СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 3-БРОМ-4,4-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГІДРО-2H-БЕНЗО[4,5]ІМІДАЗО[2,1-b][1,3]ТІАЗИН-1,1-ДІОКСИДУ

Cпосіб одержання 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин-1,1-діоксиду, що включає циклізацію сульфону 2-(2,3-дибромпропіл)тіобензімідазолу у присутності ацетату натрію в хлороформі при безперервному перемішуванні, який відрізняється тим, що попередньо готують охолоджений до 5-10 °C розчин сульфону диброміду в диметилсульфоксиді, до якого додають натрію ацетат в мольному співвідношенні 1:10 та проводять реакцію за умов перемішування протягом 30-50 хв; після завершення синтезу утворений кристалічний осад відфільтровують, промивають діетиловим етером, висушують.

Корисна модель належить до галузі хімічних технологій, а саме до органічної хімії та фармацевтичного синтезу, і стосується способів одержання циклічних похідних тіазинобензімідазолу. Зазначені сполуки характеризуються високим рівнем фізіологічної активності та можуть бути використані у фармацевтичній промисловості як біологічно активні речовини або проміжні продукти для синтезу лікарських засобів. Реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації (ЕВЦ) ненасичених функціонально заміщених сполук широко застосовуються в сучасному органічному синтезі як ефективний інструмент побудови різноманітних циклічних гетероциклічних систем. Висока селективність, м'які умови проведення та можливість цілеспрямованого формування нових о-зв'язків зумовлюють їх ключову роль у синтезі структурно складних конденсованих гетероциклів. У межах такого підходу особливу увагу приділяють реакціям ЕВЦ за участю атомів азоту бензімідазольного фрагмента, які є внутрішньомолекулярними нуклеофільними центрами. Під дією електрофільних реагентів, зокрема молекулярного брому та йоду, відбувається ініціювання циклізаційного процесу з утворенням нових конденсованих систем, що характеризуються підвищеною структурною різноманітністю та синтетичною привабливістю [див. Gevaza, Y.I., Staninets, V.I. Electrophilic heterocyclization of unsaturated amino compounds in the synthesis of nitrogen-containing heterocycles (review). Chem Heterocycl Compd. 1985, 21, 359-371]. У досліджуваних реакціях галогенування алкенільного замісника перебіг процесу відбувається за механізмом AE2, що передбачає електрофільну атаку молекули галогену на кратний зв'язок із утворенням циклічного онієвого катіонного інтермедіату. Сформований проміжний онієвий катіон характеризується високою реакційною здатністю та зазнає подальшого внутрішньомолекулярного нуклеофільного заміщення з боку атома азоту бензімідазольного фрагмента, що виконує роль нуклеофільного центру. Просторова будова та довжина алкенільного замісника істотно впливають на напрямок і результат циклізації. За наявності алільного замісника геометричні умови сприяють замиканню п'ятичленного циклу, що приводить до утворення тіазольного кільця. Натомість у випадку цинамільного замісника реалізується циклізація з формуванням більш термодинамічно стабільного шестичленного тіазинового циклу. Отже, регіо- та циклічноселективність процесу визначається структурними особливостями алкенільного замісника, які зумовлюють переважний шлях внутрішньомолекулярної атаки та розмір новоутвореного гетероциклу. Така залежність унеможливлює реалізацію альтернативних шляхів циклізації і, відповідно, не дозволяє одержати 3-бром-4,4-диметил-2,3,4-тригідро-1,1-діоксотіазино[2,3-b]бензімідазолу за даних умов реакції. Найбільш близьким за суттю до запропонованого способу є спосіб одержання тіазинопохідних бензімідазолу з шестичленний циклом у своїй будові циклізацією гідробромідів 2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолів в хлороформі в присутності натрій ацетату із розрахунку гідробромід: CH3COONa=1:4 і при постійному перемішуванні в продовж 1 години. Тоді хлороформний шар кілька раз промивають водою, сушать безводним натрій сульфатом випарюють у вакуумі до утворення твердого залишку [див. Krotkykh N.I., Raenko G.F., Shvaika O.P. Heterocyclizations of 2-allylthiobenzimidazoles into benzimidazo[2,1-b]-1,3-thiazine derivatives. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 1995, 3, 410-415.]. Спосіб, викладений в даній статті, не позбавлений істотних недоліків. Зокрема, за описаних умов проведення реакції циклізації диброміду утворюється комплексна суміш продуктів, унаслідок чого цільову сполуку - 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин-1,1-діоксид, що належить до конденсованих похідних тіобензімідазолу, вдається виділити в чистому вигляді лише з обмеженим виходом, який не перевищує 50 %. Задачею, на вирішення якого спрямована заявлена корисна модель є розробка способу одержання циклічного тіазинобензімідазолу - 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин-1,1-діоксиду без сторонніх домішок шляхом удосконалення технологічної схеми та раціонального вибору умов перебігу реакції циклізації. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин1,1-діоксиду, що включає циклізацію сульфону 2-(2,3-дибромпропіл)тіобензімідазолу у присутності ацетату натрію в хлороформі при безперервному перемішуванні, згідно з корисною моделлю, попередньо готують охолоджений до 5-10 °C розчин сульфону диброміду в диметилсульфоксиді, до якого додають натрію ацетат в мольному співвідношенні 1:10 та проводять реакцію за умов перемішування протягом 30-50 хв; після завершення синтезу утворений кристалічний осад відфільтровують, промивають діетиловим етером, висушують. Заявлений спосіб в лабораторних умовах реалізують наступним чином. До розчину 0.0025 моль сульфон 2-(2, 3-дибромпропіл)тіобензімідазолу в 20 мл диметилсульфоксиду, охолодженого до 5-10 °С, при перемішуванні додають натрій ацетат в 10 мл води у співвідношенні 1:10, здійснюють синтез при перемішуванні протягом 30-50 хв. По закінченні реакції осад, що випав, промивають водою, діетиловим етером, відфільтровують та перекристалізацією із суміші метанол-вода (1:2) одержують 0,57 г, 69 % білого осаду 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин-1,1-діоксиду. Ттопл. 172-173 °С Елементний аналіз для C12H13BrN2О2S. Знайдено, %: С 43,85; Н 4,10; Br 24,36; N 8,45; S 9,67. Вирахувано, %: С 43,77; Н 3,95; Br 24,27; N 8,51; S 9,74. Спектр 1Н-ЯМР в ДМСО-D6 (δ, м.д., J, Гц): 1,48 (3Н, с, СН3); 1,62 (3Н, с, СН3); 3,72 (2Н, м, SCH2); 5,48 (1H, м, CHBr); 7,34…7,93 (4Н, м, Наром.). Знайдено, %: С 43,85; Н 4,10; Br 24,36; N 8,45; S 9,67. C12H13BrN2О2S. Вирахувано, %: С 43,77; Н 3,95; Br 24,27; N 8,51; S 9,74. Наведені експериментальні дані свідчать, що запропонований спосіб одержання циклічного сульфону тіазинобензімідазолу - 3-бром-4,4-диметил-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо[2,1-b][1,3]тіазин-1,1-діоксиду забезпечує селективне формування цільового продукту з високою чистотою та стабільною відтворюваністю результатів. Оптимізовані умови реакції циклізації дозволяють мінімізувати утворення побічних продуктів і суттєво підвищити ефективність процесу порівняно з відомими методами. Зокрема, використання диметилсульфоксиду як реакційного середовища та десятикратного мольного надлишку ацетату натрію створює сприятливі умови для повної циклізації окиснених 2-(2,3-дибромпропіл)заміщених похідних тіобензімідазолу, що забезпечує одержання конденсованих сульфонів тіазинобензімідазолу з підвищеним виходом і без домішок. Корисна модель може бути використана для одержання конденсованих тіазинопохідних бензімідазолу чи продуктів циклізації інших гетероциклічних сполук в заводських та науково-дослідних лабораторіях, а також у серійному виробництві, придатних для виготовлення фармацевтичних складових з антимікробною, антиалергічною та іншими видами фармакологічної дії, що зумовлює доцільність їх застосування у медичній практиці та фармацевтичному виробництві.