СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СУБ'ЄКТІВ ІЗ ПСОРІАТИЧНИМ АРТРИТОМ

1. Спосіб лікування псоріатичного артриту у пацієнта, який цього потребує, що включає підшкірне введення першої дози антитіла до IL-23p19 на тижні 0 і наступної дози антитіла до IL-23p19 кожні 12 тижнів після цього, причому зазначене антитіло до IL-23p19 вводять пацієнту протягом щонайменше від 24 до 52 тижнів; при цьому перша доза становить 100 або 200 мг і наступна доза становить 100 або 200 мг; і де зазначене антитіло до IL-23p19 містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність, представлену в SEQ ID NO: 2. 2. Спосіб за п. 1, за яким перша доза та наступна доза є однаковими або різними. 3. Спосіб за п. 2, за яким перша доза та наступна доза становлять 100 мг. 4. Спосіб за п. 2, за яким перша доза та наступна доза становлять 200 мг. 5. Спосіб за п. 2, за яким перша доза становить 100 мг і наступна доза становить 200 мг. 6. Спосіб за п. 2, за яким перша доза становить 200 мг і наступна доза становить 100 мг. 7. Спосіб за п. 1, за яким під час лікування у пацієнта не виникає небажаних явищ стосовно серця.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента та їх застосування в лікуванні псоріатичного артриту. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування псоріатичного артриту, де лікування приводить до поліпшення порівняно з вихідним значенням як кількості хворобливих суглобів, так і кількості припухлих суглобів. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Псоріаз (PsO) являє собою хронічне запальне шкірне порушення, що вражає приблизно 1-2 % людей в усьому світі. Псоріатичний артрит (PsA) був визначений як унікальний запальний артрит, асоційований з PsO. Точна поширеність невідома, але оцінки варіюються від 0,3 % до 1 % популяції; серед пацієнтів з PsO спостережувана поширеність запального артриту варіюється від 6 % до 42 %. Клінічні ознаки зазвичай проявляються у вигляді олігоартикулярного й помірного захворювання. Однак із часом PsA стає поліартикулярним і являє собою важке захворювання у щонайменше 20 % пацієнтів. Gladman et al., Ann. Rheum. Dis. 64(Suppl II): ii14-ii17 (2005). Симптоми включають болючість, біль і скутість у суглобах і навколо них, дактиліт, спондиліт, біль у п'ятах і набряклість, деформацію нігтів (знебарвлення, розщеплення або поява крапкових поглиблень на нігтях) і загальну втому. Пацієнти з PsA, у яких є поліартикулярне захворювання, мають ризик прогресування захворювання. Крім прогресування клінічної й радіологічної поразки, у пацієнтів з PsA знижується якість життя, пов'язана зі станом здоров'я. Gladman et al. (2005). Сучасні варіанти лікування PsA включають нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), кортикостероїди, засоби лікування для місцевого застосування (для шкіри), світлотерапію (для шкіри), фізіотерапію й протиревматичний лікарський засіб, що модифікує перебіг захворювання (DMARD). Також існує два типи біологічних препаратів, схвалених для застосування в лікуванні PsA, і нещодавно схвалений засіб, який націлюється на інтерлейкін-12 (IL-12) і IL-23. Метотрексат (MTX) схвалений Управлінням США з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) для лікування стану шкіри у випадку PsO, але він часто використовується не за призначенням у випадку PsA. Повідомлялося, що метотрексат забезпечує полегшення симптомів у деяких пацієнтів із множинним ураженням суглобів і PsO, але існує мало наукових доказів на користь його застосування як засобу, що модифікує перебіг захворювання, у випадку PsA. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному документі передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, який цього потребує, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. Також у даному документі передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості антитіла hum13B8-b до IL-23p19, де лікування приводить до поліпшення на щонайменше 20 % порівняно з вихідним значенням кількості хворобливих суглобів і кількості припухлих суглобів, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. У даному документі додатково передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості антитіла hum13B8-b до IL-23p19, де лікування приводить до поліпшення на щонайменше 50 % порівняно з вихідним значенням кількості хворобливих суглобів і кількості припухлих суглобів, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. У даному документі додатково передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості антитіла hum13B8-b до IL-23p19, де лікування приводить до поліпшення на щонайменше 70 % порівняно з вихідним значенням кількості хворобливих суглобів і кількості припухлих суглобів, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. У даному документі додатково передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після введення першої дози, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR20, що становить щонайменше приблизно 40 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У даному документі додатково передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після введення першої дози, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR50, що становить щонайменше приблизно 20 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У даному документі додатково передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після введення першої дози, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR70, що становить щонайменше 10 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де поліпшення на щонайменше 75 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення поліпшення на щонайменше 90 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення поліпшення на 100 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де знижений порівняно з вихідним значенням показник DAS28-CRP на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення у пацієнта може бути зниження показника DAS28 на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 одиниць. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де статистично значуще поліпшення щодо активності захворювання, визначене за критеріями мінімальної активності захворювання (MDA), на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ Фігура 1 являє собою схематичне уявлення дизайну дослідження. Скорочення: B/l = вихідний рівень; LTE = довгострокове продовження; мг = міліграм; PtGA = загальна оцінка пацієнтом; q = один раз в; Tildra = тилдракізумаб; тижд. = тиждень. На фігурі 2 показаний ACR20/50/70 для пацієнтів до 52 тижня протягом лікування та у певні моменти часу. Скорочення: Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. На фігурі 3 показаний ACR20/50/70 для пацієнтів до 24 тижня протягом лікування та у певні моменти часу. Скорочення: PBO - плацебо; Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. *P < 0,05; †P < 0,001; ‡P < 0,0001 порівняно з плацебо. На фігурі 4 показані значення частоти відповіді щодо мінімальної активності захворювання від вихідного рівня до тижня 52 у пацієнтів з PsA протягом лікування і в певні моменти часу. Планки погрішностей представляють 95 % довірчий інтервал. Скорочення: PsA - псоріатичний артрит; Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. На фігурі 5 показані значення частоти відповіді за PASI 75/90/100 до тижня 52 протягом лікування й у певні моменти часу. Показники частоти відповіді розраховували у пацієнтів з BSA ≥ 3 % на вихідному рівні. Чорні символи, що відповідають p-значенням, аналізували з застосуванням підстановки даних за відсутності відповіді для відсутніх відповідей. Р-значення базуються на тесті Кохрана-Мантеля-Хензеля (з попереднім застосуванням антитіл до TNF і вихідною вагою як факторів стратифікації) для набору даних для підстановки даних за відсутності відповіді. *P < 0,05; †P < 0,001; ‡P < 0,0001 порівняно з плацебо. Скорочення: BSA - площа поверхні тіла; PASI - індекс поширеності й тяжкості псоріазу; Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. На фігурі 6 показані значення частоти відповіді DAS28-CRP протягом лікування й у певні моменти часу. Планки погрішностей представляють 95 % довірчий інтервал. Скорочення: Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. ДОКЛАДНИЙ ОПИС Даний винахід стосується антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента та їх застосування в лікуванні псоріатичного артриту. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, який цього потребує, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. При застосуванні згідно з даним розкриттям, якщо не зазначене інше, усі технічні й наукові терміни слід розуміти як такі, що мають значення, яке звичайно розуміє фахівець у даній галузі. Якщо контекстом не передбачене інше, терміни в однині включають множину, і терміни в множині включають однину. Використовуваний у даному документі термін "антитіло" стосується білка, який здатен розпізнавати антиген і специфічно зв'язуватися з антигеном. Звичайні або стандартні антитіла ссавців включають тетрамер, який звичайно складається з двох ідентичних пар поліпептидних ланцюгів, при цьому кожна пара складається з одного "легкого" ланцюга (зазвичай, який характеризується молекулярною масою, що становить приблизно 25 кДа) і одного "важкого" ланцюга (зазвичай, який характеризується молекулярною масою, що становить приблизно 50-70 кДа). Використовувані в даному документі терміни "важкий ланцюг" і "легкий ланцюг" стосуються будь-якого поліпептиду імуноглобуліну, який характеризується послідовністю варіабельного домену, достатньою для надання специфічності антигену-мішені. Амінокінцева частина кожного легкого й важкого ланцюга, зазвичай, містить варіабельний домен, що становить від приблизно 100 до 110 або більше амінокислот, який, зазвичай, відповідає за розпізнавання антигену. Карбоксикінцева частина кожного ланцюга, зазвичай, визначає константний домен, відповідальний за ефекторну функцію. Таким чином, в антитілі, що зустрічається у природі, повнорозмірний поліпептид важкого ланцюга імуноглобуліну містить варіабельний домен (VH) і три константні домени (CH1, CH2 и CH3), а також шарнірну ділянку між CH1 і CH2, де VH-домен знаходиться на амінокінці поліпептиду, і CH3-домен знаходиться на карбоксикінці, та повнорозмірний поліпептид легкого ланцюга імуноглобуліну містить варіабельний домен (VL) і константний домен (CL), де VL-домен перебуває на амінокінці поліпептиду, і CL-домен перебуває на карбоксикінці. У повнорозмірних легких і важких ланцюгах варіабельні та константні домени, зазвичай, з'єднані за допомогою "J»-ділянки з приблизно 12 або більше амінокислот, при цьому важкий ланцюг також містить "D»-ділянку з приблизно 10 додаткових амінокислот. Варіабельні ділянки кожної пари легких/важких ланцюгів зазвичай утворюють антигензв'язувальний сайт. Варіабельні домени антитіл, що зустрічаються в природі, зазвичай характеризуються однаковою загальною структурою відносно консервативних каркасних ділянок (FR), з'єднаних трьома гіперваріабельними ділянками, які також називають ділянками, що визначають комплементарність, або CDR. CDR двох ланцюгів з кожної пари зазвичай вирівняні за каркасними ділянками, що може забезпечувати можливість зв'язування з конкретним епітопом. Від амінокінця до карбоксикінця варіабельні домени як легкого, так і важкого ланцюга зазвичай містять домени FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 і FR4. Використовуваний у даному документі термін "антигензв'язувальний фрагмент" стосується частини інтактного антитіла та/або варіабельних доменів інтактного антитіла, що визначають зв'язування з антигеном. Відомо, що антигензв'язувальна функція антитіла може здійснюватися за допомогою фрагментів повнорозмірного антитіла. Приклади фрагментів антитіл включають без обмеження фрагменти Fab, Fab', F(ab')2 і Fv, лінійні антитіла, одноланцюгові антитіла, діатіла та поліспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. У конкретних варіантах здійснення антитіло hum13B8-b до IL-23p19 являє собою тилдракізумаб. Використовуваний у даному документі термін "тилдракізумаб" стосується гуманізованого моноклонального антитіла до IL-23p19, також відомого як SCH 900222 або MK-3222. Тилдракізумаб являє собою високоафінне (297 пікомоль [пМ]) гуманізоване антитіло, що являє собою імуноглобулін G1/каппа (IgG1/ĸ), яке специфічно зв'язується з білком p19 із гетеродимеру IL-23, але не зв'язує IL-12 людини (IL-12/23p40 і гетеродимер IL12p35) або IL-12/23p40 людини. У конкретних варіантах здійснення тилдракізумаб містить поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і який розкритий у патентах США № 8404813 і № 8293883, розкриття кожного з яких включені у даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. В інших варіантах здійснення тилдракізумаб або його антигензв'язувальний фрагмент містять варіабельний домен важкого ланцюга й варіабельний домен легкого ланцюга, де варіабельний домен важкого ланцюга містить послідовності CDR1, CDR2 і CDR3 з амінокислотних послідовностей під SEQ ID NO: 3-5, і де варіабельний домен легкого ланцюга містить послідовності CDR1, CDR2 і CDR3 з амінокислотних послідовностей під SEQ ID NO: 6-8. Використовувані в даному документі терміни "суб'єкт" і "пацієнт" є взаємозамінними. У деяких варіантах здійснення суб'єкти та/або пацієнти є ссавцями. "Порушення" являє собою будь-який стан для якого лікування з застосуванням антитіл за даним винаходом може принести користь. У даному документі терміни "порушення" і "стан" використовуються взаємозамінно і включають хронічні та гострі порушення або захворювання, у тому числі такі патологічні стани, у випадку яких пацієнт схильний до розвитку розглянутого порушення. Використовувані у даному документі терміни "лікування" або "лікувати" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або превентивних заходів. Пацієнти, які потребують лікування, включають пацієнтів з псоріатичним артритом, а також тих, що характеризуються схильністю до псоріатичного артриту, або тих, що потребують попередження псоріатичного артриту. Використовувані в даному документі терміни "введення" або "здійснення введення" стосуються забезпечення доставки, приведення у контакт і/або доставки антитіла або його фрагмента будь-яким придатним шляхом для досягнення необхідного ефекту. Введення може включати без обмеження пероральне, під'язичне, парентеральне (наприклад, внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньошкірне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове, внутрішньоартеріальне, інтрасиновіальне, інтрастернальне, інтратекальне, внутрішньоосередкове або інтракраніальне введення), трансдермальне, місцеве, трансбукальне, ректальне, вагінальне, назальне, очне, шляхом інгаляції та з застосуванням імплантатів. У деяких варіантах здійснення антитіло hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувальний фрагмент вводяться один раз в два тижні, один раз в чотири тижні, один раз в шість тижнів, один раз в вісім тижнів, один раз в десять тижнів або один раз в дванадцять тижнів. Використовуваний у даному документі термін "тиждень 0" стосується першого дня введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента. У деяких варіантах здійснення антитіло hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувальний фрагмент вводяться протягом періоду лікування, що становить два тижні, протягом періоду лікування, що становить чотири тижні, протягом періоду лікування, що становить шість тижнів, протягом періоду лікування, що становить вісім тижнів, протягом періоду лікування, що становить дванадцять тижнів, протягом періоду лікування, що становить двадцять чотири тижні, протягом періоду лікування, що становить тридцять шість тижнів, протягом періоду лікування, що становить сорок вісім тижнів, протягом періоду лікування, що становить шістдесят тижнів, протягом періоду лікування, що становить сімдесят два тижні, або протягом періоду лікування, що становить один рік або довше. Терапевтична доза антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента буде варіюватися, зокрема, залежно від розміру (вага тіла, поверхня тіла або розмір органу) і стану (вік і загальний стан здоров'я) пацієнта. У деяких варіантах здійснення пацієнту вводяться одна або більше доз антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента, де доза становить 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг, 160 мг, 180 мг або 200 мг. У деяких варіантах здійснення перша доза й наступна доза антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента є однаковими. У деяких варіантах здійснення перша доза й наступна доза антитіла hum13B8-b до IL-23p19 або його антигензв'язувального фрагмента відрізняються. У деяких варіантах здійснення перша доза становить 100 мг. У деяких варіантах здійснення перша доза становить 200 мг. У деяких варіантах здійснення наступна доза становить 100 мг. У деяких варіантах здійснення наступна доза становить 200 мг. У деяких варіантах здійснення перша доза й наступна доза становлять 100 мг. У деяких варіантах здійснення перша доза й наступна доза становлять 200 мг. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб лікування псоріатичного артриту, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості антитіла hum13B8-b до IL-23p19, де лікування приводить до поліпшення на щонайменше 20 %, щонайменше 50 % або щонайменше 70 % порівняно з вихідним значенням кількості хворобливих суглобів і кількості припухлих суглобів, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2. Для підрахунку суглобів було описано п'ять клінічних профілів у пацієнтів з PsA: дистальний міжфаланговий (DIP), асиметричний олігоартикулярний, симетричний поліартикулярний, спондиліт і мутилюючий артрит. Периферичні суглоби оцінюються щодо болючості й набряклості. Не існує затверджених показників для оцінки периферичних суглобів у випадку PsA; використовуваний показник являє собою кількість суглобів згідно з ACR, початково розроблений для оцінки пацієнтів з ревматоїдним артритом (RA). Кількість суглобів згідно з ACR знаходиться в діапазоні від 28, 44, 68 до 78 у випадку болючості та від 28, 44, 66 до 76 у випадку набряклості (за винятком стегон у оцінці набряклості, яка не відчувається у тазостегнових суглобах). Кількість суглобів згідно з ACR, що становить 68 хворобливих і 66 припухлих суглобів, включає більшість суглобів, уражених PsA, і їх підрахунок можна легко здійснити під час клінічного візиту. Вони включають скронево-нижньощелепні, груднинно-ключичні, акроміально-ключичні, плечові, ліктьові, зап'ясткові (включаючи зап'ястково-п'ясткові та міжзап'ясткові суглоби як 1 одиницю), п'ястково-фалангові (MCP), проксимальні міжфалангові (PIP), DIP, тазостегнові, колінні, гомілковостопні суглоби, поперечні суглоби передплюсни (включаючи підтаранний), плюснефалангові та міжфалангові суглоби пальців стопи (проксимальні та дистальні суглоби кожного пальця стопи вважаються за 1 одиницю). Згідно з критеріями відповіді 20/50/70 Американської колегії ревматологів (ACR20/50/70) вимірюється відсоток суб'єктів з поліпшенням на щонайменше 20 %, 50 % або 70 % порівняно з вихідним значенням у випадку хворобливих суглобів (68) і припухлих суглобів (66) разом з відповідним поліпшенням у відсотках трьох із п'яти інших пунктів: 1) PGA активності захворювання (як виміряно з застосуванням VAS), 2) PtGA активності захворювання (як виміряно з застосуванням VAS), 3) оцінка болю пацієнтом (як виміряно з застосуванням VAS), 4) самостійна оцінка обмеження функціональності пацієнтом (як виміряно з застосуванням HAQ-DI) і 5) С-реактивний білок гострої фази (CRP). С-реактивний білок (CRP) або високочутливий С-реактивний білок (hsCRP) являє собою білок гострої фази запалення, який виробляється печінкою та який вивільняється в кров протягом декількох годин після пошкодження тканини, початку інфекції або іншої причини запалення, такої як аутоімунне порушення. Помітне підвищення рівнів спостерігається у пацієнтів з активним псоріатичним артритом і служить одним з біомаркерів хворобливого стану, пов'язаного з псоріатичним артритом. Загальна оцінка активності захворювання лікарем (PGA) стосується оцінки, де лікар оцінює статус PsA у пацієнта за допомогою візуальної аналогової шкали (VAS). Суб'єкт оцінюється згідно з поточним статусом артриту у суб'єкта. VAS фіксується вербальними описами від "дуже добре" до "дуже погано". Загальна оцінка активності захворювання пацієнтом (PtGA) стосується оцінки, де суб'єкт оцінює свій поточний загальний статус PsA за допомогою VAS ("З урахуванням всіх шляхів впливу на вас вашого артриту, у середньому, як ви себе почуваєте сьогодні?»), закріпленої вербальними описами від "дуже добре" до "дуже погано". Оцінка болю пацієнтом стосується оцінки, де суб'єкт оцінює свій рівень болю, який відчуває ("Наскільки сильний біль від артриту ви відчуваєте у даний момент часу?»), з застосуванням VAS. Суб'єкт оцінює свій біль у теперішній момент часу за шкалою з закріпленням вербальними описами "відсутність болі" і "найгірший можливий біль". Самостійна оцінка обмеження функціональності пацієнтом стосується оцінки, де суб'єкти оцінюють своє загальне обмеження функціональності за минулий тиждень із застосуванням анкети HAQ-DI. У деяких варіантах здійснення способи, розкриті в даному документі, приводять до поліпшення на щонайменше 20 %, щонайменше 50 % або щонайменше 70 % порівняно з вихідним рівнем щонайменше трьох із п'яти параметрів, вибраних із групи, що складається з (i) загальної оцінки активності захворювання лікарем, (ii) загальної оцінки активності захворювання пацієнтом, (iii) оцінки болі пацієнтом, (iv) самостійної оцінки обмеження функціональності пацієнтом і (v) рівня CRP гострої фази. Анкета для оцінки стану здоров'я та індексу обмеження функціональності (HAQ-DI) призначена для оцінки звичайних здатностей пацієнтів із застосуванням їхнього звичайного обладнання. Пацієнти звичайно знаходять HAQ-DI інтуїтивно зрозумілою і пояснення потрібні рідко. Існує вісім категорій, які оцінюються за допомогою HAQ-DI: 1) одягання й догляд за собою, 2) підйом, 3) прийом їжі, 4) ходьба, 5) гігієна, 6) доступність, 7) стиснення й 8) звичайні повсякденні активності. Для кожної із цих категорій пацієнти повідомляють про ступінь складності, яка виникає у них під час виконання двох або трьох конкретних видів активності. Тимчасові обмеження для питань про обмеження функціональності - ОСТАННІЙ ТИЖДЕНЬ, і кожне питання може бути оцінене як 0 (без будь-яких труднощів), 1 (з деякими труднощами), 2 (з великими труднощами) або 3 (неможливо виконати). Також реєструється застосування допоміжних засобів і обладнань для цих видів активності. Застосування будь-якого обладнання або допоміжного засобу приведе до нарахування мінімального бала 2 для цієї категорії в анкеті. Показник індексу обмеження функціональності являє собою середнє значення показників восьми категорій. Якщо відсутні більше двох категорій або 25 %, то бал за шкалою не зараховується. Якщо відсутні менше ніж дві категорії, то сума категорій ділиться на кількість категорій, на які була одержана відповідь. Більш високий показник вказує на більше обмеження функціональності. Оцінка активності захворювання за 28 пунктами, пов'язаними з С-реактивним білком (DAS28-CRP), стосується виміру активності захворювання, яке оцінюється за 28 суглобами, а тому числі плечовим, ліктьовим, зап'ястним, MCP (1-5), PIP (1-5) і колінним, при цьому всі чотирнадцять суглобів оцінюються для кожної сторони тіла. Сукупний бал одержують у результаті обстеження 28 суглобів щодо набряклості та болючості, загальної оцінки болю і загального статусу з застосуванням VAS і маркера запалення в крові (hsCRP). Дактилометр Leeds стосується затвердженого інструменту для оцінки дактиліту. Дактилометр використовується для вимірювання окружності основи ураженого пальця й порівняння з контралатеральним пальцем. LDI являє собою міру даного порівняння разом з оцінкою болючості (0 = відсутність болючості, 1 = болючість, 2 = болючість і похитування, і 3 = болючість і відведення) для суглобів, які вважаються ураженими дактилітом (де дактиліт визначається як 10 % відмінність у співвідношенні окружності ураженого пальця й протилежного пальця). LEI ураховує болючість у шести ділянках: у двох ділянках (ліворуч і праворуч) кожного з латеральних надвиростків плечової кістки, присередніх виростків стегнової кістки й у ділянці прикріплення ахіллового сухожилля. Для кожної ділянки, ураженої ентезитом, здійснюється оцінка суміжного суглоба щодо болючості й набряклості м'яких тканин, з балом 1, якщо має місце їх прояв. Діапазон шкали LEI становить 0-6. Індекс поширеності й тяжкості псоріазу (PASI) являє собою міру для визначення середнього ступеня почервоніння, потовщення й шорсткості вогнищ ураження (кожний оцінюється за шкалою 0-4), зважених за площею ураження. Зниження на 75 % показника (PASI 75), що являє собою індекс поширеності й тяжкості псоріазу (PASI), є поточним еталоном первинних кінцевих точок для більшості клінічних випробувань псоріазу. Мінімальна активність захворювання (MDA) є мірою ремісії захворювання. Пацієнт класифікується як такий, що досяг MDA, якщо задоволено 5 із 7 наступних критеріїв: кількість хворобливих суглобів ≤ 1; кількість припухлих суглобів ≤ 1; індекс активності й тяжкості псоріазу ≤ 1, або площа поверхні тіла ≤ 3; оцінка болю пацієнтом за візуальною аналоговою шкалою (VAS) ≤ 15; оцінка загальної активності захворювання пацієнтом за VAS ≤ 20; оцінка за анкетою для оцінки стану здоров'я (HAQ) ≤ 0,5, і кількість болючих точок у випадку ентезиту ≤ 1. Використовувані в даному документі терміни "фармацевтична композиція" або "терапевтична композиція" стосуються з'єднання або композиції, здатної викликати необхідний терапевтичний ефект за належного введення пацієнту. В одному варіанті здійснення справжнього винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично ефективну кількість щонайменше одного антитіла за даним винаходом. Використовувані в даному документі терміни "фармацевтично прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятний носій" стосуються одного або більше матеріалів складу, що підходять для здійснення або поліпшення доставки одного або більше антитіл за даним винаходом. Передбачені фармацевтичні композиції, що містять тилдракізумаб або окремо, або в комбінації з профілактичними засобами, терапевтичними засобами та/або фармацевтично прийнятними носіями. Фармацевтичні композиції, що містять тилдракізумаб, передбачені в даному документі, призначені для застосування без обмеження у діагностиці, виявленні або моніторингу порушення, для попередження, лікування, контролю або зниження тяжкості порушення або одного або більше його симптомів і/або для дослідження. Склад фармацевтичних композицій, або окремо, або в комбінації з профілактичними засобами, терапевтичними засобами та/або фармацевтично прийнятними носіями, відомий фахівцеві в даній галузі. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR20, що становить щонайменше приблизно 40 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR20, що становить щонайменше приблизно 50 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR20, що становить щонайменше приблизно 60 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR50, що становить щонайменше приблизно 20 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR50, що становить щонайменше приблизно 25 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR50, що становить щонайменше приблизно 30 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де значення відповіді ACR70, що становить щонайменше приблизно 10 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR70, що становить щонайменше приблизно 12 % на тижні 24, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення значення відповіді ACR70, що становить щонайменше приблизно 15 % на тижні 24 або тижні 52, вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де поліпшення на щонайменше 75 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення поліпшення на щонайменше 90 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення поліпшення на 100 % порівняно з вихідним значенням індексу поширеності й тяжкості псоріазу на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де знижений порівняно з вихідним значенням показник DAS28-CRP на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. У деяких варіантах здійснення у пацієнта може бути зниження показника DAS28 на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 одиниць. У деяких варіантах здійснення в даному документі передбачений спосіб визначення ефективності антитіла до IL-23p19 для лікування псоріатичного артриту, який включає введення антитіла hum13B8-b до IL-23p19 пацієнту, де пацієнту підшкірно вводять першу дозу антитіла на тижні 0 і наступну дозу один раз в 12 тижнів після цього, і де антитіло hum13B8-b містить: (i) поліпептид легкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 1, і (ii) поліпептид важкого ланцюга, який містить амінокислотну послідовність під SEQ ID NO: 2, і де статистично значуще поліпшення щодо активності захворювання, визначене за критеріями мінімальної активності захворювання (MDA), на тижні 52 вказує на ефективність антитіла. ПРИКЛАДИ Наведені нижче приклади ілюструють конкретні варіанти здійснення даного винаходу та різні шляхи їх застосування. Вони викладені винятково в пояснювальних цілях і не повинні тлумачитися такі, що обмежують обсяг даного винаходу будь-яким чином. Приклад 1. Введення тилдракізумабу суб'єктам з активним псоріатичним артритом 1. Дизайн дослідження Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження багаторазових доз фази 2b для оцінки ефективності в чотирьох дозових групах тилдракізумабу, що вводили за допомогою підшкірної ін'єкції суб'єктам з активним PsA (NCT02980692). Суб'єкти з активним PsA були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1:1:1 для одержання 200 міліграмів (мг) тилдракізумабу, що вводили за допомогою підшкірної (SC) ін'єкції один раз в (q) 4 тижні до тижня 52, 200 мг тилдракізумабу, що вводили SC q12 тижнів до тижня 52, 100 мг тилдракізумабу, що вводили SC q12 тижнів до тижня 52, 20 мг тилдракізумабу, що вводили SC на тижнях 0 і 12, потім 200 мг тилдракізумабу на тижні 24 і q12 тижнів після цього до тижня 52, або плацебо, що вводили SC на тижнях 0, 4, 8, 12, 16, 20 і 24, а потім 200 мг тилдракізумабу q12 тижнів після цього до тижня 52. Усі суб'єкти одержували ін'єкції q4 тижні; суб'єкти, рандомізовані в групи 12-тижневого активного лікування, одержували ін'єкції плацебо на тижнях 4, 8, 16, 20, 28, 32, 40 і 44. Дослідження складалося зі скринінгового періоду (дні від -28 до 0); частини 1 - періоду подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (від дня 1 до тижня 24); частини 2 - періоду подвійного сліпого наступного спостереження (тижні від 25 до 52) і частини 3 - 20-тижневого періоду відмивання (тижні від 53 до 72). Протягом періоду відмивання суб'єкти більше не одержували тилдракізумаб. Суб'єкти, що демонстрували клінічну відповідь на лікування (який визначається як поліпшення на ≥ 20 % відносно вихідного рівня для кількості як припухлих, так і хворобливих суглобів і поліпшення на ≥ 20 % відносно вихідного рівня для загальної оцінки активності захворювання пацієнтом [PtGA]) на тижні 24, входили в частину 2 дослідження. Суб'єкти, що одержували тилдракізумаб (у дозових групах 100 мг q12 тижнів або 200 мг [q4 і q12 тижнів]) протягом частини 1, які не демонстрували клінічну відповідь на лікування на тижні 24, припиняли прийом досліджуваного препарату. Суб'єкти, що одержували плацебо або 20 мг тилдракізумабу протягом частини 1, які не демонстрували клінічну відповідь на лікування на тижні 24, входили в частину 2 і одержували 200 мг тилдракізумабу q12 тижнів до тижня 52. Суб'єкти в частині 2, які не одержували достатню клінічну користь у будь-який час після тижня 24, припиняли прийом досліджуваного препарату. Первинну кінцеву точку вимірювали за кількісним співвідношенням суб'єктів, що досягали поліпшення на 20 % відносно вихідного рівня для частоти відповіді згідно з критеріями відповіді Американської колегії ревматологів (ACR20) на тижнях 24 і 52. Вторинні кінцеві точки ефективності включали показники частоти відповіді за ACR50, ACR70 і компоненти відповіді згідно з ACR; кількісне співвідношення суб'єктів, яким потрібне регулювання фонової терапії; кількісне співвідношення суб'єктів, які досягали бала DAS28-CRP < 3,2; кількісне співвідношення суб'єктів, які досягали критеріїв мінімальної активності захворювання (MDA); зміну Лідського індексу дактиліту (LDI) і Лідського індексу ентезиту (LEI) відносно вихідного рівня; зміну бала HAQ-DI відносно вихідного рівня й поліпшення індексу поширеності та тяжкості псоріазу (PASI) на 75 %/90 %/100 %. Також оцінювали PK та імуногенність тилдракізумабу й небажані явища, що виникали після початку лікування (TEAE). 2. Відбір досліджуваної популяції Популяція суб'єктів включала суб'єктів у віці ≥ 18 років з діагнозом PsA (згідно з критеріями класифікації псоріатичного артриту [CASPAR]) із симптомами, що проявляються протягом щонайменше 6 місяців, ≥ 3 хворобливими та ≥ 3 припухлими суглобами згідно зі скринінгом і на вихідному рівні. Суб'єкти виключалися з участі в дослідженні, якщо рівень аспартатамінотрансферази (AST) або аланінамінотрансферази (ALT) в ≥ 2 рази перевищував верхню межу норми (ULN), рівень креатиніну в ≥ 1,5 рази перевищував ULN, рівень прямого білірубіну в сироватці крові становив ≥ 1,5 мг/дл, кількість лейкоцитів (WBC) становила < 3,0 x 103/мкл або був позитивний результат тесту на ревматоїдний фактор. У таблиці 1 представлені зведені дані про демографічні характеристики за видами лікування для відібраних суб'єктів. У таблиці 2 представлені зведені дані про характеристики захворювання на вихідному рівні для відібраних суб'єктів. N = кількість суб'єктів у вибірці для аналізу груп лікування та n = кількість суб'єктів у зазначеній категорії без пропущених значень. Вихідний рівень визначається як останнє доступне значення до введення першої дози досліджуваного препарату. Таблиця 1Зведені дані про демографічні характеристики за видами лікування у вибірці для повного аналізуХарактеристика200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд. (N=78)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд. (N=79)100 мг тилд-ракізумабу (N=77)20 мг ->200 мг тилд-ракізумабу (N=78)Плацебо ->200 мг тилд-ракізумабу (N=79)Усього (N= 391)Вік (роки)N7879777879391Середнє значення (SD)50,1 (13,28)49,3 (11,24)49,2 (11,85)47,2 (13,35)48,1 (13,30)48,8Медіанне значення50,049,050,047,547,048,0Min, Max20, 9026, 7118, 7718, 7118, 7518, 90Стать, n (%)Чоловіча32 (41,0)42 (53,2)30 (39,0)37 (47,4)35 (44,3)176 (45,0)Жіноча46 (59,0)37 (46,8)47 (61,0)41 (52,6)44 (55,7)215 (55,0)Раса, n (%)Європеоїдна76 (97,4)78 (98,7)75 (97,4)75 (96,2)74 (93,7)378(96,7)Негроїдна або афроамериканська001 (1,3)1 (1,3)3 (3,8)5 (1,3)Монголоїдна000000Інша2 (2,6)1 (1,3)1 (1,3)2 (2,6)2 (2,5)8 (2,0)Етнічна приналежність, n (%)Іспанське/латино американське походження12 (15,4)16 (20,3)11 (14,3)9 (11,5)11 (13,9)59 (15,1)Не іспанське/не латиноамерикан-ське походження66 (84,6)63 (79,7)66 (85,7)69 (88,5)68 (86,1)332 (84,9)Зріст (см)N7879777879391Середнє значення (SD)167,95 (8,944)169,93 (9,930)168,54 (8,921)169,99 (10,064)169,86 (9,896)169,26 (9,556) Характерис-тика200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд. (N=78)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд. (N=79)100 мг тилд-ракізумабу (N=77)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=78)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=79)Усього (N=391)Медіанне значення168,00170,00168,00168,46170,00168,00Min, Max150,0, 189,0140,0, 190,0150,5, 191,8151,3, 195,0147,2, 189,0140,0, 195,0Вага (кг)N7879777879391Середнє значення (SD)85,05 (19,690)87,09 (19,513)83,59 (18,904)85,13 (18,109)85,31 (20,213)85,24 (19,236)Медіанне значення85,7085,0084,3084,2583,0085,00Min, Max44,5, 135,048,7, 157,852,0, 147,050,4, 142,550,0, 140,344,5, 157,8BMI (кг/м**2)N7879777879391Середнє30,1130,1929,4829,3729,4629,72значення (SD)(6,523)(6,462)(6,846)(5,192)(5,958)(6,199)Медіанне значення30,0129,3127,8428,8927,7928,91Min, Max17,8, 49,518,6, 51,420,6, 50,818,1, 43,619,3, 46,317,8, 51,4Скорочення: q = один раз в; тижд. = тиждень; BMI = індекс маси тіла; SD = стандартне відхилення; Min = мінімум; Max = максимум. Таблиця 2Характеристики захворювання на вихідному рівні у вибірці для повного аналізуХарактерис-тики200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд, (N=78)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд, (N=79)100 мг тилд-ракізумабу (N=77)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=78)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=79)Усього (N=391)Ревматоїдний фактор на вихідному рівні (МЕ/мл)N7779777579387Середнє значення20,0020,0021,4020,6024,5321,32SD0,0000,0009,2425,17323,33311,614Медіанне значення20,0020,0020,0020,0020,0020,00Min, Max20,0, 20,020,0, 20,020,0, 95,220,0, 64,820,0, 168,820,0, 168,8Пропущене значення100304Уражена BSA на вихідному рівні (%)N7879777879391Середнє значення11,99,012,810,48,210,4SD16,0212,3816,0114,1112,1814,26Медіанне значення5,04,08,04,03,05,0Min, Max0, 850, 560, 900, 700, 800, 90Уражена BSA на вихідному рівні >= 3 %, n (%)Так53 (67,9)44 (55,7)54 (70,1)41 (52,6)42 (53,2)234(59,8)Ні25 (32,1)35 (44,3)23 (29,9)37 (47,4)37 (46,8)157 (40,2)Кількість хворобливих суглобів на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення16,619,521,319,019,719,2 Характерис-тики200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд, (N=78)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд, (N=79)100 мг тилд-ракізумабу (N=77)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=78)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=79)Усього (N=391)SD11,9313,9014,8012,9514,6613,70Медіанне значення13,515,019,014,015,015,0Min, Max3, 644, 633, 594, 543, 643, 64Кількість припухлих суглобів на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення10,410,011,09,411,810,5SD7,437,958,216,419,758,03Медіанне значення8,07,08,08,08,08,0Min, Max3, 353, 450, 383, 383, 420, 45Бал PGA активності захворювання на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення54,055,457,359,459,557,1SD16,1216,2117,3114,4415,5916,02Медіанне значення55,556,059,060,558,057,0Min, Max9, 8820, 833, 9525, 9419, 933, 95Бал PtGA активності захворювання на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення57,861,160,361,965,261,3SD18,3120,7420,2417,3618,1219,05Медіанне значення57,566,065,062,066,062,0Min, Max13, 905, 9416, 10021, 10021, 1005, 100 Характерис-тики200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд, (N=78)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд, (N=79)100 мг тилд-ракізумабу (N=77)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=78)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу (N=79)Усього (N=391)Бал оцінки болю пацієнтом на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення55,459,659,260,964,259,9SD19,0923,5422,0819,7020,3621,10Медіанне значення57,065,060,063,068,062,0Min, Max9, 974, 985, 10016, 10013, 1004, 100Бал HAQ-DI на вихідному рівніN7879777879391Середнє значення1,04811,01111,04711,05451,16141,0646SD0,618060,643070,710310,602550,595840,63384Медіанне значення1,12501,00001,12501,00001,25001,1250Min, Max0,000, 2,8750,000, 2,5000,000, 2,7500,000, 2,3750,000, 2,5000,000, 2,875hsCRP на вихідному рівні (мг/л)N7879777879391Середнє значення7,82710,48310,58710,73313,00210,533SD18,643714,421020,010213,952420,801617,7744Медіанне значення3,3103,7204,8805,1455,7204,390Min, Max0,30, 156,500,27, 85,04 0,10, 155,870,22, 67,43 0,21, 123,950,10, 156,50 Скорочення: BSA = площа поверхні тіла; hsCRP = С-реактивний білок; HAQ-DI = анкета для оцінки стану здоров'я - індекс обмеження функціональності; PGA = загальна оцінка лікарем;PtGA = загальна оцінка пацієнтом; q = один раз в; тижд, = тиждень; SD = стандартне відхилення; Min = мінімум;Max = максимум. 3. Статистичний аналіз Популяцією для первинного аналізу ефективності була вибірка для повного аналізу (FAS), що визначається як всі рандомізовані суб'єкти, які одержали щонайменше 1 дозу досліджуваного лікарського препарату (IMP). Первинний аналіз проводився на основі критеріїв Кохрана-Мантеля-Хензеля із включенням попереднього застосування антитіл до TNF і вагою на вихідному рівні як факторів стратифікації для порівняння показників частоти відповіді для первинної контрольної точки (ACR20 на тижні 24 і тижні 52) між плацебо й кожною з відповідних груп активних доз. Крім того, оцінювали відмінність у частоті відповіді між групою плацебо й кожною з відповідних груп активних доз із відповідним довірчим інтервалом (CI). Суб'єкти, що достроково припинили участь у дослідженні, і будь-які інші суб'єкти з неповними даними на тижні 24 були класифіковані як такі, що не відповідають на лікування у аналізі первинної контрольної точки (ACR20). Для суб'єктів, які не демонстрували мінімальну відповідь на лікування (яка визначається як поліпшення на < 10 % відносно вихідного рівня для кількості припухлих або хворобливих суглобів) на тижні 16, можна було регулювати прийом фонових лікарських препаратів відповідно до максимально припустимої добової дози, і вони могли продовжувати участь у дослідженні. Усі суб'єкти, яким було потрібне таке регулювання, вважалися такими, що не відповідають на лікування у первинному аналізі. Аналізи первинної кінцевої точки будуть проводитися на основі FAS. Аналіз чутливості проводили на основі PPAS. 4. Результати до тижня 24 Зведені дані про статус суб'єктів на тижні 24 представлені в таблиці 3. Вибірка для аналізу безпеки складалася з усіх рандомізованих суб'єктів, які одержали щонайменше 1 дозу IMP. Вибірка для повного аналізу складалася із усіх рандомізованих суб'єктів, які одержали щонайменше 1 дозу досліджуваного лікарського препарату (IMP). Вибірка для аналізу відповідно до протоколу складалася з усіх суб'єктів у вибірці для повного аналізу без будь-яких серйозних відхилень від протоколу, які могли вплинути на достовірність даних для первинних змінних ефективності. Відсотки розраховували на основі кількості рандомізованих суб'єктів за винятком тих, що завершили участь та достроково припинили участь, де відсотки розраховували на основі кількості суб'єктів у вибірці для аналізу безпеки. Частина 1 являє собою період подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження від вихідного рівня до тижня 24, а частина 2 являє собою період подвійного сліпого наступного спостереження від тижня 25 до тижня 52. Таблиця 3Зведені дані про статус суб'єктів на тижні 24Підгрупа популяції200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд., n (%)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд., n (%)100 мг тилд-ракізумабу, n (%)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу, n (%)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу, n (%)Усього, n (%)Кількість суб'єктів, яких піддавали скринінгу500Кількість суб'єктів, що не пройшли скринінг109Кількість рандомізова-них суб'єктів7879777879391Не приймали досліджува-ний препарат000000Вибірка для аналізу безпеки (a)78 (100,0)79 (100,0)77 (100,0)78 (100,0)79 (100,0)391 (100,0)Вибірка для повного аналізу (b)78 (100,0)79 (100,0)77 (100,0)78 (100,0)79 (100,0)391 (100,0)Вибірка для аналізу відповідно до протоколу (c)78 (100,0)79 (100,0)77 (100,0)78 (100,0)79 (100,0)391 (100,0)Що завершили лікування5 (6,4)2 (2,5)5 (6,5)5 (6,4)9 (11,4)26 (6,6)Що достроково припинили лікування16 (20,5)17 (21,5)21 (27,3)7 (9,0)7 (8,9)68 (17,4) Підгрупа популяції200 мг тилд-ракізумабу q4 тижд., n (%)200 мг тилд-ракізумабу q12 тижд., n (%)100 мг тилд-ракізумабу, n (%)20 мг -> 200 мг тилд-ракізумабу, n (%)Плацебо -> 200 мг тилд-ракізумабу, n (%)Усього, n (%)Що завершили частину 1 лікування61 (78,2)64 (81,0)60 (77,9)71 (91,0)74 (93,7)330 (84,4)Що достроково припинили лікування у частині 116 (20,5)15 (19,0)17 (22,1)7 (9,0)5 (6,3)60 (15,3)Що завершили частину 2 лікування5 (6,4)2 (2,5)5 (6,5)5 (6,4)9 (11,4)26 (6,6)Що достроково припинили лікування у частині 202 (2,5)4 (5,2)02 (2,5)8 (2,0)Що завершили участь у дослідженні8 (10,3)6 (7,6)9 (11,7)6 (7,7)8 (10,1)37 (9,5)Що достроково припинили участь у дослідженні7 (9,0)5 (6,3)11 (14,3)4 (5,1)6 (7,6)33 (8,4)Скорочення: q = один раз в; тижд. = тиждень; IMP = досліджуваний лікарський препарат. Аналіз показників частоти відповіді за ACR20 до тижня 24 за допомогою критерію Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) проілюстрований в таблиці 4. ACR20 розраховували як поліпшення на >=20 % відносно вихідного рівня для кількості хворобливих і припухлих суглобів і поліпшення на >=20 % відносно вихідного рівня за трьома з п'яти показників базового набору ACR, що залишилися: загальні оцінки пацієнтом і лікарем, біль, обмеження функціональності та рівень CRP гострої фази. Суб'єкти, що одержували тилдракізумаб (у дозових групах 100 мг q12 тижнів або 200 мг [q4 і q12 тижнів]) у частині 1, які не демонстрували клінічну відповідь на лікування на тижні 24, припиняли прийом досліджуваного препарату й входили в період відмивання згідно з протоколом. Оцінки на тижні 24 для пацієнтів, що припинили прийом досліджуваного препарату, реєстрували на тижні 52/EOT. Двосторонній 95 % CI і p-значення розраховували на основі критерію CMH з попереднім застосуванням антитіл до TNF і вагою на вихідному рівні як факторів стратифікації. Якщо критерій Мантеля-Флейсса становив менше 5, то попарні порівняння проводили на основі точних критеріїв Фішера після згортання за рівнями факторів стратифікації. Це відзначене знаком «*» для p-значення. Вихідний рівень визначається як останнє доступне значення до введення першої дози досліджуваного препарату. Таблиця 4Аналіз показників частоти відповіді за ACR20 до тижня 24 за допомогою CMH (відсутні дані про відповідь = відсутність відповіді) - первинний аналіз у вибірці для повного аналізуПорівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпові-ді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Нижня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 1200 мг тилдракізумабу q4 тижд.78810,263,44200 мг тилдракізумабу q12 тижд.79911,393,57100 мг тилдракізумабу7756,492,8120 мг тилдракізумабу7856,412,77Плацебо7945,062,47200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо5,184,20-3,0513,410,2235200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо6,344,35-2,1814,860,1504100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо1,433,74-5,908,760,7441*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо1,353,71-5,938,620,7458*Тиж-день 4200 мг тилдракізумабу q4 тижд.781721,794,67200 мг тилдракізумабу q12 тижд.791620,254,52100 мг тилдракізумабу772329,875,2220 мг тилдракізумабу781417,954,35Плацебо791518,994,41 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Нижня межа (%)Верх-ня межа (%)p-зна-чення200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо2,856,31-9,5315,220,6553200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо1,316,38-11,1913,810,8378100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо11,046,90-2,4924,570,112520 мгилдракізумабут порівняно з плацебо-0,966,27-13,2511,320,8777Тиж-день 8200 мг тилдракізумабу q4 тижд.783544,875,63200 мг тилдракізумабу q12 тижд.793037,975,46100 мг тилдракізумабу773748,055,6920 мг тилдракізумабу782937,185,47Плацебо792227,855,04200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо16,897,492,2231,560,0261200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо10,097,48-4,5724,750,1812 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Нижня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо20,497,535,7435,240,008620 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо9,467,47-5,1824,090,2091Тиж-день 12200 мг тилдракізумабу q4 тижд.784152,565,65200 мг тилдракізумабу q12 тижд.793949,375,62100 мг тилдракізумабу773646,755,6920 мг тилдракізумабу783241,035,57Плацебо792632,915,29200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо19,377,684,3134,430,0144200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо16,257,731,1131,390,0395100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо13,907,76-1,3029,110,075920 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо8,037,69-7,0523,110,3019 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 16200 мг тилдракізумабу q4 тижд.785469,235,23200 мг тилдракізумабу q12 тижд.794556,965,57100 мг тилдракізумабу774254,555,6720 мг тилдракізумабу783646,155,64Плацебо792734,185,34200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо34,517,3920,0248,99<,0001200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо22,347,657,3437,340,0047100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо20,347,795,0735,610,011420 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо11,817,76-3,4027,030,1349Тиж-день 20200 мгтилдракізумабу q4 тижд.785773,085,02200 мг тилдракізумабу q12 тижд.795468,355,23100 мг тилдракізумабу774659,745,5920 мг тилдракізумабу784253,855,64 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няПлацебо792835,445,38200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо37,197,2922,9051,48<,0001200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо32,717,4918,0347,39<,0001100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо24,057,698,9939,110,002620 мгтилдракізумабу порівняно з плацебо18,097,752,8933,290,0228 Продовження далі Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 24200 мг тилдракізумабу q4 тижд.786279,494,57200 мг тилдракізумабу q12 тижд.796177,224,72100 мг тилдракізумабу775571,435,1520 мг тилдракізумабу785773,085,02Плацебо794050,635,62200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо28,427,1614,3942,450,0002200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо26,227,3311,8540,580,0006100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо20,547,545,7535,320,008520 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо22,217,537,4436,980,0043Скорочення: q = один раз в; тижд. = тиждень; ACR = Американська колегія ревматологів; CMH = критерій Кохрана-Мантеля-Хензеля; CRP = С-реактивний білок; SE = стандартна помилка.N = кількість суб'єктів у вибірці для повного аналізу. n = кількість тих, що відповідають на лікування. У таблиці 5 проілюстрований аналіз показників частоти відповіді за ACR 50 до тижня 24 за допомогою CMH. ACR50 розраховується як поліпшення на >=50 % відносно вихідного рівня для кількості хворобливих і припухлих суглобів і поліпшення на >=50 % відносно вихідного рівня за трьома з п'яти показників базового набору ACR, що залишилися: загальні оцінки пацієнтом і лікарем, біль, обмеження функціональності та рівень CRP гострої фази. Аналіз ACR50 здійснювали в такий же спосіб, як описано вище для аналізу ACR20. Суб'єкти, що одержували тилдракізумаб (у дозових групах 100 мг q12 тижнів або 200 мг [q4 і q12 тижнів]) у частині 1, які не демонстрували клінічну відповідь на лікування на тижні 24, припиняли прийом досліджуваного препарату й входили у період відмивання згідно з протоколом. Оцінки на тижні 24 для пацієнтів, що припинили прийом досліджуваного препарату, реєструють на тижні 52/EOT. Про ці оцінки повідомляється як про частину візиту на тижні 24. Двосторонній 95 % CI і p-значення розраховують на основі критерію CMH з попереднім застосуванням антитіл до TNF і вагою на вихідному рівні як факторів стратифікації. Якщо критерій Мантеля-Флейсса становить менше 5, то попарні порівняння проводять на основі точних критеріїв Фішера після згортання за рівнями факторів стратифікації. Це відзначене знаком «*» для p-значення. Вихідний рівень визначається як останнє доступне значення до введення першої дози досліджуваного препарату. Таблиця 5Аналіз показників частоти відповіді за ACR50 до тижня 24 за допомогою CMH (відсутні дані про відповідь = відсутність відповіді) - вибірка для повного аналізуПорівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 1200мг тилдракізумабу q4 тижд.78000,00200мг тилдракізумабу q12 тижд.7922,531,77100мг тилдракізумабу7711,301,2920 мг тилдракізумабу7811,281,27Плацебо79000,00200мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо200мг тилдракізумабу q12тижд. порівняно з плацебо2,531,77-0,936,000,4968*100мг тилдракізумабу порівняно з плацебо1,301,29-1,233,830,4936*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо1,281,27-1,213,780,4968*Тиж-день 4200мг тилдракізумабу q4 тижд.7822,561,79200мг тилдракізумабу q12тижд.7945,062,47100мг тилдракізумабу7779,093,2820 мг тилдракізумабу7833,852,18Плацебо7922,531,77200мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо0,032,52-4,904,96>0,9999*200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо2,533,03-3,428,480,6814 *100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо6,563,72-0,7413,860,0960*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо1,312,80-4,186,810,6814*Тиж-день 8200 мг тилдракізумабу q4 тижд.781316,674,22 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня200 мг тилдракізумабу q12 тижд.7967,592,98100 мг тилдракізумабу771012,993,8320 мг тилдракізумабу781114,103,94Плацебо7967,592,98200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо9,005,17-1,1319,130,0842200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо-0,204,16-8,367,960,9623100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо5,514,86-4,0115,030,259420 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо6,644,93-3,0216,310,1840Тиж-день 12200 мг тилдракізумабу q4 тижд.781417,954,35200 мг тилдракізумабу q12 тижд.791417,724,30100 мг тилдракізумабу771620,784,6220 мг тилдракізумабу781519,234,46Плацебо7956,332,74200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо11,325,081,3621,280,0286200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо11,265,101,2621,250,0307100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо14,475,423,8425,100,009020 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо12,685,242,4222,950,0179Тиж-день 16200 мг тилдракізумабу q4 тижд.782430,775,23200 мг тилдракізумабу q12 тижд.792227,855,04100 мг тилдракізумабу772127,275,08 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧас-тота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня20 мг тилдракізумабу781620,514,57Плацебо7945,062,47200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо25,595,7614,3036,89<,0001200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо22,805,6211,7833,830,0001100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо22,115,7110,9133,300,000220 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо15,275,274,9425,600,0045Тиж-день 20200 мг тилдракізумабу q4 тижд.783544,875,63200 мг тилдракізумабу q12 тижд.793341,775,55100 мг тилдракізумабу772228,575,1520 мг тилдракізумабу781823,084,77Плацебо791316,464,17200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо28,007,0514,1941,820,0001200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо25,257,0011,5238,980,0006100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо11,996,56-0,8624,840,071620 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо6,216,31-6,1618,570,3290 Продовження далі Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 24200 мг тилдракізумабу q4 тижд.784152,565,65200 мг тилдракізумабу q12 тижд.794050,635,62100 мг тилдракізумабу773545,455,6720 мг тилдракізумабу783139,745,54Плацебо791924,054,81200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо28,017,2913,7242,300,0002200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо26,167,3311,8040,520,0006100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо21,187,356,7735,590,004820 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо15,297,201,1729,410,0368 У таблиці 6 проілюстрований аналіз показників частоти відповіді за ACR70 до тижня 24 за допомогою CMH. ACR70 розраховується як поліпшення на >=70 % відносно вихідного рівня для кількості хворобливих і припухлих суглобів і поліпшення на >=70 % відносно вихідного рівня за трьома з п'яти показників базового набору ACR, що залишилися: загальні оцінки пацієнтом і лікарем, біль, обмеження функціональності та рівень CRP гострої фази. Аналіз ACR70 здійснювали в такий же спосіб, як описано вище для аналізу ACR20. Таблиця 6Аналіз показників частоти відповіді за ACR70 до тижня 24 за допомогою CMH (відсутні дані про відповідь = відсутність відповіді) - вибірка для повного аналізуПорівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 1200 мг тилдракізумабу q4 тижд.78000,00200 мг тилдракізумабу q12 тижд.7911,271,26100 мг тилдракізумабу77000,0020 мг тилдракізумабу78000,00Плацебо79000,00200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо1,271,26-1,203,73>0,9999*100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебоТиж-день 4200 мг тилдракізумабу q4 тижд.7811,281,27200 мг тилдракізумабу q12 тижд.7911,271,26100 мг тилдракізумабу77000,0020 мг тилдракізумабу7811,281,27 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE Відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няПлацебо7911,271,26200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо0,021,79-3,493,52>0,9999*200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо0,001,78-3,493,49>0,9999*100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо-1,271,26-3,731,20>0,9999*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо0,021,79-3,493,52>0,9999*Тиж-день 8200 мг тилдракізумабу q4 тижд.7822,561,79200 мг тилдракізумабу q12 тижд.7933,802,15100 мг тилдракізумабу7722,601,8120 мг тилдракізумабу7822,561,79Плацебо7933,802,15200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо-1,232,80-6,724,25>0,9999*200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо0,003,04-5,965,96>0,9999* Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо-1,202,81-6,714,31>0,9999*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо-1,232,80-6,724,25>0,9999*Тиж-день 12200 мг тилдракізумабу q4 тижд.78810,263,44200 мг тилдракізумабу q12 тижд.7933,802,15100 мг тилдракізумабу7756,492,8120 мг тилдракізумабу78810,263,44Плацебо7911,271,26200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо8,993,661,8216,10,0177*200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо2,532,49-2,357,410,6202*100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо5,233,08-0,8011,20,1143*20 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо8,993,661,8216,10,0177*Тиж-день 16200 мг тилдракізумабу q4 тижд.781114,103,94 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня200 мг тилдракізумабу q12 тижд.791012,663,74100 мг тилдракізумабу77911,693,6620 мг тилдракізумабу7878,973,24Плацебо7922,531,77200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо11,524,323,0619,990,0088200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо9,964,131,8718,060,0186100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо9,164,121,0917,230,027120 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо6,443,69-0,7813,670,0982*Тиж-день 20200 мг тилдракізумабу q4 тижд.781620,514,57200 мг тилдракізумабу q12 тижд.792126,584,97100 мг тилдракізумабу771114,293,9920 мг тилдракізумабу781012,823,79Плацебо7933,802,15 Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-ня200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо16,485,096,5026,450,0014200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо22,905,4312,2633,54<,0001100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо10,524,561,5819,460,022920 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо8,814,340,3117,310,0464 Продовження далі Порівняння із плацебо95 % довірчий інтервалВізитГрупа лікуванняNnЧастота відпо-віді (%)SE (%)Відмін-ність (%)SE відмін-ності (%)Ниж-ня межа (%)Верх-ня межа (%)p-значен-няТиж-день 24200 мг тилдракізумабу q4 тижд.782228,215,10200 мг тилдракізумабу q12 тижд.792329,115,11100 мг тилдракізумабу771722,084,7320 мг тилдракізумабу781316,674,22Плацебо79810,133,39200 мг тилдракізумабу q4 тижд. порівняно з плацебо17,716,145,6829,740,0045200 мг тилдракізумабу q12 тижд. порівняно з плацебо18,586,076,6830,490,0030100 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо11,825,700,6422,990,041520 мг тилдракізумабу порівняно з плацебо6,165,36-4,3516,670,2538Скорочення: q = один раз в; тижд. = тиждень; ACR = Американська колегія ревматологів; CMH = критерій Кохрана-Мантеля-Хензеля; CRP = С-реактивний білок; SE = стандартна помилка.N = кількість суб'єктів у вибірці для повного аналізу. n = кількість тих, що відповідають на лікування. 4. Результати до тижня 52 З 500 пацієнтів, яких піддавали скринінгу, 391 був рандомізований і одержав ≥ 1 дози лікарського засобу. Кількісні співвідношення пацієнтів, що відповідають на лікування за ACR20/50/70, були вище в групі тилдракізумабу порівняно з плацебо аж до тижня 24; після тижня 24 для пацієнтів, що відповідають на лікування, були додатково збільшені дози тилдракізумабу з 20 до 200 мг Q12W і плацебо до 200 мг Q12W до тижня 52 (фігури 2 і 3). Інші результати аналізу ефективності показані в таблиці 7. MDA оцінювалася протягом усього дослідження, і відповідь у вигляді MDA досягалася, якщо були задоволені 5 із 7 критеріїв. Характеристики захворювання на вихідному рівні, пов'язані з MDA, незначно варіювалися серед досліджуваних груп (таблиця 8). До тижня 24 стан MDA досягався у значно більшої кількості пацієнтів, що одержували тилдракізумаб, порівняно з плацебо (від 0 % до 24 % - 39 % порівняно з від 0 % до 7 %; p < 0,02 для всіх груп); кількісне співвідношення додатково збільшувалося у разі продовження лікування тилдракізумабом до тижня 52 (45 % - 64 %), включаючи пацієнтів, які перейшли з плацебо на тилдракізумаб (47 %) (фігура 4). Під час лікування тилдракізумабом значно збільшувалося кількісне співвідношення пацієнтів, що відповідають на лікування, за PASI 75/90/100 порівняно з плацебо на тижні 24; після цього частка продовжувала збільшуватися й залишалася стабільною аж до тижня 52 (фігура 5). Аналогічно, у пацієнтів, які перейшли з плацебо ь на 200 мг тилдракізумабу Q12W або у тих, кому підвищили дозу тилдракізумабу з 20 до 200 мг Q12W після тижня 24, показники частоти відповіді за PASI 75/90/100 збільшувалися аж до тижня 36 і залишалися стабільними до тижня 52. Поліпшення шкірних реакцій були значними порівняно з плацебо вже на тижні 4 за PASI 75 для 200 мг тилдракізумабу Q12W. Тилдракізумаб характеризувався прийнятним профілем безпеки аж до тижня 52. Було показано, що бал DAS28-CRP є надійним показником для PsA, і пацієнтів, що досягли балів < 3,2, вважали такими, що відповідають на лікування. На вихідному рівні характеристики захворювання були однаковими у всіх групах лікування, і в 1,3 % - 7,7 % пацієнтів бали DAS28-CRP становили < 3,2 (таблиця 9). На тижні 24 показники частоти відповіді за DAS28-CRP збільшувалися у всіх групах лікування тилдракізумабом порівняно з плацебо (фігура 6). Після тижня 24 показники частоти відповіді продовжували збільшуватися й підтримувалися до тижня 52, у тому числі в пацієнтів, які перейшли із плацебо на тилдракізумаб. У цілому від вихідного рівня до тижня 24/тижня 25 тижня 52 50,4 %/39,9 % і 2,3 %/1,0 % пацієнтів відповідно відчували TEAE і серйозні AE. Найчастішими TEAE були назофарингіт (в об'єднаних групах тилдракізумабу 5,4 %/4,2 % порівняно з 6,3 %/3,8 % для плацебо) та інфекція верхніх дихальних шляхів (в об'єднаних групах тилдракізумабу 3,8 %/4,2 % порівняно з 1,3 %/0,0 % для плацебо). Один пацієнт (0,3 %) достроково припинив лікування до 24 тижня через гіпертензію. Від вихідного рівня до тижня 24 у групі TIL 100 мг Q12W повідомлялося про 1 випадок пієлонефриту й інфекції сечовивідних шляхів, а в групі TIL 20 мг 200 мг Q12W повідомлялося про 1 випадок хронічного тонзиліту. Протягом періоду від тижня 25 до тижня 52 у групі TIL 20 мг 200 мг Q12W повідомлялося про 1 злоякісне новоутворення. Випадків смерті або серйозних небажаних явищ із боку серця не було. Таблиця 7Клінічна ефективність на тижні 52 (W52)200 мг TIL Q4Wn=78200 мг TILQ12Wn=79100 мг TILQ12Wn=77TIL 20 мг 200 мгQ12Wn=78PBO 200 мг TILQ12Wn=79HAQ-DI, BLa1,01,01,01,11,2W52b−0,5−0,5−0,5−0,5−0,5LEI, BLa1,91,52,22,21,5W52b−1,3−1,0−1,7−1,2−1,2LDI, BLa15,020,838,726,145,4W52b−14,5−18,9−27,1−26,2−50,4DAS28-CRP < 3,2, %, BL7,77,65,21,37,6%, W5285,181,376,371,165,3Мінімальна активність захворювання, %, W5256,964,445,047,142,0PASI 100, %, W5254,044,443,947,535,0PASI 90, %, W5272,080,658,555,050,0PASI 75, %, W5282,094,482,975,067,5a Середнє значення на вихідному рівні. bЗміна середнього значення відносно вихідного рівня. Таблиця 8Характеристики захворювання на вихідному рівні, пов'язані з мінімальною активністю захворювання на тижні 52200 мг TILQ4Wn=78200 мг TILQ12Wn=79100 мг TILQ12Wn=77TIL 20T200 мгQ12Wn=78PBOP200 мг TILQ12Wn=79Кількість припухлих суглобів10,410,011,09,411,8Кількість хворобливих суглобів16,619,521,319,019,7Бал GADA пацієнта57,861,160,361,965,2Оцінка болю пацієнтом55,459,659,260,964,2Бал ентезиту (LEI)*1,91,52,22,21,5PASI†7,66,28,86,65,0Бал HAQ-DI1,01,01,01,11,2Дані представлені у вигляді середнього значення.*Загальна кількість проаналізованих пацієнтів (n) = 76, 79, 76, 78, 78 відповідно.*†Загальна кількість проаналізованих пацієнтів (n) = 75, 79, 76, 75, 75 відповідно. Таблиця 9Характеристики захворювання на вихідному рівні, пов'язані з DAS28-CRP200 мг TILQ4Wn=78200 мг TILQ12Wn=79100 мг TILQ12Wn=77TIL 202200 мгQ12Wn=78PBOP200 мг TILQ12Wn=79DAS28-CRP на вихідному рівні <3,2, n (%)6 (7,7)6 (7,6)4 (5,2)1 (1,3)6 (7,6)hsCRP, мг/л7,8±18,610,5±14,410,6±20,010,7±14,013,0±20,8ESR, мм/год.*22,8±18,922,5±19,824,7±19,827,2±20,726,9±20,5Кількість припухлих суглобів (66)10,4±7,410,0±8,011,0±8,29,4±6,411,8±9,8Кількість хворобливих суглобів (68)16,6±11,919,5±13,921,3±14,819,0±13,019,7±14,7PtGA57,8±18,361,1±20,760,3±20,261,9±17,465,2±18,1Дані представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення, якщо не зазначено інше.*Загальна кількість проаналізованих пац. (n) = 71, 69, 70, 68, 62 відповідно.ESR - швидкість осідання еритроцитів; hsCRP- високочутливий С-реактивний білок; PBO - плацебо; PtGA - загальна оцінка пацієнтом; пац. - пацієнти; Q4W - один раз в 4 тижні; Q12W - один раз в 12 тижнів; TIL - тилдракізумаб. 5. Висновок У цьому клінічному випробуванні тилдракізумаб продемонстрував несподівано високу ефективність під час застосування схеми введення доз Q12 тижд. Було виявлено, що тилдракізумаб є значно більш ефективним, ніж плацебо, у лікуванні суглобних проявів активного псоріатичного артриту згідно з оцінкою за допомогою критеріїв відповіді ACR20, ACR50 і ACR70. Хоча даний винахід був описаний у різних варіантах здійснення, слід розуміти, що фахівцям у даній галузі будуть зрозумілі його варіанти та модифікації. Отже, передбачається, що додана формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти, які входять в обсяг винаходу, що заявляється. Крім того, заголовки розділів, використовувані в даному документі, призначені тільки для організаційних цілей і не повинні тлумачитися як такі, що обмежують об'єкт винаходу, який описується. Кожний варіант здійснення, описаний у даному документі, можна об'єднувати з будь-яким іншим варіантом здійснення або варіантами здійснення, якщо явно не зазначено інше. Зокрема, будь-яка ознака або варіант здійснення, зазначений як кращий або переважний, можна поєднувати з будь-якою іншою ознакою або ознаками або варіантом здійснення або варіантами здійснення, зазначеними як ліпші або переважні, якщо явно не зазначено інше.