СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ НА ОСНОВІ АПЕЛЬСИНОВОГО ЕКСТРАКТУ З АНТИОКСИДАНТНОЮ, ЛІТОЛІТИЧНОЮ І АНТИМІКРОБНОЮ ДІЄЮ

Спосіб одержання лікарського засобу на основі рослинного екстракту з антиоксидантною, літолітичною і антимікробною дією, що включає приготування розчину, відважування компонентів, який відрізняється тим, що відважують плоди апельсину, нарізають на рівні частини, вижимають сік з плодів апельсину, фільтрують, упарюють об'єм соку до маси взятих плодів 5 до 1, додають трикратну кількість 96 % етанолу, відфільтровують екстракт від полісахаридів, упарюють екстракт на ротаційному вакуум-випарному апараті при температурі 50-60 °C до вмісту вологи у екстракті не менше 25 %, відважують тринатрію цитрат і трикалію цитрат, маніт, готують водний розчин та з'єднують при постійному перемішуванні до густого екстракту апельсину, при цьому компоненти використовують при наступному співвідношенні, мас. %: апельсиновий густий екстракт - 43,5, тринатрію цитрат - 3,6, трикалію цитрат - 4,3, маніт - 4,3, вода - до 100.

Корисна модель належить до фармації і медицини, а саме до засобів, що містять біологічні активні речовини рослинного походження, зокрема до способу одержання лікарського засобу з антиоксидантною, літолітичною і антимікробною дією. Сечокам'яна хвороба нирок (СХН) - це поширене захворювання нирок, яким страждають 10-15 % працездатного населення. Згідно з останньою статистикою ризик хоча б одного випадку утворення каменів протягом життя становить у чоловіків близько 12 %, а для жінок 6 % [1]. Також ризик виникнення каміння збільшується з віком, досягаючи піку залежно від статі між 40-50 років у чоловіків, і 20-40 років у жінок. Співвідношення хворих чоловіків та жінок МКП становить близько 2 чоловіків до 1 жінки [2]. Близько 80 % усіх ниркових каменів складаються з оксалату кальцію, 9 % з кальцію фосфату, 7 % - струвітне каміння (магній-амоній фосфат), 5 % - солей уратів і 1 % - солі цистину. Причиною виникнення МКП є порушення балансу у сечі факторів літогенезу та інгібування літоутворення. Основними факторами, що призводить до утворення каменів у нирках є: оксалати, кальцій, фосфати, сечова кислота, pH сечі менше 6, надмірне вживання білків та вуглеводів. До головним фактором інгібування літоутворення відноситься: цитрати та діурез (підвищення обсягу сечі) [3, 4]. Терапія СХН згідно з протоколом лікування України має на увазі при гострій нирковій коліці застосовувати внутрішньовенно нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), такі як диклофенак натрію, у комбінаціях зі спазмолітиками або використанням опіатів. У випадок консервативного лікування першої ліній терапій є α-блокатори, НПЗЗ, велика кількість водного пиття, при підвищенні сечової кислоти в сечі і крові застосовують дієту, що не містить білки і наваристі бульйони, а також прийом алопуринолу. При виявленні в посіві сечі інфекцію приймають антибіотики згідно з антибіотіокограмою. При великих розмірах каменю в нирках (до 20 мм) або сечоводі (до 10 мм) застосовують ударно-хвильову літриприю або ендоскопічне видалення [5]. Отже, згідно з літературними джерелами, одним із підходів профілактики та лікування СХН є підвищення та вміст pH сечі від 7 до 8, зниження рівня іонів кальцію, оксалатної та сечової кислоти, і для цього використовують натрієві та калієві солі лимонної кислоти (цитрати). Існує спосіб одержання лікарського засобу, який має спазмолітичну, літолітичну, протизапальну і антисептичну дію складається з наступних компонентів [6]: рідкий екстракт моркви дикої плоди, екстракт рідкий шишок хмелю, рідкий екстракт материнки, як допоміжні речовини: ефірні олії м'яти, рицини і ялівцю. Технологія одержання складається з: вологої грануляції, обробки гранул ефірними оліями, опудрювання і інкапсуляція. Недоліком даного способу одержання лікарського засобу є багатостадійність процесу, використання ефірних олій м'яти, рицини і ялівцю, які є алергенами, крім цього даний лікарський засіб не має антимікробної дії до резистентних штамів, що є проблемою номер один на сьогодні для лікування інфекційних захворювань сечових шляхів. Відомий спосіб одержання засобу для літолізу сечових каменів [7], який складається з ксидофону з додаванням екстракту коренів калгану. Технологія одержання засобу складається з змішування 2 % розчину ксидифону з 1 % розчином екстракту калгану в співвідношенні 1:1. Недоліком даного способу за прототипом можна вважати те що, розчинення можливо не для всіх типів каменів, а ефективність вище проти фосфатних та уратних конкрементів, але оксалатні та цистинові камені будуть розчиняються погано або зовсім не будуть розчинятися. Задачею корисної моделі є розробка способу одержання лікарського засобу на основі апельсинового екстракту з антиоксидантною, літолітичною і антимікробною дією. Поставлена задача вирішується таким чином, що у способі одержання лікарського засобу на основі апельсинового екстракту з антиоксидантною, літолітичною і антимікробною дією, що включає використання діючих і допоміжних компонентів у співвідношенні, мас. %:апельсиновий густий екстракт43,5тринатрію цитрат 3,6трикалію цитрат4,3маніт 4,3вода до 100 Лікарський засіб у формі розчину одержують наступним чином: відважують плоди апельсину, нарізають на рівні частини, вижимають сік з плодів апельсину, фільтрують, упарюють об'єму сок до маси взятих плодів 5 до 1, додають трикратну кількість 96 % етанолу, відфільтровують екстракт від полісахаридів, упарюють екстракт на ротаційному вакуум-випарному апараті при температурі 50-60 °C до вмісту вологи у екстракті не менше 25 %, відважують тринатрію цитрат і трикалію цитрат, маніт, готують водний розчин та з'єднують їх при постійному перемішуванні до густого екстракту апельсину. Умовна назва "Літоліт" Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1 Відважують 1000 г плодів апельсину, нарізають на рівні частини, вижимають сік з плодів апельсину, фільтрують, упарюють 500 мл соку до 200 мл, додають 600 мл 96 % етанолу, від фільтрують екстракт від полісахаридів, упарюють екстракт на ротаційно вакуум-випарному апараті при температурі 50-60 °C до вмісту вологи у екстракті не менше 25 %, відважують 36 г тринатрію цитрату, і 43 г трикалію цитрату, 43 г маніту, готують водний розчин та з'єднують при постійному перемішуванні до густого екстракту апельсину. Приклад 2 Вивчали антибактеріальну та протигрибкову активність методом дифузії в агар відносно наступних тестових мікроорганізмів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Basillus subtilis ATCC 6633, Proteus vulgaris ATCC 4636, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, та Candida aibicans ATCC 653/885. Також вивчали антимікробну до резистентних штамів: Pseudomonas aeruginosa 18, Enterobacter cloacea 17, Klebsiella pneumoniae 18, Acinetobacter baunani 150, Candida albicans 69. Метод дифузії препарату в агар проводили методом "лунок". Визначення активності антибактеріальних препаратів проводили на двох шарах щільного поживного середовища, розлитого в чашки Петрі. У нижньому шарі використали "голодні" не засіяні середовища (агар-агар, води, солі). Нижній шар є підкладкою з 10 мл "голодного агару", на яку строго горизонтально встановлюють 3-6 тонкостінних циліндри з нержавіючої сталі діаметром 8 мм і заввишки 10 мм. Навколо циліндрів заливають верхній шар, що складається з поживного агаризованого середовища, розплавленого і охолодженого до 40 °С, у яке вносили відповідний стандарт добової культури тест-штамів. Заздалегідь, верхній шар добре перемішувався до утворення однорідної маси. Після застигання циліндри стерильним пінцетом витягали і в лунки, що утворилися, поміщали випробовувані препарати, для порівняння результатів взяли контрольні стандарти – гентаміцин та флуконазол у концентрації 0,03 та 3,27 мМ, відповідно, зразки лікарського засобу "Літоліт" у концентрації суми фенольних сполук у перерахунку на галову кислоту – 2,15 мМ. Об'єм середовища для верхнього шару коливався від 14 до 16 мл. Чашки підсушували 30-40 хв при кімнатній температурі і ставили в термостат на 18-24 години. При оцінці антибактеріальних та протигрибкових властивостей препаратів застосовували наступні критерії: - відсутність зон затримки росту штамів навколо лунки, а також зони затримки до 10 мм вказує на те, що штами є не чутливими до внесеного в лунку досліджуваного препарату місцевої дії; - зони затримки росту діаметром 10-15 мм вказують на малу чутливість штамів до препарату місцевої дії; - зони затримки росту діаметром 15-25 мм розцінюються, як показник чутливості штамів до препарату місцевої дії; - зони затримки росту, діаметр яких перевищує 25 мм, свідчить про високу чутливість штамів до препарату місцевої дії. Для отримання статистичних результатів використовували програму "Статистика 10", результати були проаналізовані з використанням однофакторної дисперсії аналізу з критерієм Тьюкі. Різниці вважалися значимими при p < 0,05. Дані випробувань антимікробної активності проти тестових штамів викладено у таблиці 1, а резистентних штамів у таблиці 2. Таблиця 1Антимікробна активність засобу "Літоліту" одержаним за заявленим способом проти тестових штамів (X±∆X)ПрепаратДіаметри зон затримки росту в мм число повторів дослідженьStaphylococcus aureusАТСС 25923Escherichia coli АТСС 25922Proteus vulgaris ATCC 4636Pseudomonas aeruginosaАТСС 27853BasillusSubtilisATCC 6633Candida albicans ATCC 653/885"Літоліт"36,5±0,436,5±0,428,0±0,530,5±0,337,5±0,434,0±0,4Гентаміцин22,0±0,425,3±0,525,0±0,325,6±0,312,0±0,612,0±0,2Флуконазол18,0±0,514,3±0,512,3±0,510,0±0,620,0±0,520,0±0,5 n=3, p<0.05 Таблиця 2Антимікробна активність засобу "Літоліту" одержаним за заявленим способом проти резистентних штамів (X±∆X)ПрепаратДіаметри зон затримки росту в мм число повторів дослідженьStaphylococcus aureus 124Enterococcusfaecalis 42Klebsiella pneumoniae 18Acinetobacter baunani 150Pseudomonas aeruginosa 18Candida albicans 69"Літоліт"35,0±0,330,0±0,225,5±0,425,5±0,423,5±0,332,5±0,3ГентаміцинрістрістрістрістрістрістФлуконазолрістрістрістрістрістрістn=3, p<0.05 Приклад 3 Антиоксидантну активність одержаного засобу "Літоліт" визначали з використанням потенціометричної методики, яка базується на різкій зміні потенціалу платинового електрода, поміщеного в буферний розчин, що містить медіаторну систему K4[Fe(CN)6] і K3[Fe(CN)6] після додавання досліджуваного зразка в вимірювальну електрохімічну комірку і є результатом зміни співвідношення окисленої і відновленої форми компонентів медіаторної системи. Для порівняння результатів досліджували рівень антиоксидантної активності розчину епігалокатехіну-3-О-галату. Антиоксидантну активність визначали наступним чином: В електрохімічну комірку вносили 50,0 мл медіаторної системи, яка складалася з К4[Fe(CN)6] і К3[Fe(CN)6] з концентрацією 0,002/0,00002 М, відповідно; 1,0 мл досліджуваного лікарського засобу з плодів глоду додавали до електрохімічний комірки. Антиоксиданту активність розраховували на підставі отриманої різниці потенціалів за формулами (1–2) і виражали в молях еквівалентів антиоксидантів на масу сухого залишку екстракту (ммоль-екв./mсух. зал.). Отримані дані при n=3 в кожному досліді обробляли статистично. (1) (2) де: Сox – концентрація K3[Fe(CN)6] в електрохімічній комірці, моль/л; Сred – концентрація K4[Fe(CN)6] в електрохімічній комірці, моль/л; Kdil – коефіцієнт розведення; Еethanol – 0.0546·С% – 0,0091; С% – концентрація етанолу; m1 – маса сухого залишку екстракту; m2 – маса сухого залишку в 1 мл екстракту; n– кількість електронів в електродній реакції (n=1); F– постійна Фарадея (F=96485,333 Кл/моль); R– універсальна газова стала (R=8,314 Дж/моль × К); T – температура розчину,°К. Результати вивчення антиоксидантної активності засобу, одержаного за заявленим способом, наведені у таблиці 3. Таблиця 3Дослідження антиоксидантної активності засобу, одержаного за заявленим способом (X±∆X)ПрепаратДоза, моль/лАнтиоксидантна активність при n=5, ммоль-екв./mсух. ост."Літоліт"0,004a17,46±0,19Епігалокатехін-3-О-галат0,0044,10±0,04Примітка: a – молярна концентрація суми фенольних сполук екстракту плодів апельсину, у перерахунку на галову кислоту Приклад 4 Фармакологічні дослідження проведені в зимовий період на 24 щурах-самцях Wistar масою 220-270 г, які були на стандартній дієті у природному світлому режимі. Тварини перебували в індивідуальних клітинах, пристосованих для збирання сечі. Піддослідні щури були поділені на чотири групи: I – інтактні тварини (n=6); II – контрольна група патологія (n=6) моделювали експериментальний кальцій-оксалатний нефролітіаз пероральним прийомом у вигляді пиття 0,75 % розчином етиленгліколем з 1 % розчином амонію хлоридом протягом трьох тижнів [8], III – одночасно з початком споживання препарату "Катарії", Кусум Хелтхкер Пвт Лтд Індія) у дозі 1400 мг/кг (Склад препарату "Катарія": натрій цитрат – 4 г, допоміжні речовини: сахароза, сахарин натрію, смакова добавка журавлина 191121) [9], ІV – одночасно з початком споживання етиленгліколю вводили досліджуваний препарат "Літоліт" у дозі 5 мл/кг. Через кожні 7 днів проводили збір добової сечі, в якій визначали вміст іонів кальцію, фосфатів, магнію, проводили біохімічний аналіз сечі з визначенням наступних показників: сечова кислота, креатинін, глюкоза, також було проведено загальний аналіз сечі з визначенням pH, білок. На 21 днів у сироватці крові визначали вміст сечової кислоти. Для оцінки розвитку патологій сечокам'яної хвороби та для визначення ефективності досліджуваного препарат (через 21 день) витягували нирки та визначали коефіцієнт їх маси. Тварини під час експерименту перебували в умовах віварію при температурі (19-24)°С, вологості не більше 50 %, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітинах, на стандартному харчовому раціоні гранульованими кормами. Утримання та догляд за тваринами у віварій відповідали положенням Страсбурзької конференції та були схвалені Біоетичним комітетом НФаУ (протокол № 7 від 21.11.2021). Поводження з тваринами проводилося відповідно до Європейської конвенції про захист хребетних тварин, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей [10, 11]. Отримані результати обробляли статистичним методом варіаційних рядів з використанням критерію Манна-Уітні. Усі розрахунки велися за загальноприйнятими формулами. Результати представлені як M±m, де M – вибіркове середнє, m – помилка середнього. Таблиця 4Показники загальноклінічного аналізу сечі щурів за умов експериментального нефролітіазу (M±m)Група тварин7 день14 день21 деньЗагальний білок,мг/млПитомавагаpHЗагальний білок,мг/млПитомавагаpHЗагальний білок,мг/млПитомавагаpHІнтакт307,44±44,181,041±0,0038,96±0,17250,00±28,221,017±0,0047,82±0,38329,64±71,181,019±0,0047,81±0,44Контрольна патологія421,36±66,79*1,053±0,0118,59±0,17424,29±60,22*1,013±0,0076,04±0,14*431,65±26,081,010±0,0027,04±0,42*Препарат порівняння "Катарія"563,75±70,60**1,025±0,0068,67±0,15479,85±60,541,011±0,0045,44±0,09**381,65±51,831,013±0,0086,36±0,45**Препарат "Літоліт" "461,70±54,911,028±0,0098,59±0,15578,9857,06**1,015±0,0027,51±0,15971,52±50,11**/#1,016±0,0047,30±0,10**/#Примітки: І – інтакт, ІІ – контрольна патологія, ІІІ – препарат порівняння "Катарія" (1400 мг/кг), ІV – препарат "Літоліт" (5 мл/кг)1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Таблиця 5Показники екскреторної функції нирок у щурів в умовах експериментального нефролітіазу (M±m)Група тварин7 день14 день21 деньВміст іонів у сечі, ммоль/лКальційФосфатиМагнійКальційФосфатиМагнійКальційФосфатиМагнійІнтакт2,96±0,652,36±0,543,86±0,215,59±0,625,33±0,423,04±0,317,54±0,371,30±0,223,94±0,13Контрольна патологія4,37±0,66*1,67±0,37*3,93±0,271,18±0,20*8,12±0,36*1,79±0,18*1,89±0,37*3,33±0,80*1,74±0,12*Препарат порівняння "Катарія"3,63±0,60**2,16±0,66**3,82±0,232,44±0,44**7,54±0,44**2,38±0,12**1,75±0,234,65±0,79**2,11±0,18**Препарат "Літоліт" "2,98±0,49**/#2,02±0,373,48±0,331,43±0,26**/#7,25±0,29**1,63±0,09**/#0,64±0,09**/#3,64±1,25**/#2,11±0,20**Примітки: доза препарату "Катарія" (1400 мг/кг), препарат "Літоліт" (5 мл/кг), доза препарату "Цитоліту" (1400 мг/кг)1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Таблиця 6Показники біохімічного аналізу сечі у щурів за умов експериментального нефролітіазу (M±m)Група тварин7 день14 день21 деньВміст у сечі, ммоль/лКреатинінСечова ки-таГлюкозаКреатинінСечова ки-таГлюкозаКреатинінСечова ки-таГлюкозаІнтакт8,49±1,380,146±0,0240,59±0,086,94±1,540,097±0,0060,30±0,029,15±1,760,087±0,0080,28±0,05Контрольна патологія7,71±1,45*0,109±0,022*0,48±0,103,95±0,51*0,031±0,003*0,38±0,072,75±0,25*0,013±0,003*0,17±0,02*Препарат порівняння "Катарія"5,63±0,71**0,110±0,0210,82±0,24**9,01±0,76**0,039±0,003**0,40±0,065,67±0,64**0,032±0,007**0,26±0,06**Препарат "Літоліт" 4,73±0,63**/#0,130±0,043**/#0,49±0,08#7,29±0,58**/#0,025±0,006**/#0,45±0,05**/#9,77±0,79**/#0,065±0,039**/#0,76±0,11**/#Примітки: доза препарату "Катарія" (1400 мг/кг), препарат "Літоліт" (5 мл/кг)1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Таблиця 7Показники біохімічного аналізу сироватки крові у щурів за умов експериментального нефролітіазу (M±m)Група тваринДоза21 деньСечова кислота у сироватці, ммоль/лІнтакт⸺0,169±0,097Контрольна патологія⸺0,151±0,057Препарат порівняння "Катарія"1400 мг/кг0,154±0,067Препарат "Літоліт" "5 мл/кг0,126±0,017Примітки:1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Таблиця 8Зміна діурезу у щурів за умов експериментального нефролітіазу (M±m)Група тваринДоза7 день14 день21 деньДіурез, мл/100гІнтакт⸺1,06±0,281,19±0,251,64±0,35Контрольна патологія⸺0,91±0,462,89±0,383,43±0,57Препарат порівняння "Катарія"1400 мг/кг1,23±0,361,00±0,251,03±0,39Препарат "Літоліт" "5 мл/кг1,63±0,652,33±0,190,91±0,15Примітки:1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Таблиця 9Зміна маси тіла та коефіцієнт маси нирок у щурів в умовах експериментального нефролітіазу (M±m)Група тварин ДозаМаса тіла щурів, гКоефіцієнт маси нирок, г/100 гвихідначерез 21 днівІнтакт⸺180,00±3,87210,83±6,060,36Контрольна патологія⸺180,33±5,68180,67±10,020,92Препарат порівняння "Катарія"1400 мг/кг178,83±5,08193,20±7,681,05Препарат "Літоліт" "5 мл/кг179,33±5,78174,67±6,470,81Примітки:1. *відхилення достовірне відносно групи інтактного контролю (p ≤ 0,05); 2.** - відхилення достовірне відносно групи контрольної патології (p ≤ 0,05);3. # - відхилення достовірне відносно групи "Катарія" (p ≤0,05). Наведені дані у таблиці 1, 2 свідчать про те, що лікарський засіб "Літоліт" здійснює активне пригнічення росту тестових штамів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Bacillus subtilis ATCC 6633, Proteus vulgaris ATCC 4636, та Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853. Крім цього, у табл. 2, було показано, що лікарський засіб "Літоліт" є сильним інгібітором до росту резистентних штамів Pseudomonas aeruginosa 18, Enterobacter cloacea 17, Klebsiella pneumoniae 18, Acinetobacter baunani 150, Candida albicans 69. Таким чином одержаний лікарський засіб, одержаний на основі екстракту апельсинового соку, виявляє антимікробну дію відповідно до грам-позитивних та грам-негативних штамів бактерій, і грибів. Наведені дані у таблиці № 3 свідчать, що рівень антиоксидантної дії лікарського засобу "Літоліт" був вище в 3 рази, ніж стандарт порівняння епігалокатехін-3-О-галату. Таким чином, можна зробити висновок, що лікарський засіб "Літоліт" має антиоксидантну дію. Прийом препарату "Літоліт" сприяв до 21 дня поліпшення клубочкової фільтрацій, що пов'язано на наш погляд з частковим розчиненням оксалатного каміння в нирках. Також спостерігалося значне зниження іонів кальцію, магнію та сечової кислоти, але при цьому рівень фосфатів не був суттєво змінений протягом всього експерименту. Отримані дані свідчать про те, що під дією препарату "Літоліт" послаблюється перенасичення сечі літолітичними іонами, що на наш погляд з високої частки ймовірності могло сприятливо позначитися протягом СКХ. (табл. 4, 5, 6, 7) Крім зменшення іонів кальцію в сечі, препарат "Літоліт" активно впливає на обмін сечової кислоти в сироватці. Що є можливістю застосування препарату для профілактики не тільки оксалатного каміння, а й уратного, а також може виступати як профілактичний засіб при розвитку подагри (табл. 6, 7) . При морфологічних дослідженнях було знайдено, що препарат "Літоліт" сприяє зменшенню розвитку нефролітіазу у нирках, і був кращим, ніж препарат порівняння "Катарія" та патологій, але не зміг досягти рівня інтакту (табл. 9). Таким чином, заявлений спосіб одержання лікарського засобу на основі апельсинового екстракту з антиоксидантною, літолітичною і антимікробною дією має наступні переваги: 1) простота та можливість проведення на стандартному обладнанні у промислових умовах України; 2) використання як екстрагента розчину етанолу, що робить спосіб доступним, екологічно безпечним, дешевим, таким що не вимагає роботи з отруйними та шкідливими для здоров'я людини реактивами; 3) наявність вираженої антиоксидантної, антимікробної та літолітичної активності лікарського засобу "Літоліт", одержаного за заявленим способом; Джерела інформації: 1. Wagner C. A. Etiopathogenic factors of urolithiasis. Arch. Esp. Urol. 2021. Vol. 74, № 1. P. 16–23. 2. Tzelves L., Türk C., Skolarikos A. European Association of Urology Urolithiasis Guidelines: Where Are We Going?. European Urology Focus. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.euf.2020.09.011 (date of access: 28.03.2025). 3. Urinary stone composition analysis and clinical characterization of 1520 patients in central China / D. Zhang et al. Scientific Reports. 2021. Vol. 11, №. 1. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-85723-3 (date of access: 28.03.2025). 4. Sarti T., Fontenelle L. Kidney Stones: Treatment and Prevention. Am Fam Physician. 2019. Vol. 99, №. 8. P. 490–496. 5. Міністерство охорони здоров'я України. Клінічний посібник 00238. Сечокам'яна хвороба. URL: https://guidelines.moz.gov.ua/documents/3126 (дата звернення: 28.03.2025). 6. Вронська Л.В., Чубка М.Б., Грошовий Т.А., Шалата В.Я., Смалюх О.Г., Глуменко О.М. Лікарський засіб, що проявляє спазмолітичну, літолітичну, протизапальну, антисептичну дії: пат. 52262 Україна: A61K36/00. № u200914015; заявл. 31.12.2009; опубл. 25.08.2010, Бюл. № 16. 2 с. 7. Чабан Н.Г., Белоусова А.С., Семин М.В. Средство для литолиза мочевых камней и способ его получения: пат. 2238735С1 РФ: A61K 31/36, A61K 35/78, А61Р 13/00. № 2003115947/15; заявл. 29.05.2003; опубл. 27.10.2004, Бюл. № 30. 4 с. 8. Доклінічні дослідженння лікарських засобів / ред. О. В. Стефанов. Київ: Вид. дім "Авіц.», 2001. 528 с. 9. Катарія. Компендиум. URL: https://compendium.com.ua/dec/263075/ (дата звернення: 20.04.2025). 10. Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council on the protection of animals used for scientific purposes. Off J Eur Union. 2010. L 276. P. 33–79. 11. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington, D.C.: National Academies Press, 2011. DOI: https://doi.org/10.17226/12910 (date of access: 28.03.2025).