ПІРИДО[1,2]ТІАЗЕПІНОНИ ТА СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ

1. Піридо[1,2]тіазепінони загальної формули І: , І де X, Y являють собою N, CR2, причому X або Y має бути N; R1 являє собою CH3, CH2Ph; R2 являє собою H, CH3, Cl; вибрані з групи, що включає: 8-бензил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 8-бензил-4-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 8-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 6-бензил-4-хлоро-5,6-дигідропіридо[3,2-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , як біологічно активні речовини. 2. Спосіб отримання піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І: , де X, Y являють собою N, CR2, причому X або Y має бути N; R1 являє собою CH3, CH2Ph; R2 являє собою H, CH3, Cl; Hal являє собою Cl, Br; вибрані з групи, що включає: 8-бензил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 8-бензил-4-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 8-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , 6-бензил-4-хлоро-5,6-дигідропіридо[3,2-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-ону 7,7-діоксид: , за яким здійснюють такі етапи: отримують ((метилсульфонамідо)метил)гетарилкарбоксилати загальної формули 3 шляхом взаємодії (хлорометил)гетарилкарбоксилатів загальної формули 1 з метансульфонамідами загальної формули 2 в присутності основи, вибраної з гідридів лужних металів або карбонатів лужних металів в абсолютизованому розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, тетрагідрофурану або диметилформаміду; отримують піридо[1,2]тіазепінони загальної формули І шляхом циклізації ((метилсульфонамідо)метил)гетарилкарбоксилатів загальної формули 3 в присутності основи, вибраної з гідридів лужних металів, алкоголятів лужних металів або амідів лужних металів в абсолютизованому розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, тетрагідрофурану або диметилформаміду.

Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І ,деX, Y являють собою N, CR2, причому X або Y має бути N;R1 являє собою CH3, CH2Ph;R2 являє собою H, CH3, Cl;вибрані з групи, що включає:8-бензил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид ,8-бензил-4-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид,8-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид,6-бензил-4-хлоро-5,6-дигідропіридо[3,2-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид,які можуть бути використані як біологічно активні речовини. Сполуки, що заявляються, їх властивості та спосіб отримання в літературі не описані. Відомі такі способи отримання конденсованих 1,2-тіазепінонів. Спосіб отримання 2-(4-R-2-хлорофеніл)-3-(4-хлорофеніл)-5-метил-4,5-дигідро-2H-піразоло[4,3-d][1,2]тіазепін-8(7H)-он 6,6-діоксиду шляхом циклізації етил 1-(4-R-2-хлорофеніл)-5-(4-хлорофеніл)-((N-метилсульфонамідо)метил)-1H-піразол-3-карбоксилату в присутності літій гексаметилдисилазиду [Patent WO2015/155566 (2015). Fused pyrazole compounds as CB1R antagonist and uses thereof/ Mukherjee Sumit, Sharma Rajiv, Mundhe Dhamidhar, Dubash Nauzer; Piramal Enterprises Limited], як зображено на схемі 1. Схема 1 , Недоліком цього способу с застосування багатостадійного методу синтезу в якому використовуються токсичні речовини, також отримано цільовий продукт з низьким виходом. Спосіб отримання 1-(4-хлорбензил)-1,5-дигідробензо[с][1,2]тіазепін-4(3H)-он 2,2-діоксиду шляхом взаємодії метил 2-(метилсульфоніламіно)фенілацетату з 4-хлоробензилхлоридом в присутності поташу в диметилфораміді з утворенням метил 2-[N-(4-хлорофенілметил)метилсульфоніламіно]фенілацетату, який потім піддають циклізації дією гідриду натрію в тетрагідрофурані [Patent US4803197 (1989). 2,1-Benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives / Wasley Jan W.F.; Ciba-Geigy Соrporation], як зображено на схемі 2. Схема 2 . Недоліком цього способу є синтез лише однієї сполуки. Спосіб отримання похідних піроло[1,2-d][1,2,4]тіадіазепінонів при взаємодії похідних 1H-азол-2-карбоксилатів з N-(хлороометил)-N-метилметансульфонамідом в присутності основи з утворенням похідних 1-(метилсульфоніл)амінометил-1H-азол-2-карбоксилатів та циклізації останніх при дії mреm-бутипату калію в тетрагідрофурані [V Vasyl Y. Hys, Demyd S. Milokhov, Olesya B. Volovenko, Irina S. Konovalova, Svitlana V. Shishkina, Yulian M. Volovenko. Synthetic approach to fused A/.a-sultams with 1,2.4-thiadiazepine framework // Synthesis. - 2020. - Vol. 52, № 19. - P. 2857-2869.] як зображено на схемі 3. Схема 3 R1, R2, R3 = Н, СН3, CF3,; R1+R2 = (СН=СН)2 Недоліком цього способу синтезу є використання обмеженого кола субстратів та неможливість синтезу піридо[1,2]тіазепінонів. Спосіб отримання 1,2-дигідро-3,2-бензотіазепін-5(4H)-он 3,3-діоксидів шляхом взаємодії 2-(хлорметил)бензоату з метансульфонамідами в присутності натрій гідриду в димстилфораміді з утворенням похідних N-бензилсульфонамідів та циклізації останніх при дії трет-бутилггту калію в тетрагідрофурані [Патент України 118492. 3,2-Бензотіазепін-3,3-діоксиди та спосіб їх отримання / Мілохов Д.С., Шокол Т.В., Хиля О.В., Воловенко Ю.М.; заявник та власник КНУ імені Тараса Шевченка. - № а201703340; заявл. 07.04.2017; опубл. 25.01.2019, Бюл. № 2], як зображено на схемі 4. Схема 4 . Недоліком цього способу синтезу є використання обмеженого кола субстратів та неможливість синтезу піридо[1,2]тіазепінонів. Недоліком бензо[1,2]тіазепінонів є відсутність піридинового фрагмента, який може забезпечити додаткові фізико-хімічні та біологічні властивості. В основу винаходу поставлено задачу створити піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І та спосіб їх отримання. Піридо[1,2]тіазепінони загальної формули І можуть бути використані як біологічно активні речовини. Поставлена задача вирішується використанням способу отримання піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І зображеного на схемі 5, при якому здійснюють етап (а) та етап (б): Етап (а). Здійснення способу отримання ((метилсульфонамідо)метил)гетарил карбоксилатів загальної формули 3 шляхом взаємодії (хлорометил)гетарил карбоксилатів загальної формули 1 з метансульфонамідами загальної формули 2 в присутності основи, вибраної і гідридів лужних металів або карбонатів лужних мсталін в абсолютизованому розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, тетрагідрофурану або диметилформаміду як зображено на схемі 5. Етап (б). Здійснення способу отримання піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І шляхом циклізації ((метилсульфонамідо)метил)гетарил карбоксилатів загальної формули 3 в присутності основи, вибраної з гідридів лужних металів, алкоголятів лужних металів або амідів лужних металів в абсолютизованому розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, тетрагідрофурану або диметилформаміду як зображено на схемі 5. Схема 5 , деX, Y являють собою N, CR2, причому X або Y має бути N;R1 являє собою CH3, CH2Ph;R2 являє собою H, CH3, Cl;Hal являє собою Cl, Br;вибрані з групи, що включає:8-бензил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид,8-бензил-4-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид,8-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид , 6-бензил-4-хлоро-5,6-дигідропіридо[3,2-d][1,2]тіазепін-5(6Н)-он 7,7-діоксид. Структура синтезованих сполук доведена методами спектроскопії ядерного магнітного резонансу (ЯМР) на ядрах 1Н і 13С. Винахід підтверджується нижченаведеними прикладами. Приклад 1-4 Методика синтезу ((метилсульфонамідо)метил)гетарил карбоксилатів загальної формули 3. В 50 мл абсолютизованого диметилформаміду вносять гідрид натрію (60 % w/w; 0.2 г, 5 ммоль, 1 еквівалент) при перемішуванні. Реакційну суміш охолоджують до 10 °C та додають по краплях розчин метансульфонаміду загальної формули 2 (5 ммоль, 1 еквівалент) в 20 мл абсолютизованого диметилформаміду. Отриману суспензію перемішують впродовж 15 хвилин, після чого додають (хлорометил)гетарил карбоксилат загальної формули 1 (5 ммоль, 1 еквівалент) та каталітичну кількість калій йодиду (43 мг, 0.25 ммоль, 0.05 еквівалента). Отриманий розчин залишають на 2 години за кімнатної температури. Після чого розчин виливають в 200 мл води з льодом, екстрагують тричі по 50 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають двічі по 50 мл води і 50 мл насиченим розчином натрій хлориду. Органічний екстракт сушать над безводним натрій сульфатом та упарюють у вакуумі. Отримані продукти чистять перекристалізацією. Приклад 1Метил 2-((N-бензилметилсульфонамідо)метил)нікотинатКоричневий осад; Тпл 49-51 °C; вихід: 3.1 г 1.54 г (4.6 ммоль, 92 %). 1H ЯМР (500 МГц, ДMCO-d6): δ = 3.09 (с. 3Н), 3.74 (с. 3Н). 4.41 (с, 2Н), 4.77 (с, 211). 7.17-7.35 (м, 5Н), 7.47 (дд, J=8.0 Гц, 4.8, 1H), 8.18 (д. J=8.0 Гц. 1Н), 8.78 (д, J=4.8 Гц, 1H). 13С ЯМР (126 МГц, ДMCO-d6): δ=49.4,50.9,52.9, 123.1. 125.5. 127.8, 128.1, 128.3. 128.8, 128.8. 137.1, 139.0, 152.4, 156.8, 166.3. Елементний аналіз обчислено для C16H18N2O4S: С, 57.47; Η, 5.43; Ν, 8.38; S. 9.59. Знайдено: С, 57.50: Η, 5.47; Ν, 8.39; S, 9.61. Приклад 2Метил 2-((N-метилметилсульфонамідо)метил)нікотинат.Коричневий осад; Тпл 85-88 °C; вихід: 1.1г (4.3 ммоль. 85 %); 1H ЯМР (500 МГц, ДMCO-d6): δ = 2.78 (с. 3Н), 2.98 (с, 3Н), 3.86 (с, 3Н), 4.78 (с, 2Н), 7.50 (дд, J=7.8, 4.8 Гц. 1 Η), 8.20 (д, J=7.8 Гц, 1Η), 8.76 (д. J=4.8 Гц. 1H). 13C ЯМР (126 МГц, ДMCO-d6): δ=35.0, 36.7. 52.6, 52.9. 122.7, 125.6, 138.3. 151.7, 156.1, 166.3. Елементний аналіз обчислено для C10H14N2O4S: С, 46.50; Η, 5.46; Ν, 10.85: S, 12.41. Знайдено: С, 46.54; Η, 5.45; Ν. 10.80; S, 12.38.Приклад 3Етил 2-((N-бензилметилсульфонамідо)метил)-4-метилнікотинат.Бежевий осад; Тпл 83-85 °C; вихід: 1.6 г (4.6 ммоль, 92 %); 1H ЯМР (500 МГц, ДMCO-d6): δ=1.15 (τ, J-7.1 Гц, 3Н), 2.26 (с, 3Н). 3.07 (с. 3H). 4.18 (к. J=7.1 Гц, 2H). 4.34 (с, 2Н), 4.43 (с, 211). 7.18-7.35 (м. 7Н), 8.52(д, J=5.0 Гц. 1H). 13С ЯМР(126 МГц, ДMCO-d6): δ = 14.1, 19.3.49.2.50.5.61.9, 125.0, 127.8. 128.3. 128.7. 129.3. 136.7. 145.7, 150.1. 152.7, 167.2. Елементний аналіз обчислено для C18H22N2O4S: С, 59.65; Η, 6.12; Ν, 7.73; S. 8.85. Знайдено: С, 59.72; H, 6.05; N. 7.79; S, 8.80.Приклад 4Метил 3-((N-бензилметилсульфонамідо)метил)-4-хлоропікотинат.Бежевий осад; Тил 121-123 °C; вихід: 1.71 г (4.7 ммоль, 93 %); 1H ЯМР (500 МГц, ДMCO-d6): δ = 3.02 (с, 3Н), 3.89 (с, 2Н), 4.32 (с, 2Н), 4.68 (с. 211). 7.00-7.13 (м, 5Н), 7.38 (д. J=5.2 Гц, 1H), 8.27 (д, J=5.2 Гц. 1H). 13С ЯМР(126 МГц, ДMCO-d6): δ= 37.0, 46.5, 52.2, 53.4, 126.8. 127.4. 127.6. 128.2, 128.4, 137.1. 146.0, 149.8, 152.3, 166.4. Елементний аналіз обчислено для C16H17ClN2O4S: С, 52.10: Η, 4.65; Сl, 9.61; Ν, 7.60; S. 8.69. Знайдено: С. 52.17; Η. 4.71; Сl, 9.53; Ν, 7.67; S, 8.64. Приклад 5-8 Загальна методика синтезу піридо[1,2]тіазепінонів загальної формули І. В 150 мл абсолютизованого тетрагідрофурану в атмосфері аргону при - 78 °C вносять літій гсксаметилдисилазид (LiHMDS) (6 мл, 1 Μ в тетрагідрофурані, 6 ммоль, 3 еквівалента) при перемішуванні та додають по краплях розчин ((метилсульфонамідо)метил)гетарил карбоксилату загальної формули 3 (2 ммоль, 1 еквівалент) в 15 мл абсолютизованого тетрагідрофурану. Отриманий розчин залишають 3 годин за кімнатної температури, виливають в 200 мл 1М розчину NH4CI. Екстрагують тричі по 50 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднують, промивають двічі по 50 мл насиченим розчином натрій хлориду. Органічний екстракт сушать над безводним натрій сульфатом та упарюють у вакуумі. Отримані продукти очищують за допомогою перекристалізації з МТВЕ.Приклад 58-Бензил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6H)-он 7,7-діоксид.Коричневий осад; Тпл 112-115 °С; вихід: 0.45 г (1.5 ммоль, 75%));1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): ) = 4.26 (с, 2Н), 4.75 (с, 2Н), 5.17 (с, 2Н), 7.19 (д, J = 6.8 Гц, 2Н), 7.24 - 7.41 (м, 3Н), 7.53 (дд, J = 7.7,4.8 Гц, 1H), 7.97 (да, J = 7.7, 1.8 Гц, 1H), 8.66 (дд, J = 4.8, 1.8 Гц, 1H).13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): ) = 50.6,51.9.63.9, 123.5, 127.8, 128.0, 128.6, 133.8, 135.6, 137.7, 151.7, 155.6, 189.3.Елементний аналіз обчислено для С15Н14N2O3S: С, 59.59; Н, 4.67; N, 9.27; S, 10.61. Знайдено: С, 59.55; Н, 4.63; N, 9.29; S, 10.65.Приклад 68-Метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2]тіазепін-5(6H)-он 7,7-діоксид.Коричневий осад; Тпл 105-107 °С; вихід: 0.33 г (1.5 ммоль, 74%); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): ) = 2.49 (с, 3Н), 2.78 (с, 3Н), 4.79 (с, 2Н), 5.03 (с, 2Н), 7.56 (дд, J = 7.8, 4.5 Гц, 1H), 7.94 (д, J = 7.8 Гц, 1H), 8.72 (д, J = 4.5 Гц, 1H).13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): ) = 35.1, 55.2, 63.1, 123.6, 134.3, 137.6, 151.8, 154.1,189.9.Елементний аналіз обчислено для C9H10N2O3S: С, 47.78; Н, 4.45; N, 12.38; S, 14.17. Знайдено: С, 47.79; Н, 4.43; N, 12.40; S, 14.14.Приклад 78-Бензил-4-метил-8,9-дигідропіридо[2,3-d] [1,2]тіазепін-5(6H)-он 7,7-діоксид.Світло жовтий осад; Тпл 155-157 °C; вихід: 0.46 г (1.4 ммоль, 72 %); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): ) = 2.27 (с, 3Н), 4.19 (с, 2Н), 4.49 (с. 2Н), 5.02 (с, 2Н). 7.26 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 7.29-7.59 (м, 4Н), 8.49 (д, J-4.2 Гц, 1H). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): )=19.0,50.3.51.8, 125.8, 127.9. 128.1, 128.7, 135.5. 146.4, 149.8, 151.7, 191.9. Елементний аналіз обчислено для C16H16N2O3S: С, 60.74; Η, 5.10; Ν, 8.85; S. 10.14. Знайдено: С, 60.71; Η, 5.14; Ν. 8.81; S, 10.17Приклад 86-Бензил-4-хлоро-5,6-дигідропіридо[3,2-d][1,2]тіазегіін-9(8H)-он 7.7-діоксид.Коричневий осад; Тпл 161-163 °C; вихід: 0.44 г (1.3 ммоль, 65 %); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): ) = 4.26 (с, 2Н), 4.70 (с, 2Н). 5.14 (с, 211), 7.19-7.40 (м, 5Н), 7.72 (д. J-5.2 Гц, 1Η), 8.57 (д, J=5.2 Гц. 1 Η). 13С ЯМР (126 МГц, ДМСО-d6): ) = 43.3, 50.4, 63.5, 126.5. 127.9, 128.0, 128.6, 129.5, 135.5, 143.5, 150.0, 156.0, 188.7. Елементний аналіз обчислено для C15H13ClN2O3S: С, 53.49; Сl, 10.53; Н. 3.89; Ν, 8.32; S, 9.52. Знайдено: С, 53.45; Н. 3.96; Сl, 10.49; Ν, 8.27; S, 9.58.