кислотою з утворенням енантіомерно збагаченої солі, кристалізацією енантіомерно збагаченої солі та звільненням сполуки формули (VI), де зазначену сполуку формули (V) одержують обробкою сполуки формули (IV) з кислотою, основою або відновлювачем; , (IV) де зазначену сполуку формули (IV) одержують відновленням сполуки формули (III): , (III) де зазначену сполуку формули (III) одержують шляхом з'єднання сполуки формули (I): (I) зі сполукою формули (II) , (II) і де P1 являє собою Н або захисну фенольну групу; Rb являє собою H; P2 являє собою (C=O)-CH3; X являє собою галоген, перехідний метал або сполуку, що містить бор; і X' являє собою галоген, функціональну групу, що містить перехідний метал, або функціональну групу, що містить бор; і де зазначені X і X' придатні для перехресного з'єднання сполуки (I) зі сполукою (II). 4. Спосіб одержання сполуки формули (VIII): , (VIII) що включає відновлення сполуки формули (VII): , (VII) де P1 являє собою H або захисну фенольну групу, при цьому сполуку формули (VII) одержують за допомогою реакції сполуки формули (f): (f) зі сполукою формули (VI) , у присутності відновлювача, де Rb являє собою H або Et. 5. Спосіб за п. 4, де відновлення сполуки формули (VII) проводять у присутності AlH3, AlH2Cl, AlHCl2, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, BH3, BH3.THF, CH3CH2C(O)OBH3Na, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/трис(4,4-диметил-2-оксазолініл)фенілборат MgMe або їхніх комбінацій. 6. Спосіб за п. 4, де відновлюч для одержання сполуки формули (VII) являє собою NaBH(OAc)3. 7. Спосіб за п. 4, що додатково включає спосіб підвищення енантіомерного надлишку сполуки формули (VI): , що включає приведення в контакт сполуки формули (V) з хіральною кислотою з утворенням енантіомерно збагаченої солі: , (V) кристалізацію енантіомерно збагаченої солі та звільнення сполуки формули (VI). 8. Спосіб за п. 7, де зазначений енантіомерний надлишок сполуки формули (VI) становить >50 %. 9. Спосіб за п. 7 або 8, де у зазначених способах застосовують (+) або (-) хіральну кислоту, вибрану з аспарагінової кислоти, О-ацетилманделевої кислоти, цис-2-бензамідоциклогексанкарбонової кислоти, 1,1'-бінафтил-2,2'-диілгідрофосфату, камфорної кислоти, 10-камфорсульфонової кислоти, транс-1,2-циклогександикарбонової кислоти, дибензоїлвинної кислоти, діацетилвинної кислоти, ди-p-толуоїлвинної кислоти, N-(3,5-динітробензоїл)-α-фенілгліцину, ангідриду діацетилвинної кислоти, діацетилвинної кислоти, глутамінової кислоти, яблучної кислоти, манделевої кислоти, N-(α-метилбензил)фталамової кислоти, 2-(6-метокси)-2-нафтил)пропіонової кислоти, піроглутамінової кислоти, хінної кислоти та винної кислоти або їхніх комбінацій. 10. Спосіб за п. 7, що додатково включає спосіб одержання сполуки формули (V): , (V) що включає реакцію сполуки формули (IV): , (IV) з кислотою, основою, нуклеофілом або відновлювачем, де P2 являє собою амінозахисну групу. 11. Спосіб за п. 10, де сполуку формули (IV) обробляють відновлювачем, що містить гідрид. 12. Спосіб за п. 10, де Rb являє собою H; і P2 являє собою амінозахисну групу, і сполуку формули (IV) обробляють кислотою, основою або нуклеофілом. 13. Спосіб за п. 10, що додатково включає спосіб одержання сполуки формули (IV): , (IV) що включає відновлення сполуки формули (III): , (III) в присутності відновлювача. 14. Спосіб за п. 13, де P1 являє собою H, (C=O)-C1-C8алкіл, (C=O)-арил, (C=O)-гетероарил, Si(C1-C5алкіл)3, Si(арил)2(C1-C5алкіл) або CH2арил; і P2 являє собою H, Et, (C=O)-C1-C8алкіл, (C=O)-арил, (C=O)-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8алкіл, (C=O)-O-арил, (C=O)-O-гетероарил, (C=O)-O-C1-C8алкіларил, або -(C=O-(CH2)n-C=O). 15. Спосіб за п. 13, що додатково включає спосіб одержання сполуки формули (III): , (III) що включає реакцію сполуки формули (I): , (I) зі сполукою формули (II): , (II) в присутності основи та каталізатора на основі перехідного металу; де X являє собою сполуку, що містить бор; та X' являє собою галоген, OSO2CF3, або OSO2(арил). 16. Спосіб за п. 15, де P1 являє собою H або захисну групу, вибрану з (C=O)-C1-C8алкілу, (C=O)-арилу, (C=O)-гетероарилу, Si(C1-C5алкілу)3, Si(арил)2(C1-C5алкілу) і CH2арилу; P2 являє собою (C=O)-C1-C8алкіл, (C=O)-арил; X являє собою B(OR)2 або B(-O-(C(Ra)2)n-O-); X' являє собою Cl, Br, I, OSO2CF3 або OSO2(арил); кожен R незалежно являє собою Н, C1-3алкіл або арил; кожен Ra незалежно являє собою C1-3алкіл або арил; і кожен n незалежно являє собою ціле число 2 або 3. 17. Спосіб за п. 15 або 16, що проводять у присутності каталізатора на основі перехідного металу, вибраного з групи, що складається з Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2, Pd2(Dba)3, Cu(0), Pd(PCy3)2 або будь-яких їхніх комбінацій. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 3 та 13-17, де сполуки формул (I), (II) і (III) являють собою (a), (aa') і (b): , (a) , (aa') .

Дана заявка заявляє пріоритет згідно з 35 U.S.С § 119 (є) до попередньої заявки США 62/804391, поданої 12 лютого 2019 року. Розкриття вказаної попередньої заявки вважається частиною розкриття цієї заявки і цим включено шляхом посилання у повному обсязі. ОБЛАСТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ Описано корисні процеси одержання та проміжні продукти, корисні для одержання Сполуки 1, селективного модулятора/деструктора рецептора естрогену альфа (ERa) (SERM/SERD), що застосовується для лікування видів раку ER+, у тому числі раку молочної залози. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Рак молочної залози є другою провідною причиною смертності жінок від раку: за оцінками, лише в США у 2016 році зафіксовано 246660 нових випадків захворювання та 40450 випадків смерті. Рак молочної залози - це гетерогенне захворювання, що класифікують на три підтипи на основі експресії трьох рецепторів: рецептора естрогену (ER), рецептора прогестерону (PR) та рецептора-2 епідермального фактора росту людини (Неr2). Надмірна експресія HP виявляється у багатьох пацієнтів, що мають рак молочної залози. ER-позитивний (ER+) рак молочної залози складає дві третини всіх випадків раку молочної залози. Крім раку молочної залози, естрогени та ЕР асоціюються, наприклад, з раком яєчників, раком товстої кишки, раком простати та ендометрію. Сполука 1 продемонструвала багатообіцяючу активність широко спектру дії як селективний модулятор/деструктор (ERa) рецептора естрогену альфа (SERM/SERD) проти ER+ раку молочної залози, що діє як SERM у низьких дозах та SERD у високих дозах. У відповідь на зростаючий попит на Сполуку 1 необхідні більш ефективні види синтезу для забезпечення збільшеної кількості Сполуки 1 для використання у додаткових клінічних дослідженнях та потенційному комерційному використанні в майбутньому. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У деяких варіантах здійснення сполуки (а)-(ж) корисні для одержання селективного модулятора/деструктора рецептора естрогену, розкритого у даному документі. У деяких аспектах сполуки формул (д) та (ж) присутні з енантіомерним надлишком >50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 %. В деяких варіантах здійснення сполука формули (д) або (ж) присутня в енантіомерному надлишку >50 %. У кількох варіантах здійснення пропонуються процеси, корисні для одержання проміжних продуктів та для одержання сполуки 1. Сполука 1 В одному варіанті здійснення передбачається процес одержання сполуки формули (III): що включає реакцію сполуки формули (І): зі сполукою формули (II): у присутності основи та каталізатора на основі перехідного металу; де Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу, Ρ2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу, X являє собою галоген, перехідний метал або сполуку, що містить бор, а X’ являє собою галоген, функцію, що містить перехідний метал, або функцію, що містить бор, де X і X’ придатні для перехресного з'єднання сполуки (І) зі сполукою (II). В деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (III) Р1 являє собою Н, (C=O)-C1-C8алкіл, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C5алкіл)3, Sі(арил)2(C1-C5алкіл) або СН2-арил; Р2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу, вибрану з (С=О)-C1-C8алкілу, (С=О)-арилу, (С=О)-гетероарилу, (С=О)-О-C1-C8алкілу, (C=О)-О-арилу, (С=O)-О-гетероарилу, (С=О)-О-C1-C8алкіларилу та (С=О-(СН2)n-С=О)-; X являє собою B(OR)2, B(-O-(C(Ra)2)n-O-), Сl, Вr, І, OSO2CF3 або OSO2(apил); X’ являє собою B(OR)2, B(-O-(C(Ra)2)n-O-), Cl, Br, I, OSO2CF3 або ОSО2(арил); кожен R незалежно являє собою Н, C1-3алкіл або арил; кожен Ra незалежно являє собою C1-3алкіл або арил; і кожен n незалежно являє собою ціле число 2 або 3, де у випадку, коли X являє собою B(OR)2 або B(-O-(C(Ra)2)n-O-), X' являє собою Сl, Вr, I, OSO2CF3 або ОSО2(арил). У відповідних варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (III), Р1 являє собою Н, (С=O)-C1-C8 алкіл, (С=О)-арил або СH2-арил; Р2 являє собою Н, Et або аміиозахисну групу, вибрану з (С=О)-C1-C8алкілу, (С=О)-арилу або (C=O)-O-C1-C8 алкіларилу; X являє собою B(OR)2 і B(-O-(C(Ra)2)n-O-); X’ являє собою Сl, Вr, І або OSO2CF3; R незалежно являє собою Н, C1-3алкіл або арил; кожен Ra незалежно являє собою C1-3алкіл або арил; а n являє собою ціле число 2 або 3. В деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (IIІ), Р1 являє собою Н, (С=О)-C1-C8алкіл або СH2-арил; Р2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу, вибрану з (С=О)-O-C1-C8алкілу, (С=О)-арилу і (C=O)-O-C1-C8алкілу; X являє собою B(OR)2 або B(-O-(C(Ra)2)n-O-); X’ являє собою Сl, Вr, І або OSO2CF3; R являє собою Н, Ra являє собою СН3, а n=2. У деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (IIІ), процес проводять у присутності каталізатора на основі перехідного металу, причому каталізатор на основі перехідного металу містить Pd (II), Сu (0) або Pd (0) або будь-які їх комбінації. У відповідних варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (III) зазначений каталізатор на основі перехідного металу вибраний з групи, що складається з Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdСl2(РРh3)2, Pd(dppf)Cl2, Pd2(Dba)3, Cu(0) та Рd(РСу3)2 і будь-якої їх комбінації. В деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (III) зазначений процес проводять у присутності неорганічної або органічної основи або будь-яких їх комбінацій. В деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (IIІ) зазначений процес проводять у присутності неорганічної основи. У деяких додаткових варіантах здійснення неорганічна основа вибрана з NaOH, KOH, Nа2СО3, К2СО3, Cs2CO3, NaHСО3, КНСО3 і CsHCO3. В додатковому варіанті здійснення неорганічною основою є КНСО3. В деяких варіантах здійснення сполуки формул (І), (II) та (IIІ) мають структуру (а), (аа’) та (б). У деяких аспектах описаний процес одержання сполуки формули (IV): включає відновлення сполуки формули (III): у присутності відновлювана, де: Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу, а Ρ2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу. В деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де відновлювачем є III у присутності каталізатора на основі перехідного металу. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де каталізатор на основі перехідного металу містить Pd(II). В деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де каталізатором на основі перехідного металу є Pd(OH)2. В деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де Р1 являє собою II, (С=O)-C1-C8алкіл, (C=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(C1-C8алкіл)3, Sі(арил)2(C1-C5алкіл) або СH2арил і Р2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу, вибрану з (С=О)-C1-C8алкілу, (С=О)-арилу, (С=О)-гетероарилу, (С=О)-О-C1-C8алкілу, (С=О)-О-арилу, (С=О)-О-гетероарилу, (С=О)-O-C1-C8алкіларилу і -(С=О- (СН2)n-C=O). В деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де Р1 являє собою Н, (С=О)-C1-C8алкіл або СH2арил;P2 являє собою Et або амінозахисну групу, вибрану з (С=О)-C1-C8алкілу, (С=О)-арилу і (С=О)-О-C1-C8алкілу. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де Р являє собою СH2Ph, а P2 являє собою (С=О)-СН3. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (IV), де Р1 являє собою Н, а P2 являє собою (С=О)-СН3. У деяких аспектах передбачається процес одержання сполуки формули (V): що включає реакцію сполуки формули (IV): з кислотою, основою, нуклеофілом або відновлювачем, де: Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу, Р2 являє собою амінозахисну групу, a Rb являє собою Η або Et. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (V), де Р2 являє собою (С=О)-СН3 і Rb являє собою Et, і де сполуку формули (IV) обробляють відновлювачем, що містить гідрид. В деяких варіантах здійснення, відновлювач являє собою неорганічний відновлювач. В деяких варіантах здійснення відновлювач являє собою неорганічний відновлювач, що містить гідрид. У деяких додаткових варіантах здійснення відновлювач містить бор або алюміній. У інших додаткових варіантах здійснення відновлювачем є гідрид бору або алюмінію, що містить натрій, літій або калій. В деяких варіантах здійснення відновлювач являє собою АlН3, АlН2Сl, AlHCl2, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, ВН3, ВН3.ТГФ СН3СН2С(О)ОВН3Nа, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (НВріn)/трис(4,4-диметил-2-оксазолініл)фенілборатMgМе або їх комбінацію. У деяких аспектах передбачається процес одержання сполуки формули (V): що включає реакцію сполуки формули (IV): з кислотою, основою, нуклеофілом або відновлювачем, де: Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу, Р2 являє собою (С=О)-СН3 і Rb являє собою Η або Et. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (V), де Р2 являє собою (С=О)-СН3 і Rb являє собою Et, і де сполуку формули (IV) обробляють відновлювачем, що містить гідрид. В деяких варіантах здійснення, відновлювач являє собою неорганічний відновлювач. В деяких варіантах здійснення відновлювач являє собою неорганічний відновлювач, що містить гідрид. У деяких додаткових варіантах здійснення відновлювач містить бор або алюміній. У інших додаткових варіантах здійснення відновлювачем є гідрид бору або алюмінію, що містить натрій, літій або калій. В деяких варіантах здійснення відновлювач являє собою АlН3, А1H2Сl, AlHCl2, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3BH, ВН3, ВН3.ТГФ, СН3СН2С(О)ОВН3Nа, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/тpиc(4,4-димeтил-2-oкcaзoлiнiл)фeнiлбopaтMgMe або їх комбінацію. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (V), де Р2 являє собою (С=O)-СН3 і Rb являє собою Н, і де сполуку формули (IV) обробляють кислотою, причому в деяких варіантах здійснення кислота являє собою соляну кислоту або іншу протонну кислоту. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (V), де сполуку формули (IV) обробляють кислотою, основою або нуклеофілом, і Rb являє собою Н. У деяких аспектах описано процес одержання сполуки формули (V), де сполуку за п. (IV) обробляють кислотою або основою, причому в деяких варіантах здійснення зазначена кислота або основа перебуває у водному розчині. У деяких варіантах здійснення P2 являє собою (С=О)-С1-С8алкіл, (C=О)-арил, (С=О)-гетероарил, (С=О)-О-С1-С8алкіл, (С=О)-О-арил, (C=О)-О-гетероарил, (С=О)-О-С1-С8алкіларил або (С=О-(СН2)n-С=О). У деяких варіантах здійснення Р2 являє собою (С=О)-СН3. У деяких варіантах здійснення Р1 являє собою Н, (С=O)-С1-С8 алкіл, (С=О)-арил, (C=О)-гетероарил, Si(С1-С5алкіл)3, Sі(арил)2(С1-С5алкіл) або СH2арил. У деяких варіантах здійснення Р1 являє собою Η або -СH2-С6H5. Ще в інших аспектах описано процес збільшення енантіомерного надлишку сполуки формули (VI): що включає утворення діастереомерної кислотної добавки суміші (V): і селективну кристалізацію діастереомерної солі, посиленої енантіомером формули (VI), і згодом звільнення основи, де Р1 являє собою Η або фенольну захисну група, a Rb являє собою Η або Et. У деяких варіантах здійснення енантіомерний надлишок становить >10 %, >50 %, >75 %, >90 %, >95 %, >98 % або >99 %. В іншому аспекті описано процес збільшення енантіомерного надлишку сполуки формули (VI): що включає приведення в контакт сполуки формули (V) з хіральною кислотою з утворенням енантіомерно збагаченої солі, кристалізацію енантіомерно збагаченої солі та звільнення сполуки формули (VI), де Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу; і Rb являє собою Η або Et. У деяких аспектах процес посилення енантіомерного надлишку сполуки формули (VI) використовує (+) або (-) хіральну кислоту, вибрану з аспарагінової кислоти, О-ацетил-манделінової кислоти, цис-2-бензамідоциклогексанкарбонової кислоти, 1,1’-бінаптил-2,2’-диіл гідрофосфату, камфорної кислоти, 10-камфорсульфонової кислоти, транс-1,2-циклогександікарбонової кислоти, дибензоїл-винної кислоти, діацетил-винної кислоти, ди-р-толуоїл-винної кислоти, N-(3,5-дінітробензоїл)---фенілгліцину, діацетил-винного ангідриду, діацетил-винної кислоти, глутамінової кислоти, яблучної кислоти, манделевої кислоти, N-(--метилбензил)фталамової кислоти, 2-(6-метокси)-2-нафтил)гіропіонової кислоти, піроглутамінової кислоти, хінової кислоти та винної кислоти або їх комбінації. В деяких варіантах здійснення кислота являє собою (+)-2,3-дибензоїл-D-винну кислоту. У деяких аспектах процесу посилення енантіомерного надлишку сполуки формули (VI), Р1 являє собою Н, (С=О)-С1-С8алкіл, (С=О)-арил, (С=О)-гетероарил, Si(С1-С5алкіл)3, Si(apил)2(С1-С5алкіл) або СH2арил. В деяких варіантах здійснення Р1 являє собою Н, (С=О)- С1-С8алкіл або СН2арил. В деяких варіантах здійснення Ρ1 являє собою –CH2Ph або Н. У деяких інших варіантах здійснення Р1 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення Ρ1 являє собою Н, а Ρ2 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (VII): де P1 являє собою Η або фенольну захисну групу; що включає реакцію сполуки формули (e): зі сполукою формули (VI): у присутності відновлювана, де Ρ1 являє собою Η або фенольну захисну групу, a Rb являє собою Η або Et. У деяких варіантах здійснення Ρ1 являє собою Н, а Rb являє собою Н. В деяких варіантах здійснення, де Rb являє собою Н, зазначений відновлювач являє собою NaBHn(OAc)n; де n-ціле число від 1 до 3, n’-ціле число від 1 до 3 і n+n’=4. В деяких варіантах здійснення NaBHn(OAc)n’ являє собою NаВН(ОАс)3. У певних варіантах здійснення Rb являє собою Et і зазначений відновлювач являє собою неорганічний відновлювач, ідо містить гідрид. У певних варіантах здійснення зазначений неорганічний відновлювач, що містить гідрид, містить бор або алюміній. В інших варіантах здійснення зазначений відновлювач є гідридом бору або алюмінію, що містить натрій, літій або калій. В деяких варіантах здійснення зазначений відновлювач являє собою АlН3, АlH2Cl, АlНСl2, NaBH4, LiАlН4, LiBH4, LiEt3BH, ВН3, ВН3.ТГФ, СН3СН2С(О)ОВН3Nа, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (НВріn)/трис(4,4-диметил-2-оксазолініл)фенілборат МgМе або їх комбінації. B деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (VII), Р1 являє собою Н. В деяких варіантах здійснення формули (VIII), Р1 являє собою Н, а сполука формули (VIII) є сполукою 1. У деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (VIII): включає відновлення сполуки формули (VII): де Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу. У певних варіантах здійснення процесу відновлення здійснюється в присутності АlH3, А1H2Сl, AlHCl2, NaBH4, LiAlH4, LiBH4, LiEt3ВН, ВН3, ВН3.ТГФ, СН3СН2С(О)ОВН3Nа, Zn(OAc)2/(EtO)3SiH, Mg/TiCL4, (HBpin)/триc(4,4-димeтил-2-оксазолініл)фенілборат MgМе або їх комбінацій, і в деяких варіантах здійснення процес проводиться у присутності отриманого in situ ВН3, а в деяких варіантах реакція проводиться у присутності NaBH4/I2. В деяких варіантах здійснення описано процес одержання сполуки формули (VIII): що включає відновлення сполуки формули (VII); де Р1 являє собою Н, або фенольну захисну групу; і де зазначену сполуку формули (VII) одержують відновлювальним амінуванням сполуки формули (VI); де Rb являє собою Et або H, а Р1 являє собою водень або фенольну захисну групу; у присутності сполуки формули (e); де зазначену сполуку формули (VI) одержують кристалізацією солі приєднання діастереомерної кислоти суміші формули (V), де Rb являє собою Et або Н, а Р1 являє собою водень або захисну фенольну групу; де зазначену сполуку формули (V) одержують шляхом обробки сполуки формули (IV) кислотою, основою або пуклеофілом, причому Р2 являє собою (С=О)-С1-С8алкіл, (С=О)-арил, (C=О)-гетероарил, (С=О)-О-С1-С8алкіл, (С=О)-О-арил, (C=О)-О-гетероарил, (С=О)-О-С1-С8алкіларил або -(С=О-(СН2)n-C=O), або необов'язково відновлювачем, причому Р2 являє собою (С=О)-СН3, і де Р1 являє собою водень або фенольну захисну групу; де зазначену сполуку формули (V) одержують шляхом відновлення сполуки формули (III), де Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу і Р2 являє собою H, Et або амінозахисну групу, вибрану з (С=О)-С1-С8алкілу, (С=О)-арилу, (С=О)-гетероарилу, (С=О)-О-С1-С8алкілу, (С=О)-О-арилу, (С=О)-О-гетероарилу, (C=O)-O-С1-С8алкіларилу і (С=О-(СН2)n-С=О); де зазначену сполуку формули (III) одержують шляхом з'єднання сполуки формули (І), де Р1 являє собою Η або фенольну захисну групу, а X являє собою галоген, перехідний метал або сполуку, що містить бор; із сполукою формули (II), де X’ являє собою галоген, функцію, що містить перехідний метал, або функцію, що містить бор, а Р2 являє собою Н, Et або амінозахисну групу: і де зазначені X і X’ придатні для перехресного з'єднання сполуки (І) із сполукою (II). В одному аспекті описано процес одержання сполуки формули (VIII), що включає відновлення сполуки формули (VII), де зазначену сполуку формули (VII) одержують відновлювальним амінуванням сполуки формули (VI) у присутності сполуки формули (e) де зазначену сполуку формули (VI) одержують шляхом приведення в контакт сполуки формули (V) з хіральною кислотою з утворенням енантіомерно збагаченої солі, кристалізацією енантіомерно збагаченої солі та звільненням сполуки формули (VI), де зазначену сполуку формули (V) одержують обробкою сполуки формули (IV) відновлювачем; де зазначену сполуку формули (IV) одержують відновленням сполуки формули (III), де зазначену сполуку формули (III) одержують шляхом з'єднання сполуки формули (І) зі сполукою формули (II), і де P1 являє собою Η або захисну фенольну групу; Rb являє собою Η або Et; P2 є (C=О)-СН3; X являє собою галоген, перехідний метал або сполуку, що містить бор; і X’ являє собою галоген, функцію, що містить перехідний метал, або сполуку, що містить бор; і де зазначені X і X’ придатні для перехресного з'єднання сполуки (І) із сполукою (II). В деяких варіантах здійснення процесу одержання сполуки формули (VII) Р1 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення формули (VIII) Ρ1 являє собою Н, а сполука формули (VIII) є сполукою 1. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполука 1 продемонструвала багатообіцяючу активність широкого спектру дії як селективний модулятор/деструктор рецептора естрогену альфа (ERE) (SERM/SERD) проти раку молочної залози, що діє як SERM у низьких дозах та SERD у високих дозах. Сполука 1 Через зацікавленість у подальшій розробці Сполуки 1, необхідні більші кількості, отримані в результаті інноваційного та ефективного синтезу, як для доклінічних, так і для клінічних досліджень з можливістю сподівання, що сполука буде схвалена для комерційного застосування, завдяки чому виникне потреба в продукуванні ще більших кількостей даного продукту. Відповідно, необхідні нові та більш ефективні види синтезу. У даному розкритті забезпечують нові та неочікувано покращені види синтезу порівняно з документами з рівня техніки (див., наприклад, Патент США № 7612114). У даному розкритті представлені як загальні процедури, так і конкретні приклади, що демонструють ефективність описаних процедур. Використовувані у даному документі нижче терміни мають такі визначення, якщо не зазначено інше. “Сполука 1” або “RAD1901” має таку структуру: Сполука 1 у тому числі її солі, сольвати (наприклад, гідрат) та її пропрепарати. В деяких варіантах здійснення, фармацевтично прийнятна сіль Сполуки 1 являє собою "дигідрохлорид сполуки 1" або “біс гідрохлоридну сіль сполуки 1 ( 2НСl)”, що має таку структуру: Дигідрохлорид сполуки 1 Атом "галогену" - це фтор, хлор, бром або йод. "Алкільна" група являє собою лінійний або розгалужений ланцюг, одновалентний насичений вуглеводневий радикал, необов'язково заміщений до п'ятьма незалежно вибраними атомами галогену, гідроксильними групами (-ОН), метиловими, етиловими або пропіловими етерними групами (-ОМе, -OEt, -OPr або -ОіРr), ціаногрупами (-CN) або –NO2 групами. Наприклад, С1-5 алкільна група включає -метил, -етил, -ізопропіл, -2-хлор-3-гідроксилбутил, -2-фтор-4-нітропентил та ін. "Арильна" група являє собою одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомами вуглецю (С6-С20). Арил включає такі структури, як феніл, біфеніл, нафтил тощо. Арили можуть бути необов'язково заміщені за допомогою до п'яти замісників, незалежно вибраних з -галогену, -С1-6алкілових етерів, -гідроксилу, -CN, С1-6алкілу та -NО2. "Гетероарильна" група являє собою циклічну ароматичну групу, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю і містить від 1 до 3 гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. Зазначена гетероарильна група може бути моноциклічною або біциклічною. В якості необмежувального прикладу зазначений гетероарил включає без обмеження оксазол, піридин, хінолін, піран, пірол тощо. Крім того, зазначений гетероарил може бути заміщений за допомогою до п'яти замісників, вибраних з -галогену, - С1-6алкілових етерів, -гідроксилу, -CN, - С1-6алкілу та -NО2. Якщо терміни з'єднані, як, наприклад, у - С1-С8алкиларилі, визначення окремих функцій (наприклад, "С1-8алкіл" та "арил") визначаються окремо, включаючи, наприклад, заміни та розгалуження. Таким чином, С1-8алкиларил може включати алкільний радикал 1-(3-хлор-нітробутил)-3-метилбензолу, де радикальна точка приєднання знаходиться на кінці бутилового фрагмента, як показано нижче: У процесах, передбачених у даному документі, йдеться про захисні групи, наприклад "фенольна захисна група" або "захисна аміногрупа". При відповідному описі спеціаліст у даній галузі техніки оцінить, що конкретна захисна група може бути вибрана із захисних груп, відомих фахівцям у даній галузі техніки, а також захисних груп, що відрізняються від тих, що відомі фахівцям, але розуміються як логічні розширення цих груп і зрозуміло або передбачувано, що вони працюватимуть за тим самим механізмом і мають подібні властивості до тих, що найбільш тісно пов'язані з тими, що відомі в даній галузі техніки. Без прив'язки до прикладу, захисні групи, застосовні для описаних у даному документі процесів, можна знайти в різних посібниках і цим включити у вигляді посилання. Наприклад, див. Protective Groups in Organic Synthesis (Green (Wuts), Wiley Publishing), Protecting Groups in Organic Synthesis: (Postgraduate Chemistry Series) (Hanson, Wiley Publishing), Protecting Groups (Kocienski, Thieme Publishing). Приклад описаних у даному документі процесів показаний на схемі 1 і коротко описаний нижче. Вінілбромід, зазначений у прикладі сполуки (а’), може бути перетворений у його боронову похідну (а) (2-(6-(бензилокси)-3,4-дигідроиафтален-2-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану), а потім поєднаний з (аа’) (N-(2-бром-5-метоксифеніл)ацетамідом) у присутності основи з отриманням поєднаної сполуки (б) (N-(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигідронафтален-2-іл)-5-метоксифеніл)ацетамід із загальним виходом >70 %. Потім сполуку (б) відновлювали за допомогою Pd(OH)2/H2, яка одночасно зменшувала подвійний зв'язок і дебензилювала фенол з утворенням (в), яку згодом деацетилювали з утворенням сполуки (г) з виходом на обох стадіях (від б до г) >90 %. Сполука (г) зазвичай являє собою рацемічну суміш 50:50, і необхідна сполука має (R)-стереохімію в положенні 6. У зв'язку з цим було виявлено, що утворення солі приєднання кислоти з відповідними хіральними кислотами (як описано в даному документі) з подальшою кристалізацією продукту може ефективно підвищити енантіомерну чистоту сполуки (д) та споріднених похідних. У цьому прикладі рацемічну суміш обробляли (+)-2,3-дибензоїл-D-винною кислотою [(+)-ДБВК, 0,5 екв.] та необхідну сіль кристалізували у > 90 % е.н. та >90 % від теоретичного виходу необхідного енантіомеру. Наступним кроком є відновлювальне амінування сполуки (д) з бензальдегідом (e), де основа Шиффа утворюється спочатку між альдегідом (e) та аніліном (д), після чого відбувається відновлення за допомогою NaBH(OAc)3 та вихід неочищеного продукту >90 %. Реакція забезпечує відновлення основи Шиффа, утвореної між аміном (д) та бензальдегідом (e), і, як не дивно, також забезпечує етилювання аніліну, з отриманням необхідного третинного аніліну. Не обмежуючись теорією, вважається, що відбувається перенесення та відновлення ацетилу з реагенту NaBH(OAc)3. Продукт (ж) відновлювали за допомогою NaBH4/I2, що, як вважають, дає в результаті ВН3 in situ, після чого проводили відновлювальну роботу з Na2S2O3, а продукт очищали та обробляли НС1 (МеОН, EtOH та/або EtOAc) та вихід біс НСl солі сполуки 1 становив >50 % Схема 1 - Одержання сполуки 1 2НСl Крок 1-Одержання N-(2-(6-(бензилокси)-3,4-дигідронафтален-2-іл)-5-метоксифеніл)ацетаміду (б). Розчин (а’, 1 екв.) та біс(пінаколато)диборону (1,3 екв.) розчиняли у 7 об'ємах 1,2-диметоксиетану (ДМЕ), обробляли КОАс (3,1 екв.) та РdСl2(РРh3)2 (2 мол. %) і нагрівали при 85 °C. Потім реакцію контролювали до завершення за допомогою ВЕРХ. Розчин охолоджували до 20 °C і обробляли 25 мас. % КНСО3 (водний, 3 об'єми) та 2-бром-5-метоксиацетанілідом (аа’, 1 екв.), потім нагрівали до 85 °C і контролювали до завершення за допомогою ВЕРХ. Потім реакційну суміш охолоджували до 55 °C і суміш фільтрували, а тверді речовини промивали за допомогою ДМЕ. Водний шар відокремлювали, а залишок органічного шару охолоджували до 20 °C і розбавляли 6,9 об'ємами води. Потім суміш перемішували протягом м1 години, а утворені тверді речовини фільтрували і промивали 3,1 об'ємами води, а осад сушили при 155 °C. Об'єднані тверді речовини обробляли 10 об'ємами дихлорметану (ДХМ) та вуглецю (0,25 вагових еквівалентів), а отриману суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником (приблизно 40 °C) протягом т6 годин. Потім суміш охолоджували до 20 °C, тверду речовину фільтрували і промивали 3 об'ємами ДХМ. Отриманий розчин фільтрату концентрували до 3 об'ємів у вакуумі при а45 °C і обробляли 6 об'ємами етанолу (EtOH) та концентрували у вакуумі при т45 °C до 4,9 об'ємів. Додавали ще 6 об'ємів EtOH і об'єм знову концентрували у вакуумі при 45 °C до 4,9 об'ємів та додавали 1 об'єм EtOH і охолоджували до 20 °C, і продукт збирали фільтруванням та промивали 1 об'ємом EtOH та сушили під N2 при 50 °C, забезпечуючи вихід (б) >70 %. Крок 2 -Одержання (+/-) N-(2-(6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іл)-5-метоксифені)ацетаміду (в) Розчин (б) (1 екв.), Pd(OH)2/C (0,1 вагових еквівалентів), ТГФ (7 об'ємів) та МеОН (7 об'ємів) продували N2, а потім Н2 при 20 °C. Реакційну суміш перемішували при 100 фунтів/ кв.дюйм Н2 протягом 12 годин при 20 °C, і реакцію контролювали до її завершення. Після продування реакції за допомогою N2 при 20 °C реакційну суміш нагрівали при 40 °C протягом 1 години, фільтрували і промивали 1,5 об'ємами ТГФ і 1,5 об'ємами МеОН. Розчин концентрували до 2,4 об'ємів у вакуумі при 145 °C та обробляли 12 об'ємами EtOAc, концентрували до 2,4 об'ємів у вакуумі при м45 °C, знову обробляли 12 об'ємами EtOAc та концентрували до 2,4 об'ємів у вакуумі при 45 °C і обробляли 3,3 об'ємами EtOAc і температуру доводили до 20 °C і перемішували при 20 °C 1 години, продукт збирали фільтруванням і промивали 1,4 об'ємами EtOAc. Тверду речовину при бажанні можна перекристалізувати в MeOH/EtOAc, а продукт (в) висушити при температурі а50 °C. Крок 3 - Одержання (+/-) 6-(2-аміно-4-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу (г) Розчин ((в), 1 екв.) у 9 об'ємах МеОН та концентрованій НСl (1,5 вагових еквівалентів) нагрівали та перемішували зі зворотним холодильником 16 годин (приблизно 65 °C) та контролювали до завершення. Реакцію охолоджували до 135 °C та концентрували у вакуумі при 345 °C до 3,8 об'ємів, завантажували 3 об'ємами 2-МеТГФ та концентрували у вакуумі при '45 °C до 3,8 об'ємів, завантажували 3 об'ємами 2-МеТГФ і концентрували у вакуумі при 445 °C до 3,8 об'ємів, завантажували 12 об'ємами 2-МеТГФ, потім 10 об'ємами 1 Μ NaOH з наступним 1,5 ваговим еквівалентом 25 % КНСО3 при підтримці внутрішніх температур 35 °C. Внутрішню температуру доводили до 20 °C і перемішували протягом 315 хвилин. рН регулювали/підтримували між 8-10 за допомогою 1 Μ НСl або 1 Μ NaOH. Перемішування припиняли, а водний шар відокремлювали після відстоювання і додавали 1 об'єм Н2О, розчин перемішували О15 хвилин, а водний шар видаляли після відстоювання, додавали ще один об'єм H2О, а водний шар відокремлювали після відстоювання. Органічний шар концентрували у вакуумі До 3 об'ємів при О45°, і розчин обробляли 3 об'ємами гептану і перемішували протягом 12 годин при 20 °C. Тверді речовини збирали фільтруванням, а осад з фільтра промивали 2 об'ємами гептану. Розчинники випарювали при з50 °C, отримуючи вказану в заголовку сполуку (г) з виходом >90 %. Крок 4 - Одержання сполуки (R)-6-(2-амін-4-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроиафтален-2-олу (д) Один еквівалент (г) у 14,2 об'ємах MeCN та 4,8 об'ємах ДХМ нагрівали до 40 °C. До отриманого додавали (+)-2,3-дибензоїл-D-винну кислоту [(+)-ДБВК, 0,5 екв.] і нагрівали зі зворотним холодильником (приблизно 65 °C). Реактор охолоджували до 50 °C протягом приблизно 1 години, охолоджували до 40 °C протягом приблизно 1 години і охолоджували до 25 °C протягом приблизно 1 години. Суспензію фільтрували і осад на фільтрі промивали 2-ма об'ємами ДХМ. Вологий відфільтрований осад кип'ятили зі зворотним холодильником (приблизно 44 °C) у 8 об'ємах ДХМ протягом п1 години. Розчин охолоджували до 25 °C зі швидкістю 15 °C/годину і перемішували при 25 °C протягом /1 години. Суспензію фільтрували і промивали 2-ма об'ємами ДХМ, та осад знову суспендували 8-ма об'ємами ДХМ протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, а потім фільтрували і промивали 2-ма об'ємами ДХМ і сушили. (На цьому етапі аналізували хіральну чистоту, забезпечуючи енантіомерний надлишок >90 %). Розчин, що містить сіль (+)-ДБВК, 15 об'ємів води та 3 об'єми метанолу, обробляли 4,6 об'ємами 25 % водного розчину КНСО3 і перемішували при 25 °C протягом 1 години. Тверді речовини збирали фільтруванням і промивали 4 об'ємами води. Водний шар доводили до рН и8, використовуючи 25 % КНСО3 у разі потреби, і отримані тверді речовини збирали фільтруванням. Відфільтрований осад промивали 4-ма об'ємами води. Об'єднані тверді речовини додавали до 4 об'ємів води, отриману суспензію перемішували протягом н1 години, а потім тверді речовини збирали фільтруванням. Відфільтрований осад промивали 4 об'ємами води і 4 об'ємами гептану і сушили при 150 °C з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (R)-6-(2-аміно-4-метоксифеніл)-5,6,7, 8-тетрагідронафтален-2-олу (д). Вихід був визначений > 90 %, а е.н. - > 90 %. Крок 5 - Одержання (R)-N-етил-3-(4-((етил(2-(6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-іл)-5-метоксифеніл)аміно)метил)пропанаміду (ж) Суміш, що містить 1 еквівалент сполуки (д) разом з 1 ваговим еквівалентом активованих молекулярних сит та безводним ТГФ, перемішували при температурі навколишнього середовища протягом (2 годин. Суміш фільтрували через ущільнений ТГФ целіт і промивали 10 об'ємами ТГФ. Розчин завантажували N-етил-2-(4-формилфеніл)ацетамідом (e) (1,2 екв.) та 7,5 об'ємами гептану та ДБВК (0,1 %) та нагрівали до кипіння із зворотним холодильником (приблизно 65 °C). Суміш піддавали атмосферній дистиляції до 10 об'ємів зі зворотним холодильником. Реакцію відстежували за допомогою ТШХ. Додавали 2,9 об'ємів гептану та 7,1 об'ємів ТГФ і реакційну суміш піддавали атмосферній дистиляції до 10 об'ємів зі зворотним холодильником і стежили за завершенням реакції за допомогою ТШХ. Розчин охолоджували до 20 °C і перемішували протягом т5 годин, щоб перекопатися, що відбулася кристалізація. Твердий продукт збирали фільтруванням, промивали 2 об'ємами гептану і розчиняли у 40 об'ємах безводного ТГФ і обробляли 4,5 еквівалентами NaBH(OAc)3. Суміш нагрівали до 50 °C протягом С16 годин і контролювали за допомогою ТШХ. Додавали ще 4,5 еквівалента NаВН(ОАс)3 (до цього моменту можна було б додати додатковий Ν-етил-2-(4-формилфeніл) ацетамід (e), якщо реакція не завершилася). Реакцію охолоджували до 20 °C і гасили 15 об'ємами 3 Μ NaOH. Розчин/суміш перемішували протягом /30 хвилин і при необхідності доводили рН до 8-9 за допомогою 9 % водного розчину NаНСО3 (приблизно 14 об'ємів). Водний шар відокремлювали і органічний шар концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при 45 °C. Отриманий розчин розбавляли 10 об'ємами ЕtOAc і концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при 45 °C. Розчин обробляли 10 об'ємами EtOAc і 5 об'ємами 5,6 % розчину NaCl, перемішували, а потім давали відстоятися і водний шар видаляли. Суміш висушували Na2SO4 (4 мас), фільтрували та концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при к45 °C, обробляли 10 об'ємами гептану та концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при 445 °C, обробляли 10 об'ємами гептану і концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при 445 °C та обробляли 10 об'ємами гептану та концентрували до 5 об'ємів у вакуумі при в45 °C. Потім розчин обробляли 10 об'ємами ТГФ і сушили у вакуумі при 445 °C, знову обробляли 10 об'ємами ТГФ і сушили до 5 об'ємів у вакуумі при 445 °C і обробляли 5 об'ємами ТГФ та залишковим гептаном, що оцінювали шляхом ГХ (<4 %) і розчин ТГФ переносили до наступної реакції. Вихід кінцевого продукту визначався як >90 %. Крок 6 - Одержання (R)-6-(2-(етиламіно)етил)бензил)аміно)-4-метоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідронафтален-2-олу (сполука 1) У реактор завантажували 7 об'ємів ТГФ і 2,5 еквівалента NaBH4 і охолоджували від -10 °C до 0 °C. Розчин завантажували розчином ТГФ, перенесеним зі стадії 6 (1 еквівалент проміжного продукту (ж)), підтримуючи температуру реактора па і5 °C. Розчин перемішували з внутрішньою температурою, встановленою до -25 °C. До розчину додавали 1 еквівалент I2 в 1 об'ємі ТГФ, підтримуючи температуру в-10 °C. Суміш перемішували протягом -30 хвилин при 3-10 °C, потім нагрівали до конденсації зі зворотнім холодильником і перемішували при зворотному холодильнику (приблизно 66 °C) протягом 4 годин і контролювали до завершення за допомогою ВЕРХ. Реакційну суміш охолоджували до у5 °C і гасили 0,5 об'ємом концентрованої НСl, підтримуючи температуру реакційної суміші ,-10 °C, а потім обробляли 15 об'ємами води. рН перевіряли і при необхідності доводили до рівня менше 1,5. Потім розчин нагрівали зі зворотним холодильником і піддавали атмосферній дистиляції, поки внутрішня температура не досягала 80 °C. Реакційну суміш охолоджували до 15-25 °C, перемішували протягом 6 годин і тверду речовину виділяли фільтруванням. Тверду речовину знову завантажували в реактор разом з 10 об'ємами EtOAc і 5 об'ємами 1 Μ NaOH та суміш перемішували протягом 30 хвилин при 10-20 °C. рН перевіряли і при необхідності доводили до 8-9. Органічному та водному шарам забезпечували можливість відокремитися і водний шар видаляли і промивали 10 об'ємами EtOAc. Водний шар видаляли і об'єднані органічні шари промивали 2В5 об'ємами 5 % розчину тіосульфату натрію. Органічний шар промивали 4510 об'ємами 1 % розчину NaCl. Водний шар видаляли, а органічний шар концентрували до 3 об'ємів при зовнішній температурі до 45 °C. Тричі залишок розчиняли у 10 об'ємах EtOH і концентрували до 3 об'ємів при і45 °C. Розчин висушували за допомогою Na2SO4 і фільтрували, а фільтрат завантажували у реактор, де його обробляли 1 об'ємом EtOAc і перемішували і завантажували 3,3 Μ HCl в EtOH (1,4 об'єму), і суміш перемішували при 15-25 °C протягом 2 годин і потім концентрували до 4,6 об'ємів при 245 °C. Розчин обробляли 12,4 об'ємами ЕtАс і перемішували при 15-25 °C протягом А2 годин, щоб переконатися, що відбулася кристалізація. Тверді речовини збирали фільтруванням і промивали 3,1 об'ємами EtOAc. Осадок на фільтрі висушували при < 50 °C. Матеріал можна аналізувати на чистоту і при бажанні перекристалізувати з MeOH/EtOAc. Вихід кінцевого продукту становив >50 %, а чистота >90 %. При бажанні продукт можна перекристалізувати з EtOH/EtOAc для отримання поліморфної форми, що має хорошу стабільність.