СПОСІБ ОДЕРЖУВАННЯ 2-АМІНО-5-АРИЛМЕТИЛ-4-АЛКІЛТІАЗОЛІВ

1. Спосіб одержування 2-аміно-5-арилметил-4-алкілтіазолів, за яким галогенарилюють ,,-ненасичену карбонільну сполуку солями арендіазонію за реакцією Меєрвейна, після чого одержану сполуку циклізують з тіосечовиною, який відрізняється тим, що як солі арендіазонію використовують броміди арендіазонію, а як ,,-ненасичену карбонільну сполуку - алкілвінілкетони, при цьому одержану сполуку галогенарилювання за Меєрвейном 1-R-2-бромо-3-арилпропан-1-он не виділяють з реакційної суміші, а додають до неї тіосечовину, і після реакції з якою за кип'ятіння упродовж 2 год одержують сполуки загальної формули: , де R1=СН3, циклопропіл; R2=H, 4-F, 3-CF3. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як ,,-ненасичену карбонільну сполуку використовують метилвінілкетон (R1=СН3). 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як ,,-ненасичену карбонільну сполуку використовують циклопропілвінілкетон (R1=циклопропіл). 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід фенілдіазонію (R2=Н). 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід 4-фторфенілдіазонію (R2=F). 6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як сіль арендіазонію використовують бромід 3-трифторметилфенілдіазонію (R2=CF3).

Корисна модель стосується органічної хімії, а саме способів одержування корисних органічних сполук, які можуть використовуватись у фармакології для отримання лікарських препаратів, зокрема аналогів сполук, що виявляють протиракову, антибактерійну, протитуберкульозну, противірусну та антипаразитарну активність, а також знаходять застосування як азобарвники, інгібітори корозії та флуорофори. Відомий спосіб одержування 3,4-заміщених похідних 2-амінотіазолу - синтез Ганча, за яким за взаємодії еквівалентних кількостей ь-галогенокарбонільних сполук з тіосечовинами утворюються похідні 2-амінотіазолу з виходами 30-80 % [Petrou, A.; Fesatidou, M.; Geronikaki, A. Thiazole Ring-A Biologically Active Scaffold. Molecules 2021, 26, 3166; Farouk Elsadek, M.; Mohamed Ahmed, В.; Fawzi Farahat, An Overview on Synthetic 2-Aminothiazole-Based Compounds Associated with Four Biological Activities. Molecules 2021, 26, 1449]. Недоліками способу є те, що вихідні α-галогенокарбонільні сполуки здебільшого одержують галогенуванням карбонільних сполук, що суттєво обмежує ряд доступних вихідних речовин та варіативність замісників у положеннях 3 та 4 тіазольного циклу. Найближчим за технічною суттю – найближчим аналогом, є спосіб одержування замішених 2-амінотіазолів взаємодією еквівалентних кількостей а-галогенокарбонільних сполук з тіосечовинами [Finiuk, N.S.; Hreniuh, V.P.; Ostapiuk, Yu.V.; Matiychuk, V.S.; Frolov, D.A.; Obushak, M.D.; Stoika, R.S.; Babsky A.M. Antineoplastic activity of novel thiazole derivatives. Biopolym. Cell. 2017, 33(2), 135-146], за яким використовують реакцію купрокаталітичного хлороарилювання 1,,-ненасиченої карбонільної сполуки - акролеїну хлоридами арендіазонію, що є різновидом реакції галогенарилювання за Меєрвейном а,,-ненасичених карбонільних сполук, так, що утворюється 3-арил-3-хлоропропаналь, після чого його циклізують з тіосечовиною та отримують 5-бензил-2-амінотіазоли. Недоліком способу є застосування для синтезу тільки однієї вихідної речовини - акролеїну, та необхідність виділення і очищення проміжних 3-арил-3-хлоропропаналів. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб одержування 2-аміно-5-арилметил-4-алкілтіазолів шляхом уведення алкілвінілкетонів у реакцію галогенарилювання за Меєрвейном та здійснити однореакторний синтез таких сполук, що дасть змогу значно розширити ряд замісників у 4 та 5 положеннях тіазольного циклу за використання екологічно безпечного та економічно вигідного способу. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержування 2-аміно-5-арилметил-4-алкілтіазолів галогенарилюють л,,-ненасичену карбонільну сполуку солями арендіазонію за реакцією Меєрвейна, після чого одержану сполуку циклізують з тіосечовиною, причому як солі арендіазонію використовують броміди арендіазонію, а як -,,-ненасичену карбонільну сполуку - алкілвінілкетони, при цьому одержану сполуку галогенарилювання за Меєрвейном 1-R-2-бромо-3-арилпропан-1-он не виділяють з реакційної суміші, а додають до неї тіосечовину, і після реакції з якою за кип'ятіння упродовж 2 год одержують сполуки загальної формули , де R1=СН3, циклопропіл; R2=H, 4-СН3, 4-F, 3-CF3. Авторами запропоновано використати як вихідні сполуки в реакції бромарилювання алкілвінілкетони та циклопропілвінілкетон. Вони реагують з арендіазоній бромідами, утворюючи 1-R-2-бромо-3-арилпропан-1-они. Останні, без виділення з реакційної суміші, взаємодіють з тіосечовиною за нагрівання, утворюючи відповідно 5-R2-бензил-4-алкілтіазол-2-аміни та 5-R2-бензил-4-циклопропілтіазол-2-аміни. Спосіб ілюструють приклади, наведені на схемі, результати яких зведено у таблиці, де виходи вказані після перекристалізації. , де R1=СН3, циклопропіл; R2=H, 4-CH3, 4-F, 3-CF3. ТаблицяАміно-5-арилметил-4-алкілтіазолиНомер сполукиR1R2Вихід, %T пл., °C1СН3H44112-1132СН34-F5687-883СН33-CF37282-834циклопропілH46136-1375циклопропіл4-F59102-1036циклопропіл3-CF36586-87 Приклад 1. Анілін у кількості 1,82 мл додають до 5,1 мл 46 % водного розчину бромідної кислоти. Охолоджують розчин до -5 °C і по краплях додають насичений розчин 1,45 г нітриту натрію з такою швидкістю, аби температура реакційного середовища не перевищувала 5 °C. До холодного розчину приготовленої солі діазонію додають 15 мл ацетону, 20 мг купрум (ІІ) броміду та 1,62 мл метилвінілкетону. Суміш перемішують при 20 °C до припинення виділення азоту, додають 1,52 г тіосечовини і кип'ятять зі зворотним холодильником за інтенсивного перемішування упродовж 2 годин, після чого фільтрують. Додають 100 мл гарячої води, відокремлюють водний шар та підлужнюють 20 % розчином амоніаку до рН = 11. Охолоджують до 20 °C. Осад, який утворився, відфільтровують, сушать на повітрі та перекристалізовують із суміші петролейний ефір-хлороформ. 5-Бензил-4-метилтіазол-2-амін (1): Вихід 1.8 г (44 %), біла кристалічна речовина, т.пл. 112-113 °C. Спектр 1Н ЯМР (500 МГц, [D6]DMSO), ] (м.ч.): 2.06 с (3Н, СН3), 3.84 с (2Н, СН2), 6.58 с (2Н, NH2), 7.16-7.19 м (3Н, С6Н5), 7.26-7.29 м (2Н, С6Н5). Спектр 13С ЯМР (126 МГц, [D6]DMSO), ] (м.ч.): 14.6, 31.4, 116.6, 126.1, 128.0, 128.4, 140.9, 142.6, 165.3. MS (ESI): m/z=205.1 [M+H]+. Дані елементного аналізу: розраховано для C11H12N2S С 64.67, Н 5.92, N 13.71; виявлено: С 64.49, Н 5.80, N 13.59. Приклад 2. Анілін у кількості 1,82 мл додають до 5,1 мл 46 % водного розчину бромідної кислоти. Охолоджують розчин до -5 °C і по краплях додають насичений розчин 1,45 г нітриту натрію з такою швидкістю, аби температура реакційного середовища не перевищувала 5 °C. До холодного розчину приготовленої солі діазонію додають 15 мл ацетону, 20 мг купрум (ІІ) броміду та 1,92 г циклопропілвінілкетону. Суміш перемішують при 20 °C до припинення виділення азоту. Додають 1,52 г тіосечовини і кип'ятять зі зворотним холодильником за інтенсивного перемішування упродовж 2 годин, після чого фільтрують. Додають 100 мл гарячої води, відокремлюють водний шар та підлужнюють 20 % розчином амоніаку до рН = 11. Суміш охолоджують до 20 °C. Осад, який утворився, відфільтровують, сушать на повітрі та перекристалізовують із суміші петролейний ефір-хлороформ. 5-Бензил-4-циклопропілтіазол-2-амін (8): Вихід 2.12 г (46 %), біла кристалічна речовина, т.пл. 136-137 °C. Спектр 1Н ЯМР (500 МГц, [D6]DMSO), ] (м.ч.): 0.74 с (2Н, СН2), 0.75 д (J = 2.9 Hz, 2Н, СН2), 1.78-2.02 м (1H, CH),3.95 с (2Н, СН2), 6.62 с (2Н, NH2), 7.16-7.24 м (3Н, С6Н5), 727-7.32 м (2Н, С6Н5). Спектр 13С ЯМР (126 МГц, [D6]DMSO), ] (м.ч.): 6.8, 9.8, 30.9, 115.1, 126.1, 128.0, 128.4, 141.1, 147.6, 165.6. MS (ESI): m/z=231.1 [М+Н]+. Дані елементного аналізу: розраховано для C13H14N2S С 67.79, Н 6.13, N 12.16; виявлено: С 67.61, Н 6.06, N 12.02. Спосіб за корисною моделлю дає змогу одержувати цільові продукти -2-аміно-5-арилметил-4-алкілтіазоли, за використання дешевих та легкодоступних вихідних реагентів в однореакторному синтезі, що підтверджує одержування передбачуваного технічного результата.