СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ЗАСОБУ У ФОРМІ КАПСУЛ З ПРОТИЗАПАЛЬНОЮ ДІЄЮ НА ОСНОВІ ІОНІЗОВАНОГО 3,3',4',5,7-ПЕНТАГІДРОКСИФЛАВОНУ

Спосіб одержання засобу у формі капсул з протизапальною дією на основі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, що включає наповнення і одержання капсул, який відрізняється тим, що здійснюють індивідуальне кріоподрібнення 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону та аргініну, потім заморожують їх парами рідкого азоту, проводять спільне кріоподрібнення кверцетину та аргініну з утворенням водорозчинного іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у молярному співвідношенні 1:3-1:5 у кріомлині. 1

Корисна модель належить до медицини, зокрема до технології одержання лікарських засобів, до хіміко-фармацевтичної, косметичної та харчової промисловості, зокрема до способу одержання засобу у формі капсул з протизапальною дією на основі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону. Запальні захворювання, включаючи різні види ревматичних захворювань, є серйозною проблемою охорони здоров'я у всьому світі. Запалення - це захисна реакція організму на вплив бактерій, вірусів, паразитів, а також негативних зовнішніх факторів (температура, радіація, вплив хімічних сполук. [1] На сьогодні, згідно з клінічними протоколами лікування використовують нестероїдні протизапальні препарати (НПВП) та стероїдні препарати, які призводять до серйозних побічних ефектів. НПВП інгібують ранні етапи біосинтезу простагландинів через інгібування циклооксигенази 2 (ЦОГ-2). НПВП є важливими препаратами, які використовуються для зменшення небажаних наслідків запалення. Але, довготривале застосування НПВП пов'язане з серцево-судинною, шлунково-кишковою та нирковою токсичністю. Так само використання кортикостероїдів призводить до гіпертонії, гіперглікемії, остеопорозу [2]. Токсичність і рецидив симптомів при припиненні прийому є серйозною проблемою, пов'язаною з наявними наразі синтетичними препаратами. Таким чином, розробка більш безпечних протизапальних засобів залишається актуальною до цього часу. Розробка протизапальних препаратів, отриманих з природних сполук, є раціональною стратегією лікування запальних захворювань. Фітопрепарати є безпечними, ефективними, біосумісними та економічно вигідними альтернативами лікуванню запальних захворювань. Протизапальна дія фітокомпонентів здійснюється за рахунок їх впливу на ключові регуляторні молекули, включаючи ЦОГ-2, цитокіни, ядерний фактор kB (Nf-kB), фосфоліпазу А2, 5-ліпооксигеназу (5-ЛОГ) та окислювальний стрес [3]. Одним з перспективних сполук є 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон, це представник флавоноїдного підкласу флавонолів. 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон міститься в багатьох фруктах та овочах, але 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон у продуктах харчування присутній не у вигляді аглікону (тобто, без цукрових груп), а у вигляді глікозидів. Після потрапляння в організм глікозиди гідролізуються, а вивільнений аглікон абсорбується та метаболізується, утворюючи глюкуроновані, метильовані та сульфатовані похідні [4]. 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон має антиоксидантну [5], протизапальну [6], імунопротекторну дію [7], протиканцерогенну [8], протидіабетичну активність [9] та запобігати багатьом хронічним захворюванням, а також здатності пригнічувати перекисне окислення ліпідів, агрегацію тромбоцитів, проникність капілярів [10]. Але існує велика проблема біодоступності 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону в організмі, що пов'язана з низькою розчинністю 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у воді (7 мг в 1000 мл). Дана проблема ґрунтується на липофільних властивостях 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, оскільки він в своїй структурі ароматичну систему, шо робить молекулу більш ліпофільною [11]. У розробці лікарських препаратів велика увага приділяється структурі речовини, а також яким рівнем фармакологічної активності має речовину при введенні різних замісників [12]. Але при цьому не приділяє належної уваги ступеню іонізацій речовини. Так у наших теоретичних і практичних дослідженнях [13, 14] з вивчення протизапальної і антиоксидантної активності екстрактів листя і пагонів малини було показано, що катехіни (становлять 70 % всіх фенольних сполук в екстрактах) в іонізаційній формі мають у 4 рази вищу протизапальну активність, ніж його молекулярна форма. Таким чином, іонізація відіграє важливу роль у фармакологічних процесах препарату. Для повної іонізації біологічно активних речовин використовувалась амінокислота L-аргінін. L-аргінін аліфатична основна - амінокислота. Є однією з двох умовно незамінних амінокислот (поряд з гістидином). Оптично активна, існує у вигляді L-і D-ізомерів. L-Аргінін входить до складу пептидів і білків, особливо високий вміст аргініну в основних білках - гістонах та протамінах (до 85 %). Існує спосіб одержання ібупрофену у формі м'яких желатинових капсул [15], даний засіб містить: ібупрофен, поліетиленгліколь з молекулярною масою від 300 до 1000, може включати бікарбонат натрію, карбонат кальцію, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат магнію, бікарбонат магнію або їх суміші, також до складу може входити один або більше з наступних компонентів: глюкозамін, псевдоефедрин, кодеїн, парацетамол, еконазол, гідрокодон, інгібітори ЦОГ-2, алпразолам, декстрометорфан, хлорфенірамін та їх фармацевтично прийнятні солі. Технологія одержання складається з розчинення компонентів у воді, змішування з поліетиленгліколем, одержання прозорого розчину, наповнюють у дві плівки желатину і формують капсулу, одержані капсули сушать. До недоліків засобу можна віднести те, що поліетиленгліколь здатний до етерифікації ібупрофену, що може призвести до зниження його вмісту в препараті. Відомий спосіб одержання фармацевтичної композиції з протизапальною і протиревматичною дією у формі капсул [16]. Склад капсул представлено наступними компонентами: калію 2,4-дихлорбензоат, лактоза моногідрат, крохмаль кукурудзяний або картопляний, натрій кроскармелоза, полівінілпіролідон, кальцій або магній стеарат. Технологія одержання складається з просіювання компонентів, перемішування, зволоження грануляційної маси, вологої грануляції, сушки гранул, сухої грануляції, опудрювання і наповнення капсул. Недоліком найближчого аналога можна вважати використання калію 2,4-дихлорбензоату як діючої речовини, оскільки дана сполука має низьку розчинність у воді, тим самим біодоступность даного препарату буде дуже низька. Задача корисної моделі є розробка способу одержання засобу у формі капсул з протизапальною дією на основі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання засобу у формі капсул з протизапальною дією на основі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, що включає індивідуальне кріоподрібнення 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону та аргініну, потім заморожують їх парами рідкого азоту; проводять спільне кріоподрібнення 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону та аргініну з утворенням водорозчинного іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у молярному співвідношенні 1:3-1:5 у кріомлині, потім наповнюють і одержують капсулу. На виході отримуються капсули розміром 00. Експериментально встановлено, що маси для наповнення капсул мала хорошу плинність (кута природного укосу - 25-30 град, стисливості - 1-10 % та коефіцієнт Гауснера - 1,15). Приклад 1. 1 моль 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону і 5 моль аргініну піддають заморожуванню парами рідкого азоту та проводять подрібнення в кріомлині при охолодженні парами рідкого азоту до розміру частинок 20-30 мкм. Потім проводять подальше спільне подрібнення у кріомлині 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону та аргініну з утворенням твердого у формі порошку іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, потім наповнюють і одержують капсулу. Приклад 2.Для теоретичної оцінки протизапальної активності об'єкта дослідження, нами було проведено молекулярний докінг 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у різних іонних формах при різних pH, а саме при pH<1-4, pH 1,5-8, pH 4-10, pH 6,5-10,5, pH 8-11, pH 8-13 і pH>9 (нижче приведена Схема іонно-молекулярних рівноваг 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону в розчинах у широкому інтервалі рН (1-13)). Для проведення цього дослідження було використано комп'ютерну програму Autodock 4.2 MGL Tools [17]. Для дослідження протизапальної активності були вибрані ряд ферментів - ЦОГ-2 (PDB ID: 1ddx), NF-kB (PDB ID: 1svc), фосфоліпаза А2 (PDB ID: 3hsw), 5-ЛОГ (PDB ID: 2q7m) дані структури ферментів були взяті з банку даних білка (БДБ) [18]. За допомогою Computed Atlas for Surface Topography of Proteins [19] були визначені амінокислоти в активному центрі ферменту відповідних за його інгібування. Для дослідження було взято 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон, диклофенак натрію (CID_5018304), мелоксикам (CID_54677470), індометацин (CID_3715), напроксен натрію (CID_23681059), ібупрофен (CID_3672), 3D-структура даних сполук були взяті з PubChem [20], іонізовані форми 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону були побудовані програмою ACD/ChemSketch. Комп'ютерною програмою Autodock 4.2 MGL Tools була використана для оптимізації структури ферментів шляхом видалення води, зайвих атомів, і додавання водневих груп. Потім AutoGrid визначило нативне розташування ліганду для зв'язування з активним центром ферменту шляхом розхолодження координати сітки (X, Y і Z). Зв'язування ліганду з ферментом проводили шляхом регулювання параметрів генетичного алгоритму (ГА), використовуючи 10 запусків критеріїв ГА. Для оцінки ефективності рівня зв'язування були використані наступні показники Е (Енергія зв'язку, ккал/моль) і IC50, (концентрація речовини, яка інгібує 50 % ферменту, ммоль). У випадку показника Е, чим менше значення, тим краще зв'язок між лігандом і ферментом. , , . За стандарти протизапальної активності взято такі препарати: індометацин, целекоксиб, напроксен натрію, ібупрофен, диклофенак натрію та мелоксикам. Для розуміння рівня селективності пригнічення досліджуваних речовин до активних центрів ферментів нами була застосована наступна класифікація селективності [21]: IC50<0,001 мМ (високоселективні); 0,05>IC50>0,001 (середнеселективні); IC50>0,05 мМ (низькоселективні). Усі досліджувані сполуки були умовно поділені на дві категорії (таблиця 1). До першої категорії належали сполуки з високою селективністю до активного центру, до другої - сполуки із середньою та низькою селективностями. Такий підхід до розділення сполук був необхідний для чіткого визначення сполук, що високоефективно взаємодіють з прозапальними механізмами, а також сполук, що працюють нижче цього рівня. Результати представлені у таблиці 1. Таблиця 1Схематична класифікація стандартних протизапальних препаратів разом з іонізованими формами 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону поділені на дві категорії№СполукаЦОГ-2фосфоліпаза A25-ЛОГNf-kBКількість закритого ключового ферменту запаленняПрепарати стандарти1.Індометацин••⸺⸺22.Целекоксиб••⸺⸺23.Напроксен натрію⸺⸺⸺⸺04.Ібупрофен⸺⸺•⸺15.Диклофенак натрію⸺⸺⸺⸺06.Мелоксікам⸺•⸺•2Іонізовані форми 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону1.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH>9)A5-•••⸺32.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 8-13)HA4-••⸺⸺23.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 8-11)H2A3-••⸺⸺24.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 6,5-10,5)H3A2-••⸺⸺05.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 4-10)H4A-⸺⸺⸺⸺06.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 1,5-8)H5AНейтральна форма⸺⸺⸺⸺07.3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH<1-4)H6A+⸺⸺⸺⸺0Примітки: • ⸺ високоселективний інгібітор, ⸺ - середньо- і низькоселективні інгібітори. Приклад 3. Протизапальну активність іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у капсулах була вивчена на 36 білих безпородних щурах-самцях масою 180-220 г, на яких була створена модель гострого запалення, індукованого субплантарною ін'єкцією 0,1 мл 1 % карагінану (Fluka, Швейцарія) у праву задню лапу щурів. Вимірювання набряку лапи у щурів проводили через 1, 2, 3, 4 години з урахуванням того, що після введення максимальний набряк карагінану спостерігається до третьої години, потім набряк поступово зменшується протягом дня [22]. Для цього обсяг лап см3 вимірювали за допомогою цифрового плетизмометра Panlab (Іспанія) моделі LE 7500 версії V29/10/2014. Величина набряку в кожному у випадку визначалася різницею в обсязі між набряклими та здоровими лапами і виражалася %, показуючи, наскільки досліджуваний препарат пригнічує розвиток набряку порівняно з контролем, де величина набряку приймалася як 100 %. Антиексудативна активність розраховували за формулою: , де, А - антиексудантна активність, %; Ms - об'єм набряклої лапи в досліді; Mh - об'єм здорової лапи в досліді; Msh - об'єм набряклої лапи в контролі; Mhc - об'єм здорової лапи в контролі. Усі тварини були розділені на 6 груп. Перша група - контрольна патологія (тваринам субплантарно вводили розчин каррагенану, а всередину шлунка - 0,5 мл/кг дистильованої води). Друга, третя, четверта, п'ята і шоста групи - тваринам під шкіру вводили розчин карагенану, друга група була препарат порівняння - індометацин, третя група - препарат порівняння диклофенак натрію, четверта група - "Квертин" (Публічне акціонерне товариство "Науково-виробничий центр "Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод") у дозі 50 мг/кг у перерахунку на кверцетин 3,5 мг/кг, п'ята група - іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у дозі 4,3 мг/кг, і п'ята група - іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у дозі 8,4 мг/кг. Тварини під час експерименту перебували в умовах віварію при температурі (19-24)°С, вологості не більше 50 %, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітинах, на стандартному харчовому раціоні гранульованими кормами. Утримання та догляд за тваринами у віварій відповідали положенням Страсбурзької конференції. Поводження з тваринами проводилося відповідно до Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей [23]. Отримані результати обробляли статистичним методом варіаційних рядів з використанням критерію Манна-Уітні. Усі розрахунки велися за загальноприйнятими формулами. Результати представлені як M±m, де M - вибіркове середнє, m - помилка середнього. Результати представлені у таблиці 2. Таблиця 2Протизапальна активність капсул з іонізованим 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавоном на моделі карагенінового набряку n=6, (M±m)Умови дослідуДоза, 8 мг/кгПоказникиДинаміка розвитку запалення, години1234Контрольна патологія∆V, у.о.0,470,841,101,16Індометацин2∆V, у.о.0,29*±0,020,36*±0,030,52*±0,030,52*±0,03ПА, %39,142,853,0055,0Диклофенак натрію8∆V, у.о.0,20*/**±0,010,52*/**±0,040,71*/**±0,040,73*/**±0,04ПА, %58,038,035,037,0"Квертин"3,5∆V, у.о.0,20*/**±0,010,51*/**±0,040,84*/**±0,040,78*/**±0,04ПА, %43,039,024,030,0Іонізований3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон в капсулах4,3∆V, у.о.0,29*/**/#±0,020,65*/**/#±0,040,82*/**/#±0,050,81*/**/#±0,05ПА, %38,030,025,030,0Іонізований3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон в капсулах8,7∆V, у.о.0,26*/#/$±0,010,33*/#/$±0,020,59*/#/***/$±0,040,55*/#/***/$±0,03ПА, %45,040,046,047,5Примітки: 1* - рівень статистичної значущості щодо групи КП2. ** ⸺ значення достовірні відносно препарату порівняння індометацин;3. # ⸺ значення достовірні відносно препарату порівняння диклофенак гель;4 *** ⸺ значення достовірні відносно препарату порівняння "Квертин"4 $ - значення достовірні відносно іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у капсулі в дозі 6,5 мг/кг;5. ПА - протизапальна активність6. ∆V - величина набряку7. n - кількість тварин у кожній групі8. Доза іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону і "Квертину" перерахована на кверцетин Згідно з отриманими даними, представленими в таблиці 1, можна зробити висновок, що жодна сполука не здатна блокувати всі прозапальні ферменти, тільки комбінація сполук здатна зупинити розвиток запального процесу. Іонізаційна форма 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону при pH>9 А5- здатна блокувати більшість прозапальних ферментів, за винятком механізму - NF-kB. На другому місці знаходяться сполуки, що блокують два з чотирьох вибраних ферментів: 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 8-13) HA4-, 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 8-11) H2A3-, 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 6,5-10,5) H3A2-, індометацин, мелоксикам. Також в ході молекулярного докінгу було встановлено, що 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 4-10) H4A-, 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH 1,5-8) H5A нейтральна форма, 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон (pH<1-4) H6A+, напроксен натрію та диклофенак натрію, які ніяк не інгібують прозапальні ферменти. До цього списку сполук входить і популярний "золотий стандарт" медицини - диклофенак натрію, напроксен натрію. Відповідно до результатів, представлених у таблиці 2 іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавон у капсулах у дозі 8,7 мг/кг значно зменшив набряк лапи на 38 % порівняно з контрольною групою вже з першої години. Надалі набряк лапи зменшився на 40,0, 46,0 та 47,5 % через 2, 3 та 4 години, відповідно, порівняно з контрольною групою. Рівень протиексудативної активності іонізованого 3,3',4',5,7 ентагідроксифлавону у дозі 4,3 мг/кг був достовірно (p>0.05) нижче порівняно з прийомом дози іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону 8,7 мг/кг. Застосування іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у дозі 8,7 мг/кг показало значне зменшення набряку через 3 та 4 години порівняно з препаратом порівняння диклофенаком натрію. При порівнянні експериментальних груп препарату порівняння індометацину та іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у капсулах у дозі 8,7 мг/кг не спостерігалася значна різниця (p<0,05). В експериментальній групі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону у дозі 8,7 мг/кг рівень протиексудативної дії був вище на 3 і 4 годину, що було статистично значущим (р<0,05) порівняно з групою препарату порівняння "Квертин". А у дозі 4,3 мг/кг іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону значно поступався антиексудативній дії індометацину, а при порівнянні з препаратом порівняння "Квертином" не спостерігалася значна різниця (p<0,05). Таким чином, заявлений спосіб одержання засобу у формі капсул з протизапальною дією на основі іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, відзначається рядом переваг: 1) висока біодоступность до активних центрів прозапальних ферментів; 2) наявність вираженої протизапальної активності іонізованого 3,3',4',5,7-пентагідроксифлавону, одержаного за заявленим способом. ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. Animal Models of Inflammation for Screening of Anti-inflammatory Drugs: Implications for the Discovery and Development of Phytopharmaceuticals / K. R. Patil et al. International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 18. - P. 4367. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20184367 (date of access: 03.02.2024). 2. Natural medicines of targeted rheumatoid arthritis and its action mechanism / X. Liu et al. Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.945129 (date of access: 03.02.2024). 3. The Update Immune-Regulatory Role of Pro-and Anti-Inflammatory Cytokines in Recurrent Pregnancy Losses / X. Yang et al. International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 24, № 1. - P. 132. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24010132 (date of access: 03.02.2024). 4. Alizadeh S. R., Ebrahimzadeh M. A. Quercetin derivatives: Drug design, development, and biological activities, a review. European Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 229. - P. 114068. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114068 (date of access: 06.09.2025). 5. Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application / D. Xu et al. Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 6. - P. 1123. URL: https://doi.org/10.3390/molecules24061123 (date of access: 06.09.2025). 6. Chiang M.-C., Tsai T.-Y., Wang C.-J. The Potential Benefits of Quercetin for Brain Health: A Review of Anti-Inflammatory and Neuroprotective Mechanisms. International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24, № 7. - P. 6328. URL: https://doi.org/10.3390/ijms24076328 (date of access: 06.09.2025). 7. Quercetin, Inflammation and Immunity / Y. Li et al. Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 167. URL: https://doi.org/10.3390/nu8030167 (date of access: 06.09.2025). 8. Reyes-Farias M., Carrasco-Pozo C. The Anti-Cancer Effect of Quercetin: Molecular Implications in Cancer Metabolism. International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, № 13. - P. 3177. URL: https://doi.org/10.3390/ijms20133177 (date of access: 06.09.2025). 9. Deepika, Maurya P. K. Health Benefits of Quercetin in Age-Related Diseases. Molecules. - 2022. - Vol. 27, № 8. - P. 2498. URL: https://doi.org/10.3390/molecules27082498 (date of access: 06.09.2025). 10. Dabeek W. M., Marra M. V. Dietary Quercetin and Kaempferol: Bioavailability and Potential Cardiovascular-Related Bioactivity in Humans. Nutrients. - 2019. - Vol. 11, № 10. - P. 2288. URL: https://doi.org/10.3390/nu11102288 (date of access: 06.09.2025). 11. Quercetin: A Potential Polydynamic Drug / N. Georgiou et al. Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 24. - P. 8141. URL: https://doi.org/10.3390/molecules28248141 (date of access: 06.09.2025). 12. Chopra B., Dhingra A. K. Natural products: A lead for drug discovery and development. Phytotherapy Research. - 2021. URL: https://doi.org/10.1002/ptr.7099 (date of access: 06.09.2025). 13. Evaluation of Anti-Inflammatory, Antioxidant Activities and Molecular Docking Analysis of Rubus idaeus Leaf Extract / O. Maslov et al. Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2024. - Vol. 17, № 1. - P. 105-122. URL: https://doi.org/10.35516/jjps.v17i1.1808 (date of access: 06.09.2025). 14. Anti-inflammatory and antioxidant activity of Rubus idaeus shoot extract: An in silico molecular docking study / O. Maslov et al. Notulae Scientia Biologicae. - 2025. - Vol. 17, № 3. - P. 12463. 15. Ibuprofen-containing soft gelatin capsules: patent 2005/063219А2: A61K 36/00. No. PCT/IB2004/004185; applied on 17.12.2004; published on 14.07.2005. 30 p. 16. Фармацевтична композиція протизапальної та протиревматичної дії у формі таблетки або капсули: пат. 108991 Україна: A61K 31/19. № u201600679; заявл. 28.01.2016; опубл. 10.08.2016, Бюл. № 15. 2 с. 17. Morris G. M., Huey R., Olson A. J. Using AutoDock for Ligand‐Receptor Docking. Current Protocols in Bioinformatics. - 2008. - Vol. 24, № 1. URL: https://doi.org/10.1002/0471250953.bi0814s24 (date of access: 06.09.2025). 18. Updated resources for exploring experimentally-determined pdb structures and computed structure models at the RCSB protein data bank / S. Burley et al. Nucleic Acids Research. - 2025. Vol. 5, № D1 - P. D564-D574. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkae1091 (date of access: 06.09.2025). 19. Tian W, Chen C, Lei X, Zhao J. CASTp 3.0: computed atlas of surface topography of proteins. Nucleic Acids Research. - 2025. - Vol. 46, № W1. - P. W363-W367. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gky473 20. PubChem 2025 update/ S. Kim et al. Nucleic Acids Research. - 2025. - Vol. 53, № D1. - P. D1516-D1525. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkae1059 21. Kondža M., Brizić I., Jokić S. Flavonoids as CYP3A4 Inhibitors In Vitro. Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, № 3. - P. 644. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines12030644 (date of access: 06.09.2025). 22. Anti-inflammatory and antioxidant activity of Rubus idaeus shoot extract: An in silico molecular docking study / O. Maslov et al. Notulae Scientia Biologicae. - 2025. - Vol. 17, № 3. - P. 12463. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. OJEU2010; L276: 33-79.