РНКі-АГЕНТ І КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ АПОЛІПОПРОТЕЇНУ C-III (APOC3)

1. РНКі-агент для інгібування експресії гена APOC3, який містить: (а) антисмисловий ланцюг, що містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3'): usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:4); і (b) смисловий ланцюг, що містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3'): acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO:17); де a, c, g, i та u означають 2'-O-метиладенозин, 2'-O-метилцитидин, 2'-O-метилгуанозин, 2'-O-метилінозин і 2'-O-метилуридин, відповідно; Af, Cf, Gf і Uf означають 2'-фтораденозин, 2'-фторцитидин, 2'-фторгуанозин і 2'-фторуридин, відповідно; s означає фосфоротіоатний зв’язок; де всі нуклеотиди на антисмисловому ланцюзі і смисловому ланцюзі являють собою модифіковані нуклеотиди, і де смисловий ланцюг зв’язаний з напрямною групою, яка містить N-ацетилгалактозамін. 2. РНКі-агент за п. 1, де модифіковані нуклеотиди являють собою або 2'-O-метилнуклеотиди, або 2'-фторнуклеотиди. 3. РНКі-агент за п. 1, де напрямна група містить структуру: або . 4. РНКі-агент за п. 1, де напрямна група кон’югована з 5'-термінальною ділянкою смислового ланцюга. 5. РНКі-агент за п. 1, де смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг мають довжину 21 нуклеотид, кожний. 6. РНКі-агент за п. 5, де РНКі-агент має два "тупі" кінці. 7. РНКі-агент за будь-яким із пп. 1-6, де смисловий ланцюг містить один або два термінальні кепи і/або де смисловий ланцюг містить один або два інвертовані залишки з видаленою азотистою основою. 8. РНКі-агент за п. 1, де смисловий ланцюг додатково включає інвертований залишок з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці або на 5'-кінці нуклеотидної послідовності; або де смисловий ланцюг додатково включає інвертований залишок з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності. 9. РНКі-агент за п. 1, де смисловий ланцюг містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') (NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:572), де a, с, g, i та u являють собою 2'-O-метиладенозин, 2'-O-метилцитидин, 2'-O-метилгуанозин, 2'-O-метилінозин і 2'-O-метилуридин, відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють собою 2'-фтораденозин, 2'-фторцитидин, 2'-фторгуанозин і 2'-фторуридин, відповідно; s являє собою фосфоротіоатний зв'язок; (invAb) являє собою інвертований абазиновий дезоксирибозний залишок і (NAG37)s має наступну хімічну структуру: . 10. Фармацевтична композиція, яка містить РНКі-агент за будь-яким із пп. 1-9, де фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Перехресне посилання на споріднені заявки За даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США 62/720434, поданої 21 серпня 2018 року, попередньої заявки на патент США № 62/643927, поданої 16 березня 2018 року, і попередньої заявки на патент США № 62/556818, поданої 11 вересня 2017 року, зміст кожної з яких включений в цей документ за допомогою посилання повністю. Перелік послідовностей Дана заявка містить перелік послідовностей, який був представлений у форматі ASCII і таким чином включений за допомогою посилання повністю. Копія ASCII називається 30655_SeqList, і розмір її файлу становить 195 Кбіт. Галузь винаходу Даний винахід стосується агентів на основі РНК-інтерференції (РНКі), наприклад, агентів на основі інтерференції з дволанцюжковою РНК (длРНКі-агенти), для інгібування експресії гена аполіпопротеїну C-III, композицій, які включають агенти на основі РНК-інтерференції (РНКі-агенти) для інгібування експресії гена аполіпопротеїну C-III, і способів їх застосування. Рівень техніки Аполіпопротеїн C-III (що також називається APOC3, apoC-III, APOC-III і APO C-III), що кодується геном аполіпопротеїну C-III людини, нещодавно став перспективною мішенню для лікування захворювань, пов'язаних з гіпертригліцеридемією. Підвищені рівні тригліцеридів (ТГ) у сироватці були визначені як незалежний фактор ризику серцево-судинного захворювання, і як фактор, що сприяє розвитку атеросклерозу. Люди з важкою формою гіпертригліцеридемії (звичайно >1000 мг/дл) також схильні до ризику захворювання на рецидивний панкреатит. Тригліцериди, переважно, транспортуються в крові як основний компонент частинок ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ) і хіломікрону, які відомі як тригліцерид-збагачені ліпопротеїни. Ліпопротеїни складаються з гідрофобного ядра, яке містить триацилгліцерини і ефір холестерину, а також гідрофільного зовнішнього шару з фосфоліпідів, холестерину і апопротеїнів. APOC3 є одним з таких апопротеїнів. APOC3, в основному, синтезується в печінці і грає важливу роль у виробленні, метаболізмі і виведенні тригліцерид-збагачених ліпопротеїнів із плазми. У промоторній ділянці гена APOC3 було виявлено кілька поліморфізмів з набутими новими функціями, які, як вважають, сприяють розвитку гіпертригліцеридемії. (Див., наприклад, Wang, Y., et al., Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016); Li, Y., et al., Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: А meta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016)). Підвищений синтез APOC3 в печінці сприяє секреції ТГ-збагачених ЛПДНГ. Крім того, надмірна кількість APOC3 інгібує активність ліпопротеїнліпази і печінкової ліпази, ще більше підвищуючи рівні ТГ у сироватці крові, затримуючи катаболізм ТГ-збагачених ліпопротеїнів. Крім того, підвищений рівень APOC3 також затримує печінковий кліренс ТГ-збагачених ліпопротеїнів і їх залишкових частинок, перешкоджаючи їх зв'язуванню з рецепторами печінки. Кілька масштабних генетичних досліджень показали, що у людей з мутаціями APOC3 із втратою функції виявляються низькі рівні тригліцеридів і зниження кількості випадків серцево-судинних захворювань. (Див., наприклад, Bernelot Moens, S. J., et al., Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014); Saleheen, D., et al., Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544 Nature 235-239 (2017)). Зараз гіпертригліцеридемію звичайно лікують фібратами, або в поєднанні зі статинами, у випадках захворювання середньої тяжкості; однак, в більшості випадків, зниження рівня ТГ у сироватці є незначним. Крім того, доступні терапевтичні засоби часто є неефективними у пацієнтів з моногенними причинами дуже важкої форми гіпертригліцеридемії (наприклад, у пацієнтів з сімейним синдромом хіломікронемії), тому що мутації, які викликають захворювання, дають дисфункціональну ліпопротеїнліпазу, при тому що функціональна ліпопротеїнліпаза необхідна для оптимальної відповіді на стандартну терапію. Існує потреба в ефективному терапевтичному засобі, який може забезпечити значний ефект зниження рівня ТГ для лікування захворювань, в яких може грати роль APOC3, таких як панкреатит, викликаний гіпертригліцеридемією, метаболічний синдром, цукровий діабет II типу, сімейний синдром хіломікронемії, сімейна часткова ліподистрофія, ожиріння, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, порушення метаболізму ліпідів і/або холестерину, атеросклероз, серцево-судинні захворювання, ішемічна хвороба серця й інші метаболічні порушення і захворювання. Було показано, що деякі інші APOC3-специфічні агенти на основі РНК-інтерференції (РНКі) інгібують експресію гена APOC3, наприклад, в публікації Міжнародної патентної заявки № WO 2016/011123 A1, Weiler et al., яка включена в цей документ за допомогою посилання повністю. Однак APOC3 РНКі-агенти, що описуються в цьому документі, раніше не були описані або відомі, і при цьому забезпечують потужне й ефективне інгібування експресії гена APOC3. Суть винаходу Існує потреба в нових агентах на основі РНК-інтерференцій (РНКі) для інгібування експресії гена APOC3 (які також називаються в цьому документі РНКі-агентом, РНКі-тригером або тригером), які здатні селективно і ефективно інгібувати експресію гена APOC3. Крім того, існує потреба в композиціях, які включають нові APOC3-специфічні РНКі-агенти для лікування захворювань, пов'язаних, серед іншого, з підвищеними рівнями тригліцеридів (ТГ). Загалом, даний винахід описує APOC3 ген-специфічні РНКі агенти, композиції, які включають APOC3 РНКі-агенти, і способи інгібування експресії гена APOC3 in vitro і/або in vivo з використанням APOC3 РНКі-агентів і композицій, які включають APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі. APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі, можуть вибірково і ефективно знижувати або інгібувати експресію гена APOC3 і, таким чином, знижувати рівні ТГ і/або рівні холестерину у суб'єкта, наприклад, людини або тварини. Описані APOC3 РНКі-агенти можуть застосовуватися в способах лікування (включаючи профілактичне і превентивне лікування) симптомів і захворювань, пов'язаних з підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, включаючи, але ними не обмежуючись, ожиріння, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, патологічний метаболізм ліпідів і/або холестерину, атеросклероз, серцево-судинні захворювання, ішемічну хворобу серця, панкреатит, викликаний гіпертригліцеридемією, метаболічний синдром, цукровий діабет II типу, сімейний синдром хіломікронемії, сімейну часткову ліподистрофію й інші метаболічні порушення і захворювання. APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі, можуть вибірково знижувати експресію гена APOC3, що може приводити до зниження, серед іншого, рівнів ТГ і/або рівнів холестерину у суб'єкта. Описані в цьому документі способи включають введення одного або більше APOC3 РНКі-агентів суб'єкту, наприклад, людині або тварині, з використанням будь-яких придатних способів, відомих в даній галузі техніки, таких як підшкірна ін'єкція або внутрішньовенне введення. У одному з аспектів опис стосується РНКі-агентів для інгібування експресії гена APOC3 людини, де РНКі-агент включає смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг. Також в цьому документі описані композиції, які складаються з або включають РНКі-агент, здатний інгібувати експресію гена APOC3, де APOC3 РНКі-агент включає або складається зі смислового ланцюга і антисмислового ланцюга, і композиція додатково включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Композиції, описані в цьому документі, які включають один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів, здатні вибірково і ефективно знижувати експресію гена APOC3. Композиції, які включають один або більше APOC3 РНКі-агентів, можуть вводитися суб'єкту, наприклад, людині або тварині, для лікування (включаючи профілактичне лікування або інгібування) симптомів і захворювань, пов'язаних з підвищеними рівнями ТГ, підвищеним рівнем холестерину і/або підвищеною експресією APOC3. Описаний в цьому документі APOC3 РНКі-агент включає смисловий ланцюг (що також називається "супровідним" ланцюгом) і антисмисловий ланцюг (що також називається "напрямним" ланцюгом). Смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг можуть бути частково, в основному або повністю комплементарні один одному. Довжина кожної зі смислових і антисмислових ланцюгів РНКі-агента, описаних в цьому документі, може становити від 16 до 30 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення смисловий і антисмисловий ланцюги незалежно мають довжину від 17 до 26 нуклеотидів. Смислові і антисмислові ланцюги можуть мати однакову довжину або різні довжини. У деяких варіантах здійснення смисловий і антисмисловий ланцюги незалежно мають довжину від 21 до 26 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення смисловий і антисмисловий ланцюги незалежно мають довжину від 21 до 24 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення як смисловий ланцюг, так і антисмисловий ланцюг мають довжину, що становить 21 нуклеотид. У деяких варіантах здійснення смислові і/або антисмислові ланцюги незалежно мають довжину 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 або 30 нуклеотидів. Описані в цьому документі РНКі-агенти при доставці в клітину, яка експресує APOC3, інгібують експресію одного або більше генів APOC3 in vivo або in vitro. Описаний в цьому документі смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агентів включає щонайменше 16 послідовних нуклеотидів, які щонайменше на 85 % ідентичні послідовності корової ділянки (що також називається в цьому документі "корова ділянка" або "корова послідовність") аналогічної кількості нуклеотидів в мРНК APOC3. У деяких варіантах здійснення корова ділянка смислового ланцюга щонайменше на 85 % ідентична послідовності в мРНК APOC3, має довжину, що відповідає 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 нуклеотидам. У деяких варіантах здійснення корова ділянка смислового ланцюга щонайменше на 85 % ідентична послідовності в мРНК APOC3, має довжину, що відповідає 19 нуклеотидам. У деяких варіантах здійснення корова ділянка смислового ланцюга має довжину, що відповідає 17 нуклеотидам. Антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає щонайменше 16 послідовних нуклеотидів, які мають щонайменше 85 % комплементарності коровій ділянці з такою ж кількістю нуклеотидів в мРНК APOC3 і коровій ділянці з такою ж кількістю нуклеотидів у відповідному смисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення корова ділянка антисмислового ланцюга, що має щонайменше 85 % комплементарності послідовності в мРНК APOC3 або відповідному смисловому ланцюгу, має довжину, що відповідає 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 нуклеотидам. У деяких варіантах здійснення ця корова ділянка антисмислового ланцюга має довжину, що відповідає 19 нуклеотидам. У деяких варіантах здійснення ця корова ділянка антисмислового ланцюга має довжину, що відповідає 17 нуклеотидам. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти націлені на частину гена APOC3, що має послідовність, що відповідає будь-якій з послідовностей, описаних в таблиці 1. Приклади смислових ланцюгів APOC3 РНКі-агента і антисмислових ланцюгів, які можуть бути включені в описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти, представлені в таблицях 3, 4 і 5. Приклади дуплексів APOC3 РНКі-агента представлені в таблицях 3 і 6. Приклади послідовностей корової ділянки завдовжки 19 нуклеотидів, які складаються або включені в смислові ланцюги і антисмислові ланцюга APOC3 РНКі-агентів, описаних в цьому документі, представлені в таблиці 2. У іншому аспекті винаходу описані способи доставки APOC3 РНКі-агентів в клітини печінки суб'єкта, такого як ссавець, in vivo. Також в цьому документі описані композиції для застосування в таких способах. Один або більше APOC3 РНКі-агентів можуть доставлятися в клітині-мішені або тканині-мішені з використанням будь-якої технології доставки олігонуклеотидів, відомої в даній галузі. Способи доставки нуклеїнової кислоти включають, але ними не обмежуються, інкапсулювання в ліпосоми, іонофорез або включення в інші носії, такі як гідрогелі, циклодекстрини, нанокапсули, які біологічно руйнуються, і біоадгезивні мікросфери, білкові вектори або динамічні полікон'югати™ (DPC) (див., наприклад, WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169 і WO 2012/083185, кожна з яких включена в цей документ за допомогою посилання). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент доставляється в клітині-мішені або тканині-мішені шляхом ковалентного зв'язування або кон'югування РНКі-агента з цільовою групою, такою як ліганд рецептора асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення ліганд рецептора асіалоглікопротеїну включає, складається з або в основному складається з кластера галактози або похідного галактози. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент зв'язаний зі специфічним лігандом, що містить похідне галактози N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози включає N-ацетилгалактозаміновий тример або N-ацетилгалактозаміновий тетрамер. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози являє собою N-ацетилгалактозаміновий тример або N-ацетилгалактозаміновий тетрамер. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агенти, які кон'юговані зі специфічними лігандами, які включають N-ацетилгалактозамін, селективно інтерналізуються клітинами печінки і, зокрема, гепатоцитами, або шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу, або за допомогою інших засобів. Приклади цільових груп, що використовуються для доставки РНКі-агентів, описані, наприклад, в Міжнародних публікаціях патентних заявок №№ WO 2018/044350 і WO 2017/156012, які включені в цей документ за допомогою посилання повністю. Напрямна група може бути зв'язана з 3' або 5’-кінцем смислового ланцюга або антисмислового ланцюга APOC3 РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення напрямна група зв'язана з 3' або 5’-кінцем смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення напрямна група зв'язана з 5’-кінцем смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення напрямна група внутрішньо зв'язана з нуклеотидом на смисловому ланцюгу і/або антисмисловому ланцюгу РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення напрямна група зв'язана з РНКі-агентом через лінкер. Напрямна група, з або без лінкеру, може бути зв'язана з 5' або 3’-кінцем будь-якого зі смислових і/або антисмислових ланцюгів, представлених в таблицях 2, 3, 4 і 5. Лінкер, з або без напрямної групи, може бути приєднаний до 5' або 3’-кінця будь-якого зі смислових і/або антисмислових ланцюгів, представлених в таблицях 2, 3, 4 і 5. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції, які включають один або більше APOC3 РНКі-агентів, що мають дуплексні послідовності, описані в таблиці 6. У додатковому аспекті, в цьому документі описані фармацевтичні композиції, які включають один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів необов'язково в поєднанні з одним або більше додатковими (тобто другими, третіми і т.д.) терапевтичними засобами. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, які включають один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів, необов'язково в поєднанні з одним або більше додатковими (тобто другими, третіми і т.д.) терапевтичними засобами, можуть бути об'єднані з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У деяких варіантах здійснення ці композиції можна вводити суб'єкту, такому як ссавець. У деяких варіантах здійснення ссавець є людиною. У деяких варіантах здійснення композиції, описані в цьому документі, включають поєднання або суміш щонайменше двох APOC3 РНКі-агентів, що мають різні нуклеотидні послідовності. У деяких варіантах здійснення два або більше різні APOC3 РНКі-агенти, кожний, окремо і незалежно, зв'язані з напрямними групами. У деяких варіантах здійснення два або більше різні APOC3 РНКі-агенти, кожний, зв'язані з напрямними групами, які включають або містять специфічні ліганди, які включають один або більше фрагментів, які націлені на рецептор асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення два або більше різні APOC3 РНКі-агенти, кожний, зв'язані з напрямними групами, які включають або містять специфічні ліганди, які включають одне або більше похідних галактози. У деяких варіантах здійснення два або більше різні APOC3 РНКі-агенти, кожний, зв'язані з напрямними групами, які включають або містять специфічні ліганди, які включають один або більше N-ацетил-галактозамінів. У іншому аспекті даний винахід стосується способів інгібування експресії гена APOC3 у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, або в клітину суб'єкта, деякої кількості APOC3 РНКі-агента, здатного інгібувати експресію гена APOC3, де APOC3 РНКі-агент містить смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг, і де антисмисловий ланцюг включає послідовність, будь-яку з нуклеотидних послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. В деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки, зокрема гепатоцити, in vivo, причому композиції включають: APOC3 РНКі-агент, кон'югований з напрямною групою. У деяких варіантах здійснення напрямна група являє собою ліганд рецептора асіалоглікопротеїну. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3, що включають введення суб'єкту, або в клітину суб'єкта, деякої кількості РНКі-агента APOC3, здатного інгібувати експресію гена APOC3, де APOC3 РНКі-агент містить смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг, і де смисловий ланцюг включає послідовність, будь-яку з нуклеотидних послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. Також в цьому документі описані композиції для застосування в таких способах. У додатковому аспекті винахід стосується способів лікування (включаючи превентивне або профілактичне лікування) захворювань або симптомів, викликаних підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, причому способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, APOC3 РНКі-агента, що має антисмисловий ланцюг, який включає послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 4. В цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи лікування (включаючи превентивне або профілактичне лікування) захворювань або симптомів, викликаних підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, де способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, APOC3 РНКі-агента, що має смисловий ланцюг, що містить послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 5. Також в цьому документі описані композиції для застосування в таких способах. Також описані способи лікування суб'єкта-людини, що має патологічний стан (такий як розлад або захворювання) або схильний до ризику розвитку патологічного стану, який щонайменше частково опосередкований експресією гена APOC3, причому способи включають стадію введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості APOC3 РНКі-агента і/або композиції, що містить APOC3 РНКі-агент. Спосіб лікування суб'єкта за допомогою APOC3 РНКі-агента і/або композиції, що містить APOC3 РНКі-агент, може необов'язково поєднуватися з однією або більше стадіями введення одного або більше додаткових (тобто другого, третього і т.д.) терапевтичних засобів або методів лікування. APOC3 РНКі-агент і додаткові терапевтичні засоби можуть вводитися в одній композиції або їх можна вводити роздільно. Додатковим терапевтичним засобом може бути інший APOC3 РНКі-агент (наприклад, APOC3 РНКі-агент, який націлений на іншу послідовність в гені APOC3). Додатковим терапевтичним засобом також може бути низькомолекулярний лікарський засіб, антитіло, фрагмент антитіла і/або аптамер. У деяких варіантах здійснення одним або більше додатковим терапевтичним засобом є статин, такий як аторвастатин, флувастатин, правастатин, пітавастатин, розувастатин або симвастатин. У деяких варіантах здійснення описаний(і) APOC3 РНКі-агент(и) необов'язково об'єднаний(і) з одним або більше додатковими терапевтичними засобами, причому один або більше додаткових терапевтичних засобів вводять окремо в окремих лікарських формах від РНКі-агента (наприклад, APOC 3РНКі-агент вводять шляхом підшкірної ін'єкції, при цьому додатковий терапевтичний засіб, включений в спосіб лікування з режимом дозування, вводять перорально). У деяких варіантах здійснення описаний(і) APOC3 РНКі-агент(и) вводять суб'єкту, який потребує такого введення, за допомогою підшкірної ін'єкції, і один або більше необов'язкових додаткових терапевтичних засобів вводять перорально, при цьому вони спільно забезпечують схему лікування захворювань і станів, пов'язаних з підвищеними рівнями ТГ і/або холестерину. У деяких варіантах здійснення описаний(і) APOC3 РНКі-агент(и) вводять суб'єкту, який потребує такого введення, за допомогою підшкірної ін'єкції, і один або більше необов'язкових додаткових терапевтичних засобів вводять за допомогою окремої підшкірної ін'єкції. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент і один або більше додаткових терапевтичних засобів об'єднані в одній лікарській формі (наприклад, "коктейль", отриманий у вигляді єдиної композиції для підшкірної ін'єкції). APOC3 РНКі-агенти з одним або більше додатковими терапевтичними засобами, або без них, можуть бути об'єднані з одним або більше наповнювачами для формування фармацевтичних композицій. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3, що включають введення в клітину або суб'єкту APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, що включає, що містить або по суті містить послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 5. В цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3, що включають введення APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, що містить послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 5, і антисмисловий ланцюг, що включає, що містить або по суті містить послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 4. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3 в клітині або у суб'єкта, де способи включають введення в клітину або суб'єкту APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, який включає послідовність нуклеїнової основи, будь-яку з представлених в таблиці 5, і антисмисловий ланцюг, який включає послідовність нуклеїнової основи, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 4. В цьому документі, в інших варіантах здійснення, описані способи інгібування експресії гена APOC3, що включають введення суб'єкту APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, що містить модифіковану послідовність, будь-яку з представлених в таблиці 5, і антисмисловий ланцюг, що містить модифіковану послідовність, будь-яку з представлених в таблиці 4. У деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки РНКі-агента APOC3 в клітину печінки, зокрема гепатоцити, in vivo, причому композиції включають: APOC3 РНКі-агент, кон'югований з напрямною групою. У деяких варіантах здійснення напрямна група являє собою ліганд рецептора асіалоглікопротеїну (тобто ліганд, який включає основу, що має спорідненість до рецептора асіалоглікопротеїну). У деяких варіантах здійснення напрямна група містить N-ацетилгалактозамін. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3 в клітині, причому способи включають введення одного або більше APOC3 РНКі-агентів, що мають дуплексну структуру дуплексу, представленого в таблиці 6. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи лікування (включаючи профілактичне або превентивне лікування) захворювань, розладів або симптомів, викликаних підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, де способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості APOC3 РНКі-агента, що містить антисмисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний частині мРНК APOC3, що має послідовність, представлену в таблиці 1. В цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи лікування (включаючи профілактичне або превентивне лікування) захворювань або симптомів, викликаних підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, де способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості APOC3 РНКі-агента, який включає антисмисловий ланцюг, що містить послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 4, і смисловий ланцюг, який містить будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 5, яка є щонайменше частково комплементарної до антисмислового ланцюга. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи лікування (включаючи профілактичне або превентивне лікування) захворювань або симптомів, викликаних підвищеними рівнями ТГ і/або підвищеними рівнями холестерину, де способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, який містить будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 5, і антисмисловий ланцюг, що містить послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 4, яка є щонайменше частково комплементарною смисловому ланцюгу. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3 в клітині, де способи включають введення в клітину APOC3 РНКі-агента, який включає антисмисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний частині мРНК APOC3 з послідовністю, представленою в таблиці 1. В цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3 в клітині, де способи включають введення в клітину APOC3 РНКі-агента, який включає антисмисловий ланцюг, що містить послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 4, і смисловий ланцюг, який містить будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 5, яка щонайменше частково комплементарна антисмисловому ланцюгу. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані способи інгібування експресії гена APOC3 в клітині, де способи включають введення APOC3 РНКі-агента, який включає смисловий ланцюг, який містить будь-яку з послідовностей, представлених в таблицях 2, 3 або 5, і антисмисловий ланцюг, який включає послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 4, яка щонайменше частково комплементарна смисловому ланцюгу. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані композиції для інгібування експресії гена APOC3 в клітині, де способи включають введення композиції, яка містить APOC3 РНКі-агент, що має дуплексну структуру дуплексу, представленого в таблиці 6. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки in vivo, причому композиція включає APOC3 РНКі-агент, кон'югований або зв'язаний з напрямною групою. У деяких варіантах здійснення напрямна група являє собою ліганд рецептора асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки in vivo, причому композиція включає APOC3 РНКі-агент, зв'язаний з лігандом, націленим на N-ацетилгалактозамін. APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі, призначені для націлення на конкретні положення в гені APOC3 (SEQ ID NO: 1). Як визначено в цьому документі, послідовність антисмислового ланцюга призначена для націлення на ген APOC3 в заданому положенні в гені, коли 5'-термінальна нуклеооснова антисмислового ланцюга буде співпадати з положенням, яке знаходиться на 19 нуклеотидів "нижче" у напрямку (до 3'-кінця) від положення в гені при спарюванні основи з геном. Наприклад, як показано в таблицях 1 і 2 в цьому документі, для послідовності антисмислового ланцюга, призначеної для націлення на ген APOC3 в положенні 438, потрібно, щоб, при спарюванні основи з геном, 5'-термінальна нуклеооснова антисмислового ланцюга співпадала з положенням 456 гена APOC3. Як указано в цьому документі, для APOC3 РНКі-агента не потрібно, щоб нуклеооснова в положенні 1 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга була комплементарна гену за умови, що комплементарність становить щонайменше 85 % (наприклад щонайменше 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 % комплементарності) антисмислового ланцюга, і гену в межах послідовності корової ділянки щонайменше 16 послідовних нуклеотидів. Наприклад, для описаного в цьому документі APOC3 РНКі-агента, який призначений для націлення на положення 438 гена APOC3, 5'-термінальна нуклеооснова антисмислового ланцюга APOC3 РНКі-агента повинна співпадати з положенням 456 гена; однак 5'-термінальна нуклеооснова антисмислового ланцюга може бути, але не обов'язково, комплементарною положенню 456 гена APOC3, за умови, що комплементарність становить щонайменше 85 % (наприклад щонайменше 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 або 100 % комплементарності) антисмислового ланцюга, і гену в межах послідовності корової ділянки щонайменше 16 послідовних нуклеотидів. Як видно з, серед іншого, різних прикладів, описаних в цьому документі, специфічний сайт зв'язування гена з антисмисловим ланцюгом APOC3 РНКі-агента (наприклад, чи APOC3 РНКі-агент призначений для націлення на ген APOC3 в положенні 438, в положенні 506, в положенні 432, чи в якому-небудь іншому положенні) важливий для рівня інгібування, що досягається APOC3 РНКі-агентом. Застосування APOC3 РНКі-агентів забезпечує способи терапевтичного (включаючи профілактичне) лікування захворювань/розладів, пов'язаних з підвищеними рівнями ТГ і/або холестерину, і/або підвищеною або підвищеною експресією APOC3. Описані APOC3 РНКі-агенти опосередковують РНК-інтерференцію для інгібування експресії одного або більше генів, необхідних для продукування APOC3. APOC3 РНКі-агенти також можуть застосовуватися для лікування або профілактики різних захворювань або порушень, включаючи ожиріння, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, порушення метаболізму ліпідів і/або холестерину, атеросклероз, серцево-судинні захворювання, ішемічну хворобу серця, панкреатит, викликаний гіпертригліцеридемією, метаболічний синдром, цукровий діабет II типу, синдром сімейної хіломікронемії, сімейну часткову ліподистрофію і інші метаболічні розлади і захворювання. Крім того, описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агентів у клітини печінки in vivo. Фармацевтичні композиції, що містять один або більше APOC3 РНКі-агентів, можна вводити кількома способами залежно від того, чи потрібне місцеве або системне лікування. Введення може бути, але ними не обмежуючись, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, підшкірним, внутрішньочеревинним, підшкірним (наприклад, за допомогою імплантованого пристрою) і внутрішньопаренхіматозним введенням. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, вводять шляхом підшкірної ін'єкції. У цьому документі, В деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки in vivo, де композиція включає APOC3 РНКі-агент, кон'югований або зв'язаний з напрямною групою. У деяких варіантах здійснення напрямна група являє собою ліганд рецептора асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення описані композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки in vivo, де композиція включає APOC3 РНКі-агент, зв'язаний зі специфічним лігандом, який включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти можуть включати одну або більше напрямних груп, що мають структуру (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39), кожна з яких представлена в цьому документі в таблиці 7. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі, включають одну напрямну групу на 5'-кінці смислового ланцюга, яка має структуру (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s, кожна з яких представлена в цьому документі в таблиці 7. Описані APOC3 РНКі-агенти і/або композиції, які включають APOC3 РНКі-агенти, можуть бути використані в способах терапевтичного лікування захворювань або станів, викликаних підвищеними рівнями ТГ. Такі способи включають введення APOC3 РНКі-агента, як описано в цьому документі, суб'єкту, наприклад, людині або тварині. У деяких варіантах здійснення один або більше з описаних APOC3 РНКі-агентів вводять суб'єкту, такому як ссавець, у фармацевтично прийнятному носії або розріджувачі. У деяких варіантах здійснення ссавець є людиною. Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти можуть бути включені в композицію, що містить один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі композиції, що містять один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, являють собою фармацевтичну композицію. У деяких варіантах здійснення композиції, що містять один або більше описаних APOC3 РНКі-агентів і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовина, можуть додатково містити один або більше додаткових терапевтичних засобів або препаратів. У деяких варіантах здійснення композиції, описані в цьому документі, що містять один або більше APOC3 РНКі-агентів, упаковані в набір, контейнер, пакет, дозатор, заздалегідь заповнені шприци або флакони. У деяких варіантах здійснення композиції, описані в цьому документі, вводять парентерально. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3). У деяких варіантах здійснення описаний в цьому документі APOC3 РНКі-агент включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID) NO: 3), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3), де SEQ ID NO: 3 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. Як зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки, включення фосфоротіоатного зв'язку, як показано в модифікованих нуклеотидних послідовностях, описаних в цьому документі, замінює фосфодіефірний зв'язок, звичайно присутній в олігонуклеотидах (див., наприклад, фіг. 1A-1I, на яких показані всі міжнуклеозидні зв'язки). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO:2), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5), де SEQ ID NO: 5 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. Як зрозуміло фахівцеві в даній галузі, включення фосфоротіоатного зв'язку, як показано в модифікованих нуклеотидних послідовностях, описаних в цьому документі, замінює фосфодіефірний зв'язок, звичайно присутній в олігонуклеотидах (див., наприклад, Фіг. 1A-1I, що показують всі міжнуклеозидні зв'язки). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. Як зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки, включення фосфоротіоатного зв'язку, як показано в описаних в цьому документі модифікованих нуклеотидних послідовностях, замінює фосфодіефірний зв'язок, звичайно присутній в олігонуклеотидах (див., наприклад, Фіг. 1A-1I, що показують всі міжнуклеозидні зв'язки). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), де SEQ ID NO: 8 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10), де SEQ ID NO:10 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12), де SEQ ID NO:12 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14), де SEQ ID NO: 14 знаходиться в положеннях 1-21 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, складається по суті з або містить нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13), де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок, і де смисловий ланцюг щонайменше значною мірою комплементарний антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 16). (I являє собою інозиновий нуклеотид.) У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 16), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 18). (I являє собою інозиновий нуклеотид.) У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 18), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO: 21). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO: 21), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 23). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 23), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 25). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 25), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 27). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 27), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 29). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 29), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14), і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить послідовність нуклеооснов, яка відрізняється або не відрізняється на 1 нуклеооснову від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 31). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і смисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка відрізняється не більше ніж на 1 нуклеотид від нуклеотидної послідовності (в напрямку від 5' до 3') GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 31), де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 15), де a, с, g, i та u означають 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 15), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 17), де a, с, g, i та u означають 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 17), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO: 19), де a, с, g, i тат u означають 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO: 19), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO: 20), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO: 20), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 22), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 22), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 24), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf, If і Uf являють собою 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 24), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 26), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 26), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 28), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 28), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO: 30), де a, с, g та u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13), і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність (в напрямку від 5' до 3') ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO: 30), і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка не відрізняється або відрізняється на 1 нуклеотид від однієї з наступних нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3); UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8); AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10); AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12); або UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14), де APOC3 РНКі-агент додатково включає смисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний антисмисловому ланцюгу; і де всі або по суті всі нуклеотиди, як в антисмисловому ланцюгу, так і в смисловому ланцюгу, являють собою модифіковані нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка не відрізняється або відрізняється на 1 нуклеотид від однієї з наступних нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3); UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8); AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10); AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12); або UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14); де APOC3 РНКі-агент додатково включає смисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний антисмисловому ланцюгу; де всі або по суті всі нуклеотиди в антисмисловому ланцюгу і смисловому ланцюгу являють собою модифіковані нуклеотиди; і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, в основному складається з або містить нуклеотидну послідовність, яка не відрізняється або відрізняється на 1 нуклеотид від однієї з наступних нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3); UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8); AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10); AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12); або UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14); де APOC3 РНКі-агент додатково включає смисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний антисмисловому ланцюгу; де всі або по суті всі нуклеотиди в антисмисловому ланцюгу і смисловому ланцюгу являють собою модифіковані нуклеотиди; і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін; і де відповідна послідовність антисмислового ланцюга знаходиться в положеннях 1-21 антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, де антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг складається з, по суті складається з або містить нуклеотидні послідовності, які не відрізняються або відрізняються на 1 нуклеотид від однієї з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3) і GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 16); UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5) і ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 18); UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3) і GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO: 21); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8) і GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 23); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8) і GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 25); AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10) і CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 27); AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12) і GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 29); або UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14) і GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 31); де всі або по суті всі нуклеотиди як на антисмисловому ланцюгу, так і на смисловому ланцюгу являють собою модифіковані нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, де антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг складається з, по суті складається з або містить нуклеотидні послідовності, які не відрізняються або відрізняються на 1 нуклеотид від однієї з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3) і GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:16); UCACUGAGAAUACUGUCCCGU (SEQ ID NO: 5) і ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO:18); UCACUGAGAAUACUGUCCCUC (SEQ ID NO: 3) і GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO:21); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8) і GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO:23); UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC (SEQ ID NO: 8) і GCCAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO:25); AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG (SEQ ID NO: 10) і CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:27); AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC (SEQ ID NO: 12) і GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO:29); або UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC (SEQ ID NO: 14) і GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 31); де всі або по суті всі нуклеотиди в антисмисловому ланцюгу і смисловому ланцюгу являють собою модифіковані нуклеотиди; і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка на 0 або 1 нуклеотид відрізняється від однієї з наступних нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4); usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11); або usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13); де a, с, g і u являють 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин або уридин відповідно; s являє собою фосфоротіоатний зв'язок; і де APOC3 РНКі-агент додатково включає смисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний антисмисловому ланцюгу; і де всі або по суті всі нуклеотиди на смисловому ланцюгу є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковану нуклеотидну послідовність, яка не відрізняється або відрізняється на 1 нуклеотид від однієї з наступних нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4); usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11); або usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13); де APOC3 РНКі-агент додатково включає смисловий ланцюг, який щонайменше частково комплементарний антисмисловому ланцюгу; де всі або по суті всі нуклеотиди на смисловому ланцюгу є модифікованими нуклеотидами; де всі або по суті всі нуклеотиди в антисмисловому ланцюгу і смисловому ланцюгу являють собою модифіковані нуклеотиди; і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить модифіковані нуклеотидні послідовності, які не відрізняються або відрізняються на 1 нуклеотид від однієї з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2) і gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 15); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4) і acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 17); usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6) і gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO: 19); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2) і gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO: 20); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7) і gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 22); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7) і gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 24); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9) і cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 26); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11) і gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 28); або usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13) і ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO: 30); де a, с, g, i та u означають 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf, If і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; і s являє собою фосфоротіоатний зв'язок. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить одну з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2) і gagggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 15); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO: 4) і acgggacaGfUfAfuucucaguia (SEQ ID NO: 17); usCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 6) і gagggacaGfuAfuUfcucaguia (SEQ ID NO: 19); usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc (SEQ ID NO: 2) і gagggacaGfUfAfuucucaguga (SEQ ID NO: 20); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7) і gccaauaaAfGfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 22); usUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc (SEQ ID NO: 7) і gccaauaaAfIfCfuggacaagaa (SEQ ID NO: 24); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg (SEQ ID NO: 9) і cccuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 26); asGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc (SEQ ID NO: 11) і gcuuaaaaGfGfGfacaguauucu (SEQ ID NO: 28); або usGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc (SEQ ID NO: 13) і ggcaaaggGfAfCfaguauucuca (SEQ ID NO: 30); де a, с, g, i та u означають 2'-O-метиладенозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; Af, Cf, Gf, If і Uf являють 2'-фтораденозин, цитидин, гуанозин, інозин або уридин відповідно; s являє собою фосфоротіоатний зв'язок; і де смисловий ланцюг додатково включає інвертовані залишки з видаленою азотистою основою в 3'-термінальній ділянці і на 5'-кінці нуклеотидної послідовності, і смисловий ланцюг також включає специфічний ліганд, який ковалентно зв'язаний з 5'-термінальною ділянкою, де специфічний ліганд включає N-ацетилгалактозамін. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить одну з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53); AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 57); AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO: 58); або UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO: 106). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить одну з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53); AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 57); AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO: 58); або UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO: 106); і де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, який складається з, по суті складається з або містить одну з наступних пар нуклеотидних послідовностей (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53); AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 57); AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO: 58); або UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO: 106); і де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, і де SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 або SEQ ID NO: 106, відповідно, розташовані в положеннях нуклеотидів 1-19 (в напрямку від 5' до 3') антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, кожний з яких включає послідовності нуклеооснов, які не відрізняються або відрізняються на 1 нуклеооснову від пар нуклеотидних послідовностей, вибраних з групи, що складається з (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49) і GGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 113); UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49) і GGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO: 112); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53) і CAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 117); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53) і CAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 118); AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 57) і UUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 122); AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO: 58) і CUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 123); або UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO: 106) і CAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 171). У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент, описаний в цьому документі, включає антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, кожний з яких включає послідовності нуклеооснов, які не відрізняються або відрізняються на 1 нуклеооснову від пар нуклеотидних послідовностей, вибраних з групи, що складається з (в напрямку від 5' до 3'): UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49) і GGGACAGUAUUCUCAGUIA (SEQ ID NO: 113); UCACUGAGAAUACUGUCCC (SEQ ID NO: 49) і GGGACAGUAUUCUCAGUGA (SEQ ID NO: 112); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53) і CAAUAAAGCUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 117); UUCUUGUCCAGCUUUAUUG (SEQ ID NO: 53) і CAAUAAAICUGGACAAGAA (SEQ ID NO: 118); AGAAUACUGUCCCUUUUAA (SEQ ID NO: 57) і UUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 122); AGAAUACUGUCCCUUUUAG (SEQ ID NO: 58) і CUAAAAGGGACAGUAUUCU (SEQ ID NO: 123); або UGAGAAUACUGUCCCUUUG (SEQ ID NO: 106) і CAAAGGGACAGUAUUCUCA (SEQ ID NO: 171); і де всі або по суті всі нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами. Терміни, що використовуються в цьому документі, "олігонуклеотид" і "полінуклеотид" означають полімер зв'язаних нуклеозидів, кожний з яких може бути незалежно модифікованим або не модифікованим. Термін, що використовується в цьому документі, "РНКі-агент" (що також називається "РНКі-тригер") означає композицію, яка містить молекулу РНК або РНК-подібну (наприклад, хімічно модифіковану РНК) олігонуклеотиду, яка здатна послаблювати або інгібувати (наприклад, послаблювати або інгібувати у відповідних умовах) трансляцію транскриптів матричної РНК (мРНК) цільової мРНК специфічним до послідовності чином. Як використовується в цьому документі, РНКі-агенти можуть функціонувати за допомогою механізму РНК-інтерференції (тобто індукувати РНК-інтерференцію за допомогою взаємодії з механізмом шляху РНК-інтерференції (РНК-індукований сайленсинг-комплекс або RISC) клітин ссавців) або будь-яким альтернативним механізмом(ами) або шляхом(ами). Хоча вважають, що РНКі-агенти, як цей термін розуміється в цьому документі, функціонують, головним чином, за допомогою механізму РНК-інтерференції, описані РНКі-агенти не зв'язані або обмежені яким-небудь конкретним шляхом або механізмом дії. Описані в цьому документі РНКі-агенти складаються зі смислового ланцюга і антисмислового ланцюга і включають, але ними не обмежуються: короткі (або малі) інтерферуючі РНК (кіРНК), дволанцюжкові РНК (дцРНК), мікроРНК (міРНК), короткі шпилькові РНК (кшРНК) і дайсер-субстрат. Описаний в цьому документі антисмисловий ланцюг РНКі-агентів щонайменше частково комплементарний цільовій мРНК (тобто мРНК APOC3). РНКі-агенти можуть включати один або більше модифікованих нуклеотидів і/або один або більше нефосфодіефірних зв'язків. Терміни, що використовуються в цьому документі, "виключати", "послаблювати", "інгібувати", "пригнічувати" або "нокдаун", при посиланні на експресію даного гена, означають, що експресія гена, визначена рівнем РНК, транскрибованої з гена, або рівнем поліпептиду, білка або білкової субодиниці, що транслюється з мРНК в клітині, групі клітин, тканині, органі або у суб'єкта, у якого транскрибується ген, зменшується, коли клітина, група клітин, тканина, орган або суб'єкт обробляються описаними в цьому документі РНКі-агентами, порівняно з другою клітиною, групою клітин, тканиною, органом або суб'єктом, який не піддавали або які не піддавали такій обробці. Терміни, що використовуються в цьому документі, "послідовність" і "нуклеотидна послідовність" означають послідовність або порядок нуклеооснов або нуклеотидів, описаних послідовністю букв з використанням стандартної номенклатури. Термін, що використовується в цьому документі, "основа", "нуклеотидна основа" або "нуклеооснова" означає гетероциклічну піримідинову або пуринову основу, яка є компонентом нуклеотиду і включає первинні пуринові основи аденін і гуанін, а також первинні піримідинові основи цитозин, тимін і урацил. Нуклеооснова може бути додатково модифікована, щоб включати, без обмеження, універсальні основи, гідрофобні основи, змішані основи, розширені за розміром основи і фторовані основи. (Див., наприклад, Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, Р. ed. Wiley-VCH, 2008). Синтез такої модифікованої нуклеооснови (включаючи сполуки фосфорамідиту, які включають модифіковані нуклеооснови) відомий в даній галузі техніки. Термін, що використовується в цьому документі, і якщо не вказано інше, "комплементарний", коли він використовується для опису першої послідовності нуклеооснов або нуклеотидів (наприклад, смислового ланцюга РНКі-агента або цільової мРНК) відносно другої послідовності нуклеооснов або нуклеотидів (наприклад, антисмислового ланцюга РНКі-агента або одноланцюжкового антисмислового олігонуклеотиду), означає здатність олігонуклеотиду або полінуклеотиду, включаючи першу нуклеотидну послідовність, гібридизуватися (утворювати водневі зв'язки пари основ у фізіологічних умовах у ссавців (або аналогічних умовах in vitro)) і утворювати дуплекс або подвійну спіральну структуру в певних стандартних умовах з олігонуклеотидом або полінуклеотидом, включаючи другу нуклеотидну послідовність. Комплементарні послідовності включають пари основ Уотсона-Крика або пару основ, відмінних від основ Уотсона-Крика, і включають природні або модифіковані нуклеотиди або нуклеотидні імітатори щонайменше в тій мірі, в якій виконуються вищезгадані вимоги гібридизації. Ідентичність або комплементарність послідовності не залежить від модифікації. Наприклад, а і Af, як визначено в цьому документі, комплементарні U (або Т) й ідентичні А для цілей визначення ідентичності або комплементарності. Термін, що використовується в цьому документі, "в повній мірі комплементарний" або "повністю комплементарний" означає, що в гібридизованій парі молекул нуклеооснови або нуклеотидної послідовності всі (100 %) основи в суміжній послідовності першого олігонуклеотиду будуть гібридизуватися з такою ж кількістю основ у суміжній послідовності другого олігонуклеотиду. Суміжна послідовність може містити всю або частину першої або другої нуклеотидної послідовності. Термін, що використовується в цьому документі, "частково комплементарний" означає, що в гібридизованій парі молекул нуклеооснов або нуклеотидної послідовності щонайменше 70 %, але не всі, основ у суміжній послідовності першого олігонуклеотиду будуть гібридизуватися з такою ж кількістю основ у суміжній послідовності другого олігонуклеотиду. Суміжна послідовність може включати всю або частину першої або другої нуклеотидної послідовності. Термін, що використовується в цьому документі, "по суті комплементарний" означає, що в гібридизованій парі молекул нуклеооснов або нуклеотидної послідовності щонайменше 85 %, але не всі, основ у суміжній послідовності першого олігонуклеотиду будуть гібридизуватися з такою ж кількістю основ у суміжній послідовності другого олігонуклеотиду. Суміжна послідовність може включати всю або частину першої або другої нуклеотидної послідовності. Терміни, що використовуються в цьому документі, "комплементарний", "повністю комплементарний", "частково комплементарний" і "по суті комплементарний" використовуються відносно нуклеооснови або нуклеотидної відповідності між смисловим ланцюгом і антисмисловим ланцюгом РНКі-агента або між антисмисловим ланцюгом РНКі-агента і послідовністю мРНК APOC3. Термін, що використовується в цьому документі, "по суті ідентичний" або "суттєва ідентичність", застосовно до послідовності нуклеїнової кислоти, означає, що нуклеотидна послідовність (або частина нуклеотидної послідовності) має щонайменше близько 85 % ідентичності послідовності або більше, наприклад щонайменше 90 %, щонайменше 95 % або щонайменше 99 % ідентичності порівняно з еталонною послідовністю. Процент ідентичності послідовності визначається шляхом порівняння двох оптимально вирівняних послідовностей у вікні порівняння. Процент розраховується шляхом визначення кількості положень, в яких один і той же тип основи нуклеїнової кислоти зустрічається в обох послідовностях, з отриманням кількості співпадаючих положень, ділення кількості співпадаючих положень на загальну кількість положень у вікні порівняння і множення результату на 100 з отриманням відсотка ідентичності послідовності. Описаний в цьому документі винахід охоплює нуклеотидні послідовності, практично ідентичні послідовностям, описаним в цьому документі. Терміни, що використовуються в цьому документі, "лікувати", "лікування" і тому подібне стосуються способів або заходів, що робляться для полегшення або зменшення кількості, тяжкості і/або частоти одного або більше симптомів захворювання суб'єкта. Термін, що використовується в цьому документі, "лікувати" і "лікування" може включати превентивне лікування, терапію, профілактичне лікування і/або інгібування, або зменшення кількості, тяжкості і/або частоти одного або більше симптомів захворювання у суб'єкта. Вираз, що використовується в цьому документі, "введення в клітину", при описі РНКі-агента, означає функціональну доставку РНКі-агента в клітину. Фраза "функціональна доставка" означає доставку РНКі-агента у клітину таким чином, щоб РНКі-агент мав очікувану біологічну активність, наприклад сиквенс-специфічне інгібування експресії генів. Якщо не вказано інше, застосування символа , що використовується в цьому документі, означає, що будь-яка група або групи можуть бути зв'язані в цьому місці, що відповідає обсягу винаходу, описаному в цьому документі. Термін, що використовується в цьому документі, "ізомери" стосується сполук, які мають ідентичні молекулярні формули, але відрізняються за природою або послідовністю зв'язування їх атомів, або за розташуванням атомів у просторі. Ізомери, які відрізняються за розташуванням своїх атомів у просторі, називаються "стереоізомерами". Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називаються "діастереоізомерами", а стереоізомери, які не є співпадаючими при накладенні дзеркальними зображеннями, називаються "енантіомерами" або іноді оптичними ізомерами. Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, називається "хіральним центром". Як використовується в цьому документі, якщо особливо не визначено відносно структури, як такої, що має певну конформацію, відносно кожної структури, в якій присутні асиметричні центри і, відповідно, утворюються енантіомери, діастереомери або інші стереоізомерні конфігурації, кожна структура, описана в цьому документі, представляє всі такі можливі ізомери, включаючи їх оптично чисті і рацемічні форми. Наприклад, описані в цьому документі структури охоплюють суміші діастереомерів, а також окремі стереоізомери. Фраза, що використовується у формулі винаходу, "що складається з" виключає будь-який елемент, стадію або інгредієнти, не вказані у формулі винаходу. При використанні у формулі винаходу фрази "що складається в основному з" обмежує обсяг формули винаходу вказаними матеріалами або стадіями, і тими, які не впливають суттєво на основну(і) і нову(і) властивість(вості) заявленого винаходу. Фахівець у даній галузі техніки легко зрозуміє і прийме до уваги, що сполуки і композиції, описані в цьому документі, можуть мати певні атоми (наприклад, атоми N, О або S) у протонованому або депротонованому стані, залежно від середовища, в якому сполука або композиція вміщені. Відповідно, як використовується в цьому документі, структури, описані в цьому документі, передбачають, що певні функціональні групи, такі як, наприклад, ОН, SH або NH, можуть бути протоновані або депротоновані. Даний винахід охоплює описані сполуки і композиції незалежно від їх стану протонування, зумовленого навколишнім середовищем (наприклад, pH), що буде легко зрозуміти фахівцеві в даній галузі. Термін, що використовується в цьому документі, "зв'язаний" або "кон'югований", при посиланні на сполуку між двома сполуками або молекулами, означає, що дві сполуки або молекули з'єднані ковалентним зв'язком. Якщо не вказано інше, терміни "зв'язаний" або "кон'югований", що використовуються в цьому документі, можуть стосуватися зв'язку між першою сполукою і другою сполукою або з будь-якими проміжними атомами, або з групами атомів, або без них. Термін, що використовується в цьому документі, "включаючи" використовується в значенні "включаючи, але не обмежуючись" і взаємозамінно з цією фразою. Термін "або" використовується в цьому документі в значенні "і/або" і взаємозамінно з цим терміном, якщо інше в явній формі не слудає з контексту. Якщо не вказано інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в цьому документі, мають те ж значення, яке звичайно розуміють фахівці у даній галузі техніки. Хоча способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, які описані в цьому документі, можуть використовуватися в практичному застосуванні або випробуванні даного винаходу, придатні способи і матеріали описані нижче. Всі публікації, патентні заявки, патенти й інші посилання, вказані в цьому документі, включені за допомогою посилання повністю. У випадку конфлікту, даний опис, включаючи визначення, буде мати переважну силу. Крім того, матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Інші об'єкти, ознаки, аспекти і ефекти за винаходом будуть очевидні з наступного детального опису, прикладених фігур і з формули винаходу. Короткий опис креслень Фіг. 1A. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агент AD05251 (див. таблиці 4-6), кон'югованих з тридентатним N-ацетил-галактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На Фіг. 1A представлені SEQ ID NO: 2 і 501. Наступні скорочення використовуються на фіг. 1A-1I: a, с, g, i та u являють собою 2'-O-метил-модифіковані нуклеотиди (для i нуклеооснова являє собою гіпоксантин (тобто основу для інозинових нуклеотидів)); Af, Cf, Gf, If і Uf є 2'-фтормодифікованими нуклеотидами (для I нуклеооснова являє собою гіпоксантин (тобто основу для інозинових нуклеотидів); р являє собою фосфодіефірний зв'язок; s являє собою фосфоротіоатний зв'язок; invAb являє собою інвертований абазиновий (дезоксирибозний) залишок (див. таблицю 7); і (NAG37)s являє собою тридентатний N-ацетил-галактозаміновий специфічний ліганд, що має структуру, зображену в таблиці 7. Фіг. 1B. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05876 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетил-галактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1B представлені SEQ ID NO: 4 і 572. Фіг. 1C. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05769 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1C представлені SEQ ID NO: 6 і 557. Фіг. 1D. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05169 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1D представлені SEQ ID NO: 2 і 482. Фіг. 1E. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05220 (див. абзаци 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетил-галактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1E представлені SEQ ID NO: 7 і 494. Фіг. 1F. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05547 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1F представлені SEQ ID NO: 7 і 545. Фіг. 1G. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05299 (див. Таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1G представлені SEQ ID NO: 9 і 521. Фіг. 1H. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05223 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1H представлені SEQ ID NO: 11 і 497. Фіг. 1I. Схематичне зображення модифікованих смислового і антисмислового ланцюгів APOC3 РНКі-агента AD05171 (див. таблиці 4-6), кон'югованого з тридентатним N-ацетилгалактозаміновмісним специфічним лігандом, що має структуру (NAG37)s (див. таблицю 7). На фіг. 1А представлені SEQ ID NO: 13 і 483. Фіг. 2A-2D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05251, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді вільної кислоти. Фіг. 3A-3D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05251, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді натрієвої солі. Фіг. 4A-4D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05876, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді вільної кислоти. Фіг. 5A-5D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05876, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді натрієвої солі. Фіг. 6A-6D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05220, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді вільної кислоти. Фіг. 7A-7D. Представлення хімічної структури APOC3 РНКі-агента AD05220, що включає тридентатний N-ацетилгалактозаміновмісний специфічний ліганд (що має структуру (NAG37)s), кон'югований в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга, показаного у вигляді натрієвої солі. Детальний опис РНКі-агенти У цьому документі описані РНКі-агенти для інгібування експресії гена APOC3 (які називаються в цьому документі APOC3 РНКі-агентами або APOC3 РНКі-тригерами). Кожний APOC3 РНКі-агент містить смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг. Смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг можуть мати довжину від 16 до 30 нуклеотидів. Смислові і антисмислові нитки можуть мати однакову довжину або різну довжину. У деяких варіантах здійснення кожний зі смислових і антисмислових ланцюгів має, незалежно, довжину від 17 до 27 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення кожний зі смислових і антисмислових ланцюгів має, незалежно, довжину 17-21 нуклеотид. У деяких варіантах здійснення смисловий і антисмисловий ланцюги мають, кожний, довжину 21-26 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення смисловий і антисмисловий ланцюги мають, кожний, довжину 21-24 нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення довжина смислового ланцюга становить приблизно 19 нуклеотидів, тоді як довжина антисмислового ланцюга становить приблизно 21 нуклеотид. У деяких варіантах здійснення довжина смислового ланцюга становить приблизно 21 нуклеотид, тоді як довжина антисмислового ланцюга становить приблизно 23 нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення довжина смислового ланцюга становить 23 нуклеотиди, а довжина антисмислового ланцюга становить 21 нуклеотид. У деяких варіантах здійснення як смисловий, так і антисмисловий ланцюги мають, кожний, довжину 21 нуклеотид. У деяких варіантах здійснення довжина РНКі-агента смислового і антисмислового ланцюгів, незалежно, становить 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 або 26 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення дволанцюжковий РНКі-агент має довжину дуплексу близько 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 або 24 нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення ділянка повної, суттєвої або часткової комплементарності між смисловим ланцюгом і антисмисловим ланцюгом відповідає 16-26 (наприклад, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 або 26) нуклеотидам у довжину і присутня на 5'-кінці антисмислового ланцюга або поруч з ним (наприклад, ця ділянка може бути відділена від 5'-кінця антисмислового ланцюга на 0, 1, 2, 3 або 4 нуклеотиди, які не є повністю, по суті або частково комплементарними). Кожний зі смислових ланцюгів і антисмислових ланцюгів містить корову ділянку (що також називається тут "коровою послідовністю" або "послідовністю корової ділянки"), довжина якої становить від 16 до 23 нуклеотидів. Корова ділянка антисмислового ланцюга на 100 % (повністю) комплементарна або щонайменше приблизно на 85 % (по суті) комплементарна нуклеотидній послідовності (що іноді називається, наприклад, цільовою послідовністю), присутній в APOC3 мРНК-мішені. Послідовність корової ділянки смислового ланцюга на 100 % (повністю) комплементарна або щонайменше приблизно на 85 % (суттєво) комплементарна послідовності корової ділянки в антисмисловому ланцюгу, і, таким чином, послідовність корової ділянки смислового ланцюга звичайно повністю ідентична або щонайменше приблизно на 85 % ідентична нуклеотидній послідовності (цільовій послідовності), присутній в APOC3 мРНК-мішені. Послідовність корової ділянки смислового ланцюга може мати ту ж довжину, що і відповідна послідовність корової ділянки антисмислового ланцюга, або може мати іншу довжину. У деяких варіантах здійснення послідовність корової ділянки антисмислового ланцюга має довжину 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення послідовність корової ділянки смислових ланцюгів має довжину 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 нуклеотиди. Приклади нуклеотидних послідовностей смислових і антисмислових ланцюгів, використаних при синтезі APOC3 РНКі-агентів, наведені в таблицях 2, 3, 4 і 5. Приклади дуплексів РНКі-агентів, які включають послідовності смислових ланцюгів і антисмислових ланцюгів, представлених у таблицях 2, 4, і 5, показані в таблиці 6. Смислові і антисмислові ланцюги POC3 РНКі-агента ренатурують з утворенням дуплексу. Смисловий ланцюг і антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента можуть бути частково, по суті або повністю комплементарні один одному. У комплементарній дуплексній ділянці послідовність корової ділянки смислового ланцюга є щонайменше на 85 % комплементарною або на 100 % комплементарною послідовності корових ділянок антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення послідовність корової ділянки смислового ланцюга містить послідовність щонайменше 16, щонайменше 17, щонайменше 18, щонайменше 19, щонайменше 20, щонайменше 21, щонайменше 22 або щонайменше 23 нуклеотиди, тобто, щонайменше на 85 % або 100 % комплементарну відповідній послідовності з 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23 нуклеотидів у послідовності корової ділянки антисмислового ланцюга (тобто послідовності корової ділянки смислового і антисмислового ланцюга APOC3 РНК-агента мають ділянки, що містять щонайменше 16, щонайменше 17, щонайменше 18, щонайменше 19, щонайменше 20, щонайменше 21, щонайменше 22 або щонайменше 23 нуклеотиди, тобто шонайменше 85 % парних основ або 100 % парних основ). У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої послідовності смислових ланцюгів, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. Смисловий ланцюг і/або антисмисловий ланцюг може необов'язково і незалежно містити додаткові 1, 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеотидів (подовження) на 3'-кінці, 5'-кінці, або на обох 3’-і на 5’-кінцях послідовностей корової ділянки. Додаткові нуклеотиди антисмислового ланцюга, якщо вони присутні, можуть бути або можуть не бути комплементарними відповідній послідовності в мРНК APOC3. Додаткові нуклеотиди смислового ланцюга, якщо вони присутні, можуть бути або не бути ідентичні відповідній послідовності в мРНК APOC3. Додаткові нуклеотиди антисмислового ланцюга, якщо вони присутні, можуть або не можуть бути комплементарними додатковим нуклеотидам відповідного смислового ланцюга, якщо присутні. Як використовується в цьому документі, подовження містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеотидів на 5' і/або 3’-кінці послідовності корової ділянки смислового ланцюга і/або послідовності корової ділянки антисмислового ланцюга. Нуклеотиди подовження на смисловому ланцюгу можуть бути або можуть не бути комплементарними нуклеотидам, або нуклеотидам послідовності корової ділянки або нуклеотидам подовження, у відповідному антисмисловому ланцюгу. І навпаки: нуклеотиди подовження в антисмисловому ланцюгу можуть бути або можуть не бути комплементарними нуклеотидам або нуклеотидам корової ділянки, або нуклеотидам подовження, у відповідному смисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення як смисловий ланцюг, так і антисмисловий ланцюг РНКі-агента містять подовження на 3’-і 5’-кінцях. У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів подовження на 3’-кінці однієї пари основ ланцюга з одним або більше нуклеотидами на 5’-кінці подовження іншого ланцюга. У інших варіантах здійснення один або більше нуклеотидів подовження на 3’-кінці одного ланцюга не основані на утворюють пару з одним або більше нуклеотидами подовження на 5’-кінці іншого ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент має антисмисловий ланцюг, що має подовження на 3’-кінці, і смисловий ланцюг, що має подовження на 5’-кінці. У деяких варіантах здійснення нуклеотид(и) подовження є неспареними і утворюють "липкий" кінець. Термін, що використовується тут, "липкий кінець" стосується ділянки одного або більше неспарених нуклеотидів, розташованих у термінальній ділянці або смисловому ланцюгу, або антисмисловому ланцюгу, який не утворює частину гібридизованої або дуплексної частини РНКі-агента, описаного в цьому документі. У деяких варіантах здійснення РНКі-агент APOC3 містить антисмисловий ланцюг, що має 3'-подовження завдовжки 1, 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеотидів. У інших варіантах здійснення РНКі-агент APOC3 містить антисмисловий ланцюг, що має 3'-подовження в 1, 2 або 3 нуклеотиди в довжину. У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів подовження антисмислового ланцюга включають урацилові або тимідинові нуклеотиди, або нуклеотиди, які комплементарні відповідній послідовності мРНК APOC3. У деяких варіантах здійснення 3'-кінець антисмислового ланцюга може включати з видаленою азотистою основою залишки (Ab), які також можуть позначатися як "сайт з видаленою азотистою основою" або "нуклеотид з видаленою азотистою основою". Залишок із видаленою азотистою основою (Ab) являє собою нуклеотид або нуклеозид, який позбавлений нуклеооснови в положенні 1' цукрового фрагмента. (Див., наприклад, патент США № 5998203). У деяких варіантах здійснення Ab або AbAb можуть бути додані до 3'-кінця антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг або антисмисловий ланцюг може включати "термінальний кеп", який в контексті даного опису являє собою ненуклеотидну сполуку або інший фрагмент, який може бути включений на одному або більше кінцях ланцюга описаного в цьому документі РНКі-агента, і може наділити РНКі-агент, в деяких випадках, певними корисними властивостями, такими як, наприклад, захист від екзонуклеазної деградації. У деяких варіантах здійснення інвертовані залишки з видаленою азотистою основою (invAb) додають як термінальні кепи (див. таблицю 76). (Див., наприклад, F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16). Термінальні кепи звичайно відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, інвертовані залишки з видаленою азотистою основою, а також вуглецеві ланцюги, такі як термінальні C3, C6 або C12 групи. У деяких варіантах здійснення термінальний кеп присутній або в 5' термінальній ділянці, 3’-термінальній ділянці, або в 5' і 3’-термінальних ділянках смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить смисловий ланцюг, що має 3'-подовження з 1, 2, 3, 4 або 5 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів подовження смислового ланцюга включають аденозинові, урацильні або тимідинові нуклеотиди, АТ-динуклеотид або нуклеотиди, які відповідають нуклеотидам в послідовності мРНК APOC3. У деяких варіантах здійснення подовження 3'-смислового ланцюга включає або містить одну з наступних, але ними не обмежуючись, послідовностей: Т, UT, TT, UU, UUT, TTT або TTTT (кожна з перерахованих від 5' до 3’-кінця). У деяких варіантах здійснення 3'-кінець смислового ланцюга може включати додаткові залишки з видаленою азотистою основою або інвертовані термінальні кепи з видаленою азотистою основою. У деяких варіантах здійснення UUAb, UAb або Ab додаються до 3'-кінця смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення один або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами (invAb) додають до 3'-кінця смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення один або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами або інвертованих сайтів з видаленими азотистими основами вставляються між специфічним лігандом і нуклеоосновною послідовністю смислового ланцюга РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення включення одного або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами або інвертованих сайтів з видаленими азотистими основами в термінальну ділянку або термінальні ділянки, або поблизу термінальної ділянці або термінальних ділянок, дозволяє підвищити смисловому ланцюгу РНКі-агента активність або інші бажані властивості РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить смисловий ланцюг, що має 5'-подовження з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів подовження смислового ланцюга містять урацилові або аденозинові нуклеотиди, або нуклеотиди, які відповідають нуклеотидам в послідовності мРНК APOC3. У деяких варіантах здійснення 5'-подовження смислового ланцюга являє собою одну з наступних, але ними не обмежуючись, послідовностей: CA, AUAGGC, AUAGG, AUAG, AUA, A, AA, AC, GCA, GGCA, GGC, UAUCA, UAUC, UCA, UAU, U, UU (кожна з перерахованих від 5′ до 3′). Смисловий ланцюг може мати 3'-подовження і/або 5'-подовження. У деяких варіантах здійснення 5'-кінець смислового ланцюга може включати один або більше додаткових залишків з видаленими азотистими основами (наприклад, (Ab) або (AbAb)). У деяких варіантах здійснення один або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами (invAb) додаються до 5'-кінця смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення один або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами можуть бути вставлені між специфічним лігандом і нуклеоосновною послідовністю смислового ланцюга РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення включення одного або більше інвертованих залишків з видаленими азотистими основами в термінальну ділянку або термінальні ділянки, або поблизу термінальної ділянки або термінальних ділянок смислового ланцюга РНКі-агента може забезпечити підвищення активності або інших бажаних властивостей РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення залишок з видаленою азотистою основою (дезоксирибоза) може бути замінений на рибітоловий залишок (рибоза з видаленою азотистою основою). У деяких варіантах здійснення 3'-кінець послідовності корової ділянки антисмислового ланцюга або 3'-кінець послідовності антисмислового ланцюга може включати інвертований залишок з видаленою азотистою основою (invAb (див. таблицю 7)). Приклади послідовностей, що використовуються при утворенні APOC3 РНКі-агентів, представлені в таблицях 2, 3, 4 і 5. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2, 3 або 4. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить або складається з будь-якої з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 4. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає послідовність нуклеотидів (від 5’-кінця до 3’-кінця) 1-17, 2-15, 2-17, 1-18, 2-18, 119, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 1-22, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24 або 2-24 будь-які з послідовностей, представлених в таблицях 2 або 4. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає послідовність, будь-яку з представлених в таблицях 2 або 5. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг РНКі-агент APOC3 включає послідовність нуклеотидів (від 5 ' кінця до 3’-кінця) 1-18, 1-19, 1-20, 121, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 5-22, 5-23 або 5-24 будь-якої з послідовностей, представлених в таблицях 2 або 5. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента складається з або містить модифіковану послідовність, будь-яку з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 5. У деяких варіантах здійснення смислові і антисмислові ланцюга описаних в цьому документі РНКі-агентів містять однакову кількість нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення смислові і антисмислові ланцюги РНКі-агентів, описаних в цьому документі, містять різну кількість нуклеотидів. У деяких варіантах здійснення 5' кінець смислового ланцюга і 3’-кінець антисмислового ланцюга PНКі-агента утворює тупий кінець. У деяких варіантах здійснення 3’-кінець смислового ланцюга і 5' кінець антисмислового ланцюга PНКі-агента утворює тупий кінець. У деяких варіантах здійснення обидва кінці РНКі-агента утворюють тупі кінці. У деяких варіантах здійснення жоден з кінців РНКі-агента не є тупим. Термін, що використовується в цьому документі, "тупий кінець" стосується кінця дволанцюжкового РНКі-агента, в якому кінцеві нуклеотиди двох ренатурованих ланцюгів є комплементарними (утворюють комплементарну пару основ). У деяких варіантах здійснення 5' кінець смислового ланцюга і 3’-кінець антисмислового ланцюга PНКи-агента утворюють кінець, що січеться. У деяких варіантах здійснення 3’-кінець смислового ланцюга і 5' кінець антисмислового ланцюга РНКі-агента утворюють кінець, що січеться. У деяких варіантах здійснення обидва кінці РНКі-агента утворюють кінець, що січеться. У деяких варіантах здійснення жоден з кінців РНКі-агента не є кінцем, що січеться. Термін, що використовується в цьому документі, "кінець, що січеться" стосується кінця дволанцюжкового РНКі-агента, в якому кінцеві нуклеотиди двох ренатурованих ланцюгів утворюють пару (тобто не утворюють липкий кінець), але не є комплементарними (тобто утворюють некомплементарну пару). У деяких варіантах здійснення один або більше неспарених нуклеотидів на кінці одного ланцюга дволанцюжкового РНКі-агента утворюють липкий кінець. Неспарені нуклеотиди можуть знаходитися на смисловому ланцюгу або на антисмисловому ланцюгу, утворюючи послідовність корової ділянки смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення РНКі-агент містить: тупий кінець і кінець, що січеться, тупий кінець і 5′ липкий кінець, тупий кінець і 3′ липкий кінець, кінець, що січеться, і 5′ липкий кінець, кінець, що січеться, і 3′ липкий кінець, два 5′ липкі кінці, два 3′ липкі кінці, 5′ липких кінців і 3′ липкі кінці, два кінці, що січуться, або два тупі кінці. Звичайно, коли вони присутні, липкі кінці розташовуються в 3'-термінальних ділянках смислового ланцюга, антисмислового ланцюга або одночасно смислового ланцюга і антисмислового ланцюга. Модифіковані нуклеотиди, при використанні в різних полінуклеотидних або олігонуклеотидних конструкціях, можуть зберігати активність сполуки в клітинах, разом з тим одночасно підвищуючи стабільність цих сполук у сироватці, а також можуть мінімізувати можливість активації інтерферонової активності у людей при введенні полінуклеотидної або олігонуклеотидної конструкції. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент отримують або надають у вигляді солі, змішаної солі або вільної кислоти. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент отримують у вигляді натрієвої солі. Такі форми, які добре відомі в даній галузі техніки, знаходяться в межах обсягу винаходів, описаних в цьому документі. Модифіковані нуклеотиди У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить один або більше модифікованих нуклеотидів. Термін, що використовується в цьому документі, "модифікований нуклеотид" являє собою нуклеотид, відмінний від рибонуклеотиду (2'-гідроксильний нуклеотид). У деяких варіантах здійснення щонайменше 50 % (наприклад щонайменше 60 %, щонайменше 70 %, щонайменше 80 %, щонайменше 90 %, щонайменше 95 %, щонайменше 97 %, щонайменше 98 %, щонайменше 99 % або 100 %) нуклеотидів є модифікованими нуклеотидами. Як використовують в цьому документі, модифіковані нуклеотиди можуть включати, але ними не обмежуватися, дезоксирибонуклеотиди, нуклеотидні міметики, нуклеотиди з видаленою азотистою основою (позначені тут як Ab), 2'-модифіковані нуклеотиди, 3'-3’-зв'язані (інвертовані) нуклеотиди (представлені тут як invdN, invN, invn), нуклеотиди, що містять модифіковану нуклеооснову, місточкові нуклеотиди, пептидні нуклеїнові кислоти (PNA), 2', 3'-секо нуклеотидні імітатори (аналоги розблокованої нуклеооснови, представлені тут як NUNA або NUNA), заблоковані нуклеотиди (представлені тут як NLNA або NLNA), 3'-O-метокси(2'-міжнуклеозидно-зв'язані)нуклеотиди (представлені тут як 3'-OMen), 2'-F-арабіно-нуклеотиди (представлені тут як NfANA або NfANA), 5'-Me, 2'-фторнуклеотид (представлений тут як 5Me-Nf), морфолінонуклеотиди, вінілфосфонат дезоксирибонуклеотиди (представлені тут як vpdN), вінілфосфонатовмісні нуклеотиди і циклопропілфосфонатовмісні нуклеотиди (cPrpN). 2'-Модифіковані нуклеотиди (тобто нуклеотид з групою, відмінною від гідроксильної групи в положенні 2' п'ятичленного цукрового кільця) включають, але ними не обмежуються, 2'-метилнуклеотиди (позначені тут малою буквою 'n' в нуклеотидній послідовності), 2'-дезокси-2'-фторнуклеотиди (які також називаються тут 2'-фторнуклеотидом і представлені тут як Nf), 2'-дезоксинуклеотиди (представлені тут як dN), 2'-метоксіетил(2'-O-2-метоксилетил)нуклеотиди (що також позначаються тут як 2'-MOE і представлені тут як NM), 2'-амінонуклеотиди і 2'-алкілнуклеотиди. Не обов'язково, щоб всі положення в даній сполуці були однаково модифікованими. І навпаки: більше ніж одна модифікація може бути включена в один APOC3 РНКі-агент або навіть в його один нуклеотид. Смислові ланцюги і антисмислові ланцюги APOC3 РНКі-агента можуть бути синтезовані і/або модифіковані способами, відомими в даній галузі. Модифікація на одному нуклеотиді не залежить від модифікації на іншому нуклеотиді. Модифіковані нуклеооснови включають синтетичні і природні нуклеооснови, такі як 5-заміщені піримідини, 6-азапіримідини і N-2, N-6 і О-6 заміщені пурини (наприклад, 2-амінопропіладенін, 5-пропінілурацил або 5-пропінілцитозин), 5-метилцитозин (5-me-C), 5-гідроксиметилцитозин, інозин, ксантин, гіпоксантин, 2-аміноаденін, 6-алкіл (наприклад, 6-метил, 6-етил, 6-ізопропіл або 6-н-бутил) похідні аденіну і гуаніну, 2-алкіл (наприклад, 2-метил, 2-етил, 2-ізопропіл або 2-н-бутил) і інші алкільні похідні аденіну і гуаніну, 2-тіоурацил, 2-тіотимін, 2-тіоцитозин, 5-галоурацил, цитозин, 5-пропінілурацил, 5-пропінілцитозин, 6-азоурацил, 6-азоцитозин, 6-азотимін, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тіоурацил, 8-галоген, 8-аміно, 8-сульфгідрил 8-тіоалкіл, 8-гідроксил і інші 8-заміщені аденіни і гуаніни, 5-галоген (наприклад, 5-бром), 5-трифторметил і інші 5-заміщені урацили і цитозини, 7-метилгуанін і 7-метилу денін, 8-азагуанін і 8-азааденін, 7деазагуанін, 7деазааденін, 3-деазагуанін і 3-деазааденін. У деяких варіантах здійснення всі або по суті всі нуклеотиди РНКі-агента є модифікованими нуклеотидами. Термін, що використовується в цьому документі, "РНКі-агент", в якому по суті всі присутні нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, являє собою РНКі-агент, що має чотири або менше (тобто 0, 1, 2, 3 або 4) нуклеотиди, як в смисловому ланцюгу, так і в антисмисловому ланцюгу, які є рибонуклеотидами (тобто немодифікованими). Термін, що використовується в цьому документі, "смисловий ланцюг", в якому по суті всі присутні нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, являє собою смисловий ланцюг, що має два або менше (тобто 0, 1 або 2) нуклеотиди в смисловому ланцюгу, що є немодифікованими рибонуклеотидами. Термін, що використовується в цьому документі, "антисмисловий смисловий ланцюг", в якому по суті всі присутні нуклеотиди є модифікованими нуклеотидами, являє собою антисмисловий ланцюг, що має два або менше (тобто 0, 1 або 2) нуклеотиди в антисмисловому ланцюгу, що є немодифікованими рибонуклеотидами. У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів РНКі-агента являють собою немодифікований рибонуклеотид. Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки У деяких варіантах здійснення один або більше нуклеотидів APOC3 РНКі-агента зв'язані нестандартними зв'язками або кістяками (тобто модифікованими міжнуклеозидними зв'язками або модифікованими кістяками). Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки або кістяки включають, але ними не обмежуються, фосфоротіоатні групи (позначені тут малими буквами), хіральні фосфоротіоати, тіофосфати, фосфородитіоати, фосфотриефіри, аміноалкілфосфотриефіри, алкілфосфонати (наприклад, метилфосфонати або 3'-алкіленфосфонати), хіральні фосфонати, фосфінати, фосфорамідати (наприклад, 3'-амінофосфорамідати, аміноалкілфосфорамідати або тіонофосфорамідати), тіоноалкілфосфонати, тіоноалкілфосфотриефіри, морфоліно-зв'язки, боранофосфати, що мають нормальні 3'-5' зв'язки, 2'-5' зв'язані аналоги боранофосфатів, або боранофосфати, що мають інвертовану полярність, в якій суміжні пари нуклеозидних ланок зв'язані 3'-5' з 5'-3' або 2'-5' з 5'-2'. У деяких варіантах здійснення модифікований міжнуклеозидний зв'язок або кістяк позбавлені атома фосфору. Модифіковані міжнуклеозидні зв'язки, в яких відсутній атом фосфору, включають, але ними не обмежуються, коротколанцюжкові алкільні або циклоалкільні міжцукрові зв'язки, змішані гетероатомні і алкільні або циклоалкільні міжцукрові зв'язки або один або більше коротколанцюжкових гетероатомних або гетероциклічних міжцукрових зв'язків. У деяких варіантах здійснення модифіковані міжнуклеозидні кістяки включають, але ними не обмежуються, силоксанові кістяки, сульфідні кістяки, сульфоксидні кістяки, сульфонові кістяки, формацетилові і тіоформацетилові кістяки, метиленформацетилові і тіоформацетилові кістяки, алкеновмісні кістяки, сульфаматні кістяки, метиленімінові і метиленгідразинові кістяки, сульфонатні і сульфонамідні кістяки, амідні кістяки і інші кістяки, що мають комплексні компоненти N, О, S і CH2. У деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента може містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 фосфоротіоатних зв'язків, антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента може містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 фосфоротіоатних зв'язків, або обидва, як смисловий ланцюг, так і антисмисловий ланцюг, незалежно, можуть містити 1, 2, 3, 4, 5 або 6 фосфоротіоатних зв'язків. У деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента може містити 1, 2, 3 або 4 фосфоротіоатних зв'язків, антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента може містити 1, 2, 3 або 4 фосфоротіоатних зв'язків, або обидва, як смисловий ланцюг, так і антисмисловий ланцюг, незалежно, можуть містити 1, 2, 3 або 4 фосфоротіоатні зв'язки. У деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить щонайменше два фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки. У деяких варіантах здійснення щонайменше два фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки знаходяться між нуклеотидами в положеннях 1-3 від 3'-кінця смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення один фосфоротіоатна міжнуклеозидний зв'язок знаходиться на 5'-кінці смислового ланцюга, а інший фосфоротіоатний зв'язок знаходиться на 3'-кінці смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення два фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки розташовані на 5'-кінці смислового ланцюга, а інший фосфоротіоатний зв'язок знаходиться на 3'-кінці смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення доза смислового ланцюга не включає які-небудь фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки між нуклеотидами, але містить один, два або три фосфоротіоатні зв'язки між кінцевими нуклеотидами на 5' і 3’-кінцях і необов'язково присутніми термінальними кепами інвертованого залишку з видаленою азотистою основою. У деяких варіантах здійснення специфічний ліганд зв'язаний зі смисловим ланцюгом за допомогою фосфоротіоатного зв'язку. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить чотири фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки. У деяких варіантах здійснення чотири фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки знаходяться між нуклеотидами в положеннях 1-3 від 5'-кінця антисмислового ланцюга і між нуклеотидами в положеннях 19-21, 20-22, 21-23, 22-24, 23-25 або 24-26 від 5'-кінця. У деяких варіантах здійснення три фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки розташовані між положеннями 1-4 від 5'-кінця антисмислового ланцюга, і четвертий фосфоротіоатний міжнуклеозидний зв'язок розташований між положеннями 20-21 від 5'-кінця антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить щонайменше три або чотири фосфоротіоатні міжнуклеозидні зв'язки в антисмисловому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить один або більше модифікованих нуклеотидів і один або більше модифікованих міжнуклеозидних зв'язків. У деяких варіантах здійснення 2'-модифікований нуклеозид об'єднаний з модифікованим міжнуклеозидним зв'язком. APOC3 РНКі-агенти У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти націлені на ген APOC3 в положеннях гена APOC3 або поруч з ними, як показано в таблиці 1. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, включає послідовність корової ділянки, яка повністю, по суті або щонайменше частково комплементарна 19-вимірній цільовій послідовності APOC3, наведеній в таблиці 1. Таблиця 119-вимірні цільові послідовності мРНК APOC3 (отримано з транскрипту аполіпоротеїну C3 людини (APOC3), GenBank NM_000040. (SEQ ID NO: 1)SEQ ID No.19-вимірні цільові послідовності APOC3 (5' → 3')Відповідні положення в SEQ ID NO: 132GGGACAGUAUUCUCAGUGC438-45633CAAUAAAGCUGGACAAGAA506-52434UUAAAAGGGACAGUAUUCU432-45035CGGGUACUCCUUGUUGUUG56-7436GGUACUCCUUGUUGUUGCC58-7637GCUGGGUGACCGAUGGCUU228-24638GACCGAUGGCUUCAGUUCC235-25339GCUUCAGUUCCCUGAAAGA243-26140UCAGUUCCCUGAAAGACUA246-26441GACUACUGGAGCACCGUUA260-27842ACUACUGGAGCACCGUUAA261-27943GCACCGUUAAGGACAAGUU270-28844ACCGUUAAGGACAAGUUCU272-29045CCGUUAAGGACAAGUUCUC273-29146CCUCAAUACCCCAAGUCCA349-36747AAAAGGGACAGUAUUCUCA434-45248AGGGACAGUAUUCUCAGUG437-455 У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає антисмисловий ланцюг, в якому положення 19 антисмислового ланцюга (в напрямку від 5' до 3') здатне утворювати пару основ з положенням 1 в 19-вимірній послідовності-мішені, наведеній в таблиці 1. В деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає антисмисловий ланцюг, в якому положення 1 в антисмисловому ланцюгу (в напрямку від 5' до 3') здатне утворювати пару основ з положенням 19 в 19-вимірній послідовності-мішені, наведеній в таблиці 1. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає антисмисловий ланцюг, в якому положення 2 в антисмисловому ланцюгу (в напрямку від 5' до 3') здатне утворювати пару основ з положенням 18 у 19-вимірній послідовності-мішені, наведеній в таблиці 1. В деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає антисмисловий ланцюг, в якому положення 2-18 в антисмисловому ланцюгу (в напрямку від 5' до 3') здатні утворювати пари основ з кожною з відповідних комплементарних основ, розташованих в положеннях 18-2 у 19-вимірній послідовності-мішені, наведеній в таблиці 1. Для описаних в даному документі РНКі-агентів, нуклеотид у положенні 1 антисмислового ланцюга (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) може бути повністю комплементарний гену APOC3 або може не бути комплементарним гену APOC3. У деяких варіантах здійснення нуклеотид в положенні 1 антисмислового ланцюга (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) являє собою U, А або dT. У деяких варіантах здійснення нуклеотид в положенні 1 антисмислового ланцюга (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) утворює пару основ А:U або U:А зі смисловим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить послідовність нуклеотидів (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) 2-18 або 2-19 будь-яких з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить послідовність нуклеотидів (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) 1-17, 1-18 або 2-18 будь-яких з послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент складається з (i) антисмислового ланцюга, що включає послідовність нуклеотидів (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) 2-18 або 2-19 будь-яких з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиць 3 або таблиці 4, і (ii) смислового ланцюга, що містить послідовність нуклеотидів (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця) 1-17 або 1-18 будь-яких з послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агенти включають корові 19-вимірні нуклеотидні послідовності, показані в наступній таблиці 2. Таблиця 2Послідовність основ корової ділянки антисмислового ланцюга і смислового ланцюга APOC3 РНКі-агента (N=будь-яка нуклеооснова)EQ ID No.Послідовність основ в антисмисловому (некодуючому) ланцюгу (від 5′ до 3′) (Показана як немодифікована нуклеотидна послідовність)SEQ ID No.Послідовність основ у смисловому (кодуючому) ланцюгу (від 5′ до 3′) (Показана як немодифікована нуклеотидна послідовність)Відповідні положения в SEQ ID NO: 149UCACUGAGAAUACUGUCCC114GGGACAGUAUUCUCAGUGA438-45649UCACUGAGAAUACUGUCCC115GGGACAGUAUUCUCAGUIA438-45650GCACUGAGAAUACUGUCCC116GGGACAGUAUUCUCAGUGC438-45651NCACUGAGAAUACUGUCCC117GGGACAGUAUUCUCAGUGN438-45652NCACUGAGAAUACUGUCCN118NGGACAGUAUUCUCAGUGN438-45653UUCUUGUCCAGCUUUAUUG119CAAUAAAGCUGGACAAGAA506-52453UUCUUGUCCAGCUUUAUUG120CAAUAAAICUGGACAAGAA506-52454NUCUUGUCCAGCUUUAUUG121CAAUAAAGCUGGACAAGAN506-52455NUCUUGUCCAGCUUUAUUN122NAAUAAAGCUGGACAAGAN506-52456UGAAUACUGUCCCUUUUAA123UUAAAAGGGACAGUAUUCA432-45057AGAAUACUGUCCCUUUUAA124UUAAAAGGGACAGUAUUCU432-45058AGAAUACUGUCCCUUUUAG125CUAAAAGGGACAGUAUUCU432-45059NGAAUACUGUCCCUUUUAA126UUAAAAGGGACAGUAUUCN432-45060NGAAUACUGUCCCUUUUAG127CUAAAAGGGACAGUAUUCN432-45061NGAAUACUGUCCCUUUUAN128NUAAAAGGGACAGUAUUCN432-45062UAACAACAAGGAGUACCCG129CGGGUACUCCUUGUUGUUA56-7463CAACAACAAGGAGUACCCG130CGGGUACUCCUUGUUGUUG56-7464NAACAACAAGGAGUACCCG131CGGGUACUCCUUGUUGUUN56-7465NAACAACAAGGAGUACCCN132NGGGUACUCCUUGUUGUUN56-7466UGCAACAACAAGGAGUACC133GGUACUCCUUGUUGUUGCA58-7667GGCAACAACAAGGAGUACC134GGUACUCCUUGUUGUUGCC58-7668NGCAACAACAAGGAGUACC135GGUACUCCUUGUUGUUGCN58-7669NGCAACAACAAGGAGUACN136NGUACUCCUUGUUGUUGCN58-7670UAGCCAUCGGUCACCCAGC137GCUGGGUGACCGAUGGCUA228-24671AAGCCAUCGGUCACCCAGC138GCUGGGUGACCGAUGGCUU228-24672NAGCCAUCGGUCACCCAGC139GCUGGGUGACCGAUGGCUN228-24673NAGCCAUCGGUCACCCAGN140NCUGGGUGACCGAUGGCUN228-24674UGAACUGAAGCCAUCGGUC141GACCGAUGGCUUCAGUUCA235-25375GGAACUGAAGCCAUCGGUC142GACCGAUGGCUUCAGUUCC235-25376NGAACUGAAGCCAUCGGUC143GACCGAUGGCUUCAGUUCN235-25377NGAACUGAAGCCAUCGGUN144NACCGAUGGCUUCAGUUCN235-25378UCUUUCAGGGAACUGAAGC145GCUUCAGUUCCCUGAAAGA243-26179NCUUUCAGGGAACUGAAGC146GCUUCAGUUCCCUGAAAGN243-26180NCUUUCAGGGAACUGAAGN147NCUUCAGUUCCCUGAAAGN243-26181UAGUCUUUCAGGGAACUGA148UCAGUUCCCUGAAAGACUA246-26482NAGUCUUUCAGGGAACUGA149UCAGUUCCCUGAAAGACUN246-26483NAGUCUUUCAGGGAACUGN150NCAGUUCCCUGAAAGACUN246-26484UAACGGUGCUCCAGUAGUC151GACUACUGGAGCACCGUUA260-27885NAACGGUGCUCCAGUAGUC152GACUACUGGAGCACCGUUN260-27886NAACGGUGCUCCAGUAGUN153NACUACUGGAGCACCGUUN260-27887UUAACGGUGCUCCAGUAGU154ACUACUGGAGCACCGUUAA261-27988NUAACGGUGCUCCAGUAGU155ACUACUGGAGCACCGUUAN261-27989NUAACGGUGCUCCAGUAGN156NCUACUGGAGCACCGUUAN261-27990UACUUGUCCUUAACGGUGC157GCACCGUUAAGGACAAGUA270-28891AACUUGUCCUUAACGGUGC158GCACCGUUAAGGACAAGUU270-28892NACUUGUCCUUAACGGUGC159GCACCGUUAAGGACAAGUN270-28893NACUUGUCCUUAACGGUGN160NCACCGUUAAGGACAAGUN270-28894UGAACUUGUCCUUAACGGU161ACCGUUAAGGACAAGUUCA272-29095AGAACUUGUCCUUAACGGU162ACCGUUAAGGACAAGUUCU272-29096NGAACUUGUCCUUAACGGU163ACCGUUAAGGACAAGUUCN272-29097NGAACUUGUCCUUAACGGN164NCCGUUAAGGACAAGUUCN272-29098UAGAACUUGUCCUUAACGG165CCGUUAAGGACAAGUUCUA273-29199GAGAACUUGUCCUUAACGG166CCGUUAAGGACAAGUUCUC273-291100NAGAACUUGUCCUUAACGG167CCGUUAAGGACAAGUUCUN273-291101NAGAACUUGUCCUUAACGN168NCGUUAAGGACAAGUUCUN273-291102UGGACUUGGGGUAUUGAGG169CCUCAAUACCCCAAGUCCA349-367103NGGACUUGGGGUAUUGAGG170CCUCAAUACCCCAAGUCCN349-367104NGGACUUGGGGUAUUGAGN171NCUCAAUACCCCAAGUCCN349-367105UGAGAAUACUGUCCCUUUU172AAAAGGGACAGUAUUCUCA434-452106UGAGAAUACUGUCCCUUUG173CAAAGGGACAGUAUUCUCA434-452107NGAGAAUACUGUCCCUUUU174AAAAGGGACAGUAUUCUCN434-452108NGAGAAUACUGUCCCUUUG175CAAAGGGACAGUAUUCUCN434-452109NGAGAAUACUGUCCCUUUN176NAAAGGGACAGUAUUCUCN434-452110UACUGAGAAUACUGUCCCU177AGGGACAGUAUUCUCAGUA437-455111CACUGAGAAUACUGUCCCU178AGGGACAGUAUUCUCAGUG437-455112NACUGAGAAUACUGUCCCU179AGGGACAGUAUUCUCAGUN437-455113NACUGAGAAUACUGUCCCN180NGGGACAGUAUUCUCAGUN437-455 Смислові і антисмислові ланцюги APOC3 РНКі-агента, які містять або складаються з нуклеотидних послідовностей, представлених в таблиці 2, можуть бути модифікованими нуклеотидами або немодифікованими нуклеотидами. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агенти, що мають послідовності смислового і антисмислового ланцюгів, які включають або складаються з нуклеотидних послідовностей, представлених в таблиці 2, являють собою всі або по суті всі модифіковані нуклеотиди. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої з послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2. Як використовується в цьому документі, кожний N, вказаний в послідовності, описаній в таблиці 2, може бути незалежно вибраний з будь-якої і всіх нуклеооснов (включаючи нуклеооснови, які виявлені як в модифікованих, так і в немодифікованих нуклеотидах). У деяких варіантах здійснення N-нуклеотид, вказаний в послідовності, представленій в таблиці 2, має нуклеооснову, яка комплементарна N-нуклеотиду у відповідному положенні на іншому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення N-нуклеотид, вказаний в послідовності, представленій в таблиці 2, має нуклеооснову, яка не комплементарна N-нуклеотиду у відповідному положенні на іншому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення N-нуклеотид, вказаний в послідовності, представленій в таблиці 2, має нуклеооснову, яка є такою ж, як N-нуклеотид у відповідному положенні на іншому ланцюгу. У деяких варіантах здійснення N-нуклеотид, вказаний в послідовності, представленій в таблиці 2, має нуклеооснову, яка відрізняється від N-нуклеотиду у відповідному положенні на іншому ланцюгу. Деякі модифіковані антисмислові ланцюги APOC3 РНКі-агента, а також їх відповідні немодифіковані послідовності нуклеооснов, представлені в таблицях 3 і 4. Деякі модифіковані смислові ланцюги APOC3 РНКі-агента, а також їх відповідні немодифіковані нуклеооснови представлені в таблицях 3 і 5. При утворенні APOC3 РНКі-агентів кожний з нуклеотидів в кожній з відповідних послідовностей основ, перерахованих в таблицях 3, 4 і 5, а також в наведеній вище таблиці 2, може бути модифікованим нуклеотидом. Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти утворюються шляхом ренатурації антисмислового ланцюга зі смисловим ланцюгом. Смисловий ланцюг, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5, може бути гібридизований з будь-яким антисмисловим ланцюгом, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4, за умови, що дві послідовності мають ділянку щонайменше на 85 % комплементарну безперервній послідовності з 16, 17, 18, 19, 20 або 21 нуклеотиду. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить нуклеотидну послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає або складається з дуплексу, що має послідовності нуклеооснов смислового ланцюга і антисмислового ланцюга, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 2, таблиці 3, таблиці 4 або таблиці 5. Приклади антисмислових ланцюгів, що містять модифіковані нуклеотиди, представлені в таблиці 4. Приклади смислових ланцюгів, що містять модифіковані нуклеотиди, представлені в таблиці 5. Додаткові приклади антисмислових ланцюгів і смислових ланцюгів, що містять модифіковані нуклеотиди, представлені в таблиці 3. Наступні позначення, що використовуються в таблицях 3, 4 і 5, використовуються для позначення модифікованих нуклеотидів, напрямних груп і зв'язувальних груп: А=аденозин-3'-фосфат; С=цитидин-3'-фосфат; G=гуанозин-3'-фосфат; U=уридин-3'-фосфат I=інозин-3'-фосфат n=будь-який 2'-ОМе модифікований нуклеотид a=2'-O-метиладенозин-3'-фосфат as=2'-O-метиладенозин-3'-фосфоротіоат с=2'-O-метилцитидин-3'-фосфат cs=2'-O-метилцитидин-3'-фосфоротіоат g=2'-O-метилгуанозин-3'-фосфат gs=2'-O-метилгуанозин-3'-фосфоротіоат t=2'-O-метил-5-метилуридин-3'-фосфат ts=2'-O-метил-5-метилуридин-3'-фосфоротіоат u=2'-O-метилуридин-3'-фосфат us=2'-O-метилуридин-3'-фосфоротіоат i=2'-O-метилінозин-3'-фосфат is=2'-O-метилінозин-3'-фосфоротіоат Nf=будь-який 2'-фтор-модифікований нуклеотид Af=2'-фтораденозин-3'-фосфат Afs=2'-фтораденозин-3'-фосфотіоат Cf=2'-фторцитидин-3'-фосфат Cfs=2′-фторцитидин-3′-фосфоротіоат Gf=2'-фторгуанозин-3'-фосфат Gfs=2'-фторгуанозин-3′-фосфоротіоат If=2′-фторінозин-3′-фосфат Ifs=2′-фторінозин-3′-фосфоротіоат Tf=2'-фтор-5'-метилуридин-3'-фосфат Tfs=2′-фтор-5′-метилуридин-3′-фосфоротіоат Uf=2'-фторуридин-3'-фосфат Ufs=2'-фторуридин-3′-фосфоротіоат dN=будь-який 2'-дезоксирибонуклеотид dA=2'-дезоксіаденозин-3'-фосфат dAs=2'-дезоксіаденозин-3'-фосфоротіоат dC=2'-дезоксицитидин-3'-фосфат dCs=2'-дезоксицитидин-3'-фосфоротіоат dG=2'-дезоксигуанозин-3'-фосфат dGs=2'-дезоксигуанозин-3'-фосфоротіоат dT=2'-дезокситимідин-3'-фосфат dTs=2'-дезокситимідин-3'-фосфоротіоат dU=2'-дезоксіуридин-3'-фосфат dUs=2'-дезоксіуридин-3'-фосфоротіоат NUNA=2',3'-секо-нуклеотидні імітатори (аналоги розблокованої нуклеооснови)-3'-фосфат NUNAs=2',3'-секо-нуклеотидні імітатори (аналоги розблокованогої нуклеооснови)-3'-фосфоротіоат AUNA=2 ', 3'-секоаденозин-3'-фосфат AUNAs=2 ′, 3′-секоаденозин-3′-фосфоротіоат CUNA=2 ', 3'-секоцитидин-3'-фосфат CUNAs=2 ′, 3′-секоцитидин-3′-фосфоротіоат GUNA=2 ', 3'-секогуанозин-3'-фосфат GUNAs=2 ′, 3′-секогуанозин-3′-фосфоротіоат UUNA=2 ', 3'-секоуридин-3'-фосфат UUNAs=2 ′, 3′-секоуридин-3′-фосфоротіоат a_2N=див. таблицю 7 a_2Ns=див. таблицю 7 pu_2N=див. таблицю 7 pu_2Ns=див. таблицю 7 NLNA=заблокований нуклеотид NfANA=2'-F-арабіно-нуклеотид NM=2'-O-метоксіетиловий нуклеотид AM=2'-O-метоксіетиладенозин-3'-фосфат AMs=2'-O-метоксіетиладенозин-3'-фосфоротіоат GM=2'-O-метоксіетилгуанозин-3'-фосфат GMs=2'-O-метоксіетилгуанозин-3'-фосфоротіоат TM=2'-O-метоксіетилтимідин-3'-фосфат TMs=2'-O-метоксіетилтимідин-3'-фосфоротіоат mCM=див. таблицю 7 mCMs=див. таблицю 7 R=рибітол (invdN) = будь-який інвертований дезоксирибонуклеотид (3'-3'зв'язаний нуклеотид) (invAb) = інвертований (3'-3′ зв'язаний) дезоксирибонуклеотид з видаленою азотистою основою, див. таблицю 7 (invAb)s=інвертований (3'-3′ зв'язаний) дезоксирибонуклеотид-5′-фосфоротіоат з видаленою азотистою основою, див. таблицю 7 (invn) = будь-який інвертований 2'-ОМе нуклеотид (3'-3' зв'язаний нуклеотид) s=фосфоротіоатний зв'язок sp=див. таблицю 7 D2u=див. таблицю 7 pD2u=див. таблицю 7 vpdN=дезоксирибонуклеотидвінілфосфонат (5Me-Nf) = 5'-Me, 2'-фторнуклеотид cPrp=циклопропілфосфонат, див. таблицю 7 epTcPr=див. таблицю 7 epTM=див. таблицю 7 Фахівець у даній галузі техніки легко зрозуміє, якщо в послідовності не вказано інше (наприклад, фосфоротіоатний зв'язок "s"), що у випадку, якщо присутні в олігонуклеотиді, нуклеотидні мономери взаємно зв'язані 5'-3'-фосфодіефірними зв'язками. Як зрозуміло фахівцеві у даній галузі техніки, включення фосфоротіоатного зв'язку, як показано в описаних в цьому документі модифікованих нуклеотидних послідовностях, замінює фосфодіефірний зв'язок, звичайно присутній в олігонуклеотидах (див., наприклад, фіг. 1A-1I, на яких показані всі міжнуклеозидні зв'язки). Крім того, фахівець у даній галузі техніки легко зрозуміє, що кінцевий нуклеотид на 3’-кінці даної олігонуклеотидної послідовності звичайно має гідроксильну групу (-ОН) у відповідному 3' положенні даного мономеру замість фосфатної групи ex vivo. Крім того, фахівець у даній галузі техніки легко зрозуміє і прийме до уваги, що, хоча фосфоротіоатні хімічні структури, зображені в цьому документі, звичайно показують аніон на атомі сірки, об'єкти, представлені в цьому документі, охоплюють всі фосфоротіоатні таутомери і/або діастереомери (наприклад, у випадку, коли атом сірки має подвійний зв'язок і аніон знаходиться на атомі кисню). Якщо в цьому документі явно не вказано інше, таке розуміння фахівця в даній галузі техніки використовується при описі APOC3 РНКі-агентів і композицій APOC3 РНКі-агентів, описаних в цьому документі. Деякі приклади напрямних груп і зв'язувальних груп, використаних з описаними в цьому документі APOC3 РНКі-агентами, представлені нижче в таблиці 7. Більш конкретно, напрямні групи і зв'язувальні групи включають наступні групи, відносно яких їх хімічні структури наведені нижче в таблиці 7: (PAZ), (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s. Кожний смисловий ланцюг і/або антисмисловий ланцюг може мати будь-які напрямні групи або зв'язувальні групи, перераховані в цьому документі, а також інші націлювальні або зв'язувальні групи, кон'юговані з 5' і/або 3’-кінцем послідовності. Таблиця 3Дуплекси між модифікованим антисмисловим і модифікованим смисловим ланцюгами APOC3 РНКі-агентаНомер ID No. дуплексу:SEQ ID NO.Антисмислова послідовність (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця)SEQ ID NO.Смислова послідовність (в напрямку від 5’-кінця до 3’-кінця)56_1181uAfaCfaAfcAfAfGfgAfgUfaCfcCfguu246cgGfgUfaCfUfCfcUfuGfuUfgUfuauu56_2182uAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcCfguu247cggguaCfUfCfcuuguuguuauu56_3183uAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcCfggu248ccggguaCfUfCfcuuguuguua56_4184uAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcCfggg249cccggguaCfUfCfcuuguuguua56_5185uAfaCfaAfcaaggAfgUfaCfcCfggg250cccggguaCfUfCfcuuguuguua58_1186uGfcAfaCfaAfCfAfaGfgAfgUfaCfcuu251ggUfaCfuCfCfUfuGfuUfgUfuGfcauu58_2187uGfcAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcuu252gguacuCfCfUfuguuguugcauu58_3188uGfcAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfccu253ggguacuCfCfUfuguuguugca58_4189uGfcAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfccg254cggguacuCfCfUfuguuguugca58_5190uGfcAfaCfaacaaGfgAfgUfaCfccg255cggguacuCfCfUfuguuguugca228_1191uAfgCfcAfuCfGfGfuCfaCfcCfaGfcuu256gcUfgGfgUfGfAfcCfgAfuGfgCfuauu228_2192uAfgCfcAfuCfgGfuCfaCfcCfaGfcuu257gcugggUfGfAfccgauggcuauu228_3193uAfgCfcAfuCfgGfuCfaCfcCfaGfccu258ggcugggUfGfAfccgauggcua228_4194uAfgCfcAfuCfgGfuCfaCfcCfaGfccc259gggcugggUfGfAfccgauggcua228_5195uAfgCfcAfucgguCfaCfcCfaGfccc260gggcugggUfGfAfccgauggcua235_1196uGfaAfcUfgAfAfGfcCfaUfcGfgUfcuu261gaCfcGfaUfGfGfcUfuCfaGfuUfcauu235_2197uGfaAfcUfgAfaGfcCfaUfcGfgUfcuu262gaccgaUfGfGfcuucaguucauu235_3198uGfaAfcUfgAfaGfcCfaUfcGfgUfcau263ugaccgaUfGfGfcuucaguuca235_4199uGfaAfcUfgAfaGfcCfaUfcGfgUfcac264gugaccgaUfGfGfcuucaguuca235_5200uGfaAfcUfgaagcCfaUfcGfgUfcac265gugaccgaUfGfGfcuucaguuca243_1201uCfuUfuCfaGfGfGfaAfcUfgAfaGfcuu266gcUfuCfaGfUfUfcCfcUfgAfaAfgauu243_2202uCfuUfuCfaGfgGfaAfcUfgAfaGfcuu267gcuucaGfUfUfcccugaaagauu243_3203uCfuUfuCfaGfgGfaAfcUfgAfaGfccu268ggcuucaGfUfUfcccugaaaga243_4204uCfuUfuCfaGfgGfaAfcUfgAfaGfcca269uggcuucaGfUfUfcccugaaaga243_5205uCfuUfuCfagggaAfcUfgAfaGfcca270uggcuucaGfUfUfcccugaaaga260_1206uAfaCfgGfuGfCfUfcCfaGfuAfgUfcuu271gaCfuAfcUfGfGfaGfcAfcCfgUfuauu260_2207uAfaCfgGfuGfcUfcCfaGfuAfgUfcuu272gacuacUfGfGfagcaccguuauu260_3208uAfaCfgGfuGfcUfcCfaGfuAfgUfcuu273agacuacUfGfGfagcaccguua260_4209uAfaCfgGfuGfcUfcCfaGfuAfgUfcuu274aagacuacUfGfGfagcaccguua260_5210uAfaCfgGfugcucCfaGfuAfgUfcuu275aagacuacUfGfGfagcaccguua261_1211uUfaAfcGfgUfGfCfuCfcAfgUfaGfuuu276acUfaCfuGfGfAfgCfaCfcGfuUfaauu261_2212uUfaAfcGfgUfgCfuCfcAfgUfaGfuuu277acuacuGfGfAfgcaccguuaauu261_3213uUfaAfcGfgUfgCfuCfcAfgUfaGfucu278gacuacuGfGfAfgcaccguuaa261_4214uUfaAfcGfgUfgCfuCfcAfgUfaGfucu279agacuacuGfGfAfgcaccguuaa261_5215uUfaAfcGfgugcuCfcAfgUfaGfucu280agacuacuGfGfAfgcaccguuaa270_1216uAfcUfuGfuCfCfUfuAfaCfgGfuGfcuu281gcAfcCfgUfUfAfaGfgAfcAfaGfuauu270_2217uAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcuu282gcaccgUfUfAfaggacaaguauu270_3218uAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcuu283agcaccgUfUfAfaggacaagua270_4219uAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcuc284gagcaccgUfUfAfaggacaagua270_5220uAfcUfuGfuccuuAfaCfgGfuGfcuc285gagcaccgUfUfAfaggacaagua272_1221uGfaAfcUfuGfUfCfcUfuAfaCfgGfuuu286acCfgUfuAfAfGfgAfcAfaGfuUfcauu272_2222uGfaAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuuu287accguuAfAfGfgacaaguucauu272_3223uGfaAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfugu288caccguuAfAfGfgacaaguuca272_4224uGfaAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfugc289gcaccguuAfAfGfgacaaguuca272_5225uGfaAfcUfuguccUfuAfaCfgGfugc290gcaccguuAfAfGfgacaaguuca273_1226uAfgAfaCfuUfGfUfcCfuUfaAfcGfguu291ccGfuUfaAfGfGfaCfaAfgUfuCfuauu273_2227uAfgAfaCfuUfgUfcCfuUfaAfcGfguu292ccguuaAfGfGfacaaguucuauu273_3228uAfgAfaCfuUfgUfcCfuUfaAfcGfguu293accguuaAfGfGfacaaguucua273_4229uAfgAfaCfuUfgUfcCfuUfaAfcGfgug294caccguuaAfGfGfacaaguucua273_5230uAfgAfaCfuugucCfuUfaAfcGfgug295caccguuaAfGfGfacaaguucua349_1231uGfgAfcUfuGfGfGfgUfaUfuGfaGfguu296ccUfcAfaUfAfCfcCfcAfaGfuCfcauu349_2232uGfgAfcUfuGfgGfgUfaUfuGfaGfguu297ccucaaUfAfCfcccaaguccauu349_3233uGfgAfcUfuGfgGfgUfaUfuGfaGfguu298accucaaUfAfCfcccaagucca349_4234uGfgAfcUfuGfgGfgUfaUfuGfaGfguc299gaccucaaUfAfCfcccaagucca349_5235uGfgAfcUfuggggUfaUfuGfaGfguc300gaccucaaUfAfCfcccaagucca434_1236uGfaGfaAfuAfCfUfgUfcCfcUfuUfuuu301aaAfaGfgGfAfCfaGfuAfuUfcUfcauu434_2237uGfaGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuuu302aaaaggGfAfCfaguauucucauu434_3238uGfaGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuau303uaaaaggGfAfCfaguauucuca434_4239uGfaGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuaa304uuaaaaggGfAfCfaguauucuca434_5240uGfaGfaAfuacugUfcCfcUfuUfuaa305uuaaaaggGfAfCfaguauucuca437_1241uAfcUfgAfgAfAfUfaCfuGfuCfcCfuuu306agGfgAfcAfGfUfaUfuCfuCfaGfuauu437_2242uAfcUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfcCfuuu307agggacAfGfUfauucucaguauu437_3243uAfcUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfcCfuuu308aagggacAfGfUfauucucagua437_4244uAfcUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfcCfuuu309aaagggacAfGfUfauucucagua437_5245uAfcUfgAfgaauaCfuGfuCfcCfuuu310aaagggacAfGfUfauucucagua Таблиця 4Послідовності антисмислових ланцюгів APOC3 РНКі-агентаID смислового ланцюга:Модифікований антисмисловий ланцюг (від 5′ до 3′)SEQ ID NO.Відповідна послідовність основ (від 5′ до 3′) (Показана як немодифікована нуклеотидна послідовність)SEQ ID NO.AM06203-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcusu311UACUUGUCCUUAACGGUGCUU603AM06204-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcusc312UACUUGUCCUUAACGGUGCUC604AM06205-ASasAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcusu313AACUUGUCCUUAACGGUGCUU655AM06210-ASusGfsgsAfcUfuGfgGfgUfaUfuGfaGfgusu314UGGACUUGGGGUAUUGAGGUU610AM06211-ASusGfsgsAfcUfuGfgGfgUfaUfuGfaGfgusc315UGGACUUGGGGUAUUGAGGUC611AM06214-ASusCfsusUfuCfaGfgGfaAfcUfgAfaGfcusu316UCUUUCAGGGAACUGAAGCUU597AM06215-ASusCfsusUfuCfaGfgGfaAfcUfgAfaGfccsu317UCUUUCAGGGAACUGAAGCCU598AM06218-ASusGfsasAfcUfgAfaGfcCfaUfcGfgUfcusu318UGAACUGAAGCCAUCGGUCUU594AM06219-ASusGfsasAfcUfgAfaGfcCfaUfcGfgUfcasc319UGAACUGAAGCCAUCGGUCAC596AM06262-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfugsg320UGAGAAUACUGUCCCUUUUGG656AM06263-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfugcsg321UGAGAAUACUGUCCCUUUUGCG657AM06266-ASusAfsasCfgGfuGfcUfcCfaGfuAfgUfcusu322UAACGGUGCUCCAGUAGUCUU500AM06267-ASusAfsasCfgGfuGfcUfcCfaGfuAfgUfcgsu323UAACGGUGCUCCAGUAGUCGU658AM06272-ASusAfscsUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfcCfuusu324UACUGAGAAUACUGUCCCUUU615AM06273-ASusAfscsUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfcCfugsu325UACUGAGAAUACUGUCCCUGU659AM06276-ASusUfsasAfcGfgUfgCfuCfcAfgUfaGfucsu326UUAACGGUGCUCCAGUAGUCU602AM06277-ASusUfsasAfcGfgUfgCfuCfcAfgUfaGfgcsu327UUAACGGUGCUCCAGUAGGCU660AM06309-ASusAfsgsCfcAfuCfgGfuCfaCfcCfaGfcusu328UAGCCAUCGGUCACCCAGCUU591AM06310-ASasAfsgsCfcAfuCfgGfuCfaCfcCfaGfcusu329AAGCCAUCGGUCACCCAGCUU661AM06314-ASusAfsgsAfaCfuUfgUfcCfuUfaAfcGfgusu330UAGAACUUGUCCUUAACGGUU608AM06315-ASusAfsgsAfaCfuUfgUfcCfuUfaAfcGfgusg331UAGAACUUGUCCUUAACGGUG609AM06318-ASusGfsasAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuusu332UGAACUUGUCCUUAACGGUUU65AM06319-ASasGfsasAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuusu333AGAACUUGUCCUUAACGGUUU662AM06320-ASusGfsasAfcUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfugsc334UGAACUUGUCCUUAACGGUGC607AM06324-ASusGfscsAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcusu335UGCAACAACAAGGAGUACCUU588AM06325-ASusGfscsAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfccsg336UGCAACAACAAGGAGUACCCG590AM06328-ASusAfsasCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcCfgusu337UAACAACAAGGAGUACCCGUU585AM06330-ASusGfscsAfcUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfccusu338UGCACUGAGAAUACUGUCCCUU663AM06331-ASasGfscsAfcUfgAfgAfaUfaCfuGfuCfccusu339AGCACUGAGAAUACUGUCCCUU664AM06469-AScPrpusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcusu340UACUUGUCCUUAACGGUGCUU603AM06471-ASasAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcusc341AACUUGUCCUUAACGGUGCUC666AM06472-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfugsc342UACUUGUCCUUAACGGUGC667AM06475-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcucsc343UACUUGUCCUUAACGGUGCUCC668AM06476-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcucusu344UACUUGUCCUUAACGGUGCUCUU669AM06477-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcuccsa345UACUUGUCCUUAACGGUGCUCCA670AM06478-ASasAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfugsc346AACUUGUCCUUAACGGUGC671AM06481-ASasAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcucsc347AACUUGUCCUUAACGGUGCUCC672AM06507-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuusu348UGAGAAUACUGUCCCUUUUUU612AM06509-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfugsu349UGAGAAUACUGUCCCUUUUGU673AM06511-ASusGfsaGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfugsg350UGAGAAUACUGUCCCUUUUGG656AM06513-ASasGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfugsg351AGAGAAUACUGUCCCUUUUGG674AM06514-ASusGfscsAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfsc352UGCAACAACAAGGAGUACC675AM06517-ASusGfscsAfaCfaacaaGfgAfgUfaCfccsu353UGCAACAACAAGGAGUACCCU589AM06518-ASusGfscsAfaCfaacaaGfgAfgUfaCfcusu354UGCAACAACAAGGAGUACCUU588AM06519-ASusGfscsaacaAfcAfaGfgAfguaccusu355UGCAACAACAAGGAGUACCUU588AM06521-ASusGfcAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcusu356UGCAACAACAAGGAGUACCUU588AM06523-ASasGfscsAfaCfaAfcAfaGfgAfgUfaCfcusu357AGCAACAACAAGGAGUACCUU676AM06712-ASusCfsusGfaAfgccauCfgGfuCfaCfcCfsa358UCUGAAGCCAUCGGUCACCCA677AM06714-ASasCfsusGfaAfgccauCfgGfuCfaCfcCfsa359ACUGAAGCCAUCGGUCACCCA678AM06716-ASusGfsgsAfaCfugaagCfcAfuCfgGfuCfsa360UGGAACUGAAGCCAUCGGUCA679AM06718-ASusGfsgsAfaCfugaagCfcAfuCfgGfuCfsc361UGGAACUGAAGCCAUCGGUCC680AM06720-ASusUfscsUfuUfcagggAfaCfuGfaAfgCfsc362UUCUUUCAGGGAACUGAAGCC681AM06722-ASusUfsusAfaCfggugcUfcCfaGfuAfgUfsc363UUUAACGGUGCUCCAGUAGUC682AM06724-ASusCfscsUfuAfacgguGfcUfcCfaGfuAfsg364UCCUUAACGGUGCUCCAGUAG683AM06726-ASusUfscsCfuUfaacggUfgCfuCfcAfgUfsa365UUCCUUAACGGUGCUCCAGUA684AM06728-ASusUfscsCfuUfaacggUfgCfuCfcAfgUfsc366UUCCUUAACGGUGCUCCAGUC685AM06730-ASusAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcUfsc367UACUUGUCCUUAACGGUGCUC604AM06732-ASasAfscsUfuGfuCfcUfuAfaCfgGfuGfcsUfsc368AACUUGUCCUUAACGGUGCUC666AM06734-ASusUfsgsAfgGfucucaGfgCfaGfcCfaCfsu369UUGAGGUCUCAGGCAGCCACU686AM06736-ASusUfsasUfuGfaGfgUfcUfcAfgGfcAfgCfsc370UUAUUGAGGUCUCAGGCAGCC687AM06738-ASusGfsusAfuUfgAfgGfuCfuCfaGfgCfaGfsc371UGUAUUGAGGUCUCAGGCAGC688AM06740-ASusCfsasCfuGfaGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfsu372UCACUGAGAAUACUGUCCCUU689AM06741-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsu373UCACUGAGAAUACUGUCCCUU689AM06743-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu4UCACUGAGAAUACUGUCCCGU5AM06745-ASusCfsusUfuUfaAfgCfaAfcCfuAfcAfgGfsg374UCUUUUAAGCAACCUACAGGG690AM06780-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfucsc375UGAGAAUACUGUCCCUUUUCC691AM06783-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc2UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM06784-ASusUfsasUfuGfaggucUfcAfgGfcAfgCfsc376UUAUUGAGGUCUCAGGCAGCC687AM06786-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc13UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC14AM06862-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuCfsc377UGAGAAUACUGUCCCUUUUCC691AM06865-ASusGfsasGfaAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfucsu378UGAGAAUACUGUCCCUUUUCU692AM06868-ASusUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsg379UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGG693AM06870-ASusUfscsUfuGfuCfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc7UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC8AM06872-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaAfsg380UAGUCUUUCAGGGAACUGAAG694AM06874-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaAfsc381UAGUCUUUCAGGGAACUGAAC695AM06876-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc11AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC12AM06908-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcusu382UCACUGAGAAUACUGUCCCUU689AM06928-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfgusu383UCACUGAGAAUACUGUCCGUU696AM06951-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaCfsg384UAGUCUUUCAGGGAACUGACG697AM06953-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaGfsg385UAGUCUUUCAGGGAACUGAGG698AM06956-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaCfsc386UAGUCUUUCAGGGAACUGACC699AM06958-ASusAfsgsUfcUfuUfcAfgGfgAfaCfuGfaGfsc387UAGUCUUUCAGGGAACUGAGC700AM06961-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsc388AGAAUACUGUCCCUUUUAGGC701AM06963-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsg389AGAAUACUGUCCCUUUUAAGG702AM06988-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsg9AGAAUACUGUCCCUUUUAGGG10AM07179-ASusGfscsAfaCfAUNAacaaGfgAfgUfaCfccsu390UGCAACAACAAGGAGUACCCU589AM07182-ASusAfsgsUfcUfUUNAUfcAfgGfgAfaCfuGfaAfsg391UAGUCUUUCAGGGAACUGAAG694AM07185-ASasGfsasAfuAfCUNAUfgUfcCfcUfuUfuAfaGfsc392AGAAUACUGUCCCUUUUAAGC12AM07188-ASusGfsasGfaAfUUNAAfcUfgUfcCfcUfuUfgcsc393UGAGAAUACUGUCCCUUUGCC14AM07190-ASusCfsasCfuGfAUNAgaauAfcUfgUfcCfcUfsc394UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07193-ASusUfscsUfuGfUUNACfcAfgCfuUfuAfuUfgGfsc395UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC8AM07518-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgGfsu396AGAAUACUGUCCCUUUUAGGU707AM07520-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfcGfsc397AGAAUACUGUCCCUUUUACGC708AM07522-ASasGfsasAfuAfcUfgUfcCfcUfuUfuAfgAfsc398AGAAUACUGUCCCUUUUAGAC709AM07524-ASusCfsascugagaauAfcUfgUfcCfcUfsc6UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07600-ASasGfsasauacugucCfcUfuUfuAfgGfsc399AGAAUACUGUCCCUUUUAGGC701AM07645-ASusUfscsuuguccagCfuUfuAfuUfgGfsc400UUCUUGUCCAGCUUUAUUGGC8AM07750-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsg401UCACUGAGAAUACUGUCCCUG710AM07753-ASusCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcCfsu402UCACUGAGAAUACUGUCCCCU711AM07755-ASusCfsAUNAsCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc403UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07756-ASusCfsasCUNAuGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc404UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07757-ASusCfsasCfUUNAGfagaauAfcUfgUfcCfcUfsc405UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07758-ASusCfsasCfuGUNAagaauAfcUfgUfcCfcUfsc406UCACUGAGAAUACUGUCCCUC3AM07760-ASasGfsusGfcAfuccuuGfgCfgGfuCfuusu407AGUGCAUCCUUGGCGGUCUUU712AM07762-ASasGfsusGfcAfUUNAccuuGfgCfgGfuCfuusu408AGUGCAUCCUUGGCGGUCUUU712AM07764-ASasGfsusAfgUfcuuucAfgGfgAfaCfuGfsa409AGUAGUCUUUCAGGGAACUGA713AM07765-ASasGfsusAfgUfCUNAuuucAfgGfgAfaCfuGfsa410AGUAGUCUUUCAGGGAACUGA713AM07767-ASusGfsusAfgUfcuuucAfgGfgAfaCfuGfsa411UGUAGUCUUUCAGGGAACUGA714AM07769-ASusCfsusUfaAfcggugCfuCfcAfgUfaGfsu412UCUUAACGGUGCUCCAGUAGU715AM07771-ASusCfscsUfuUfuaagcAfaCfcUfaCfaGfsg413UCCUUUUAAGCAACCUACAGG716AM07773-ASusCfscsUfuUfuaagcAfaCfcUfaCfaGfsc414UCCUUUUAAGCAACCUACAGC717AM07775-ASusAfsgsUfcUfuucagGfgAfaCfuGfaCfsc415UAGUCUUUCAGGGAACUGACC699 Таблиця 5Послідовності смислового ланцюга APOC3 РНКі-агентаID смислового ланцюга:Модифікований смисловий ланцюг (від 5′ до 3′)SEQ ID NO.Відповідна послідовність основ (від 5′ до 3′) (Показана як немодифікована нуклеотидна послідовність)SEQ ID NO.AM06206-SS(NAG37)s(invAb)sgcaccgUfUfAfaggacaaguauus(invAb)416GCACCGUUAAGGACAAGUAUU718AM06207-SS(NAG37)s(invAb)sgagcaccgUfUfAfaggacaagus(invdA)417GAGCACCGUUAAGGACAAGUA719AM06208-SS(NAG37)s(invAb)sgcaccgUfUfAfaggacaagus(invdA)418GCACCGUUAAGGACAAGUA720AM06209-SS(NAG37)s(invAb)sgcaccgUfUfAfaggacaaguus(invAb)419GCACCGUUAAGGACAAGUU721AM06212-SS(NAG37)s(invAb)sccucaaUfAfCfcccaaguccs(invdA)420CCUCAAUACCCCAAGUCCA722AM06213-SS(NAG37)s(invAb)sgaccucaaUfAfCfcccaaguccs(invdA)421GACCUCAAUACCCCAAGUCCA723AM06216-SS(NAG37)s(invAb)sgcuucaGfUfUfcccugaaags(invdA)422GCUUCAGUUCCCUGAAAGA724AM06217-SS(NAG37)s(invAb)sggcuucaGfUfUfcccugaaags(invdA)423GGCUUCAGUUCCCUGAAAGA725AM06220-SS(NAG37)s(invAb)sgaccgaUfGfGfcuucaguucs(invdA)424GACCGAUGGCUUCAGUUCA726AM06221-SS(NAG37)s(invAb)sgugaccgaUfGfGfcuucaguucs(invdA)425GUGACCGAUGGCUUCAGUUCA727AM06264-SS(NAG37)s(invAb)sccaaaaggGfAfCfaguauucucs(invdA)426CCAAAAGGGACAGUAUUCUCA728AM06265-SS(NAG37)scsgcaaaaggGfAfCfaguauucucs(invdA)427CGCAAAAGGGACAGUAUUCUCA729AM06268-SS(NAG37)s(invAb)sgacuacUfGfGfagcaccguus(invdA)428GACUACUGGAGCACCGUUA730AM06269-SS(NAG37)s(invAb)sgacuacUfGfGfagcacuguus(invdA)429GACUACUGGAGCACUGUUA731AM06270-SS(NAG37)s(invAb)scgacuacUfGfGfagcaccguus(invdA)430CGACUACUGGAGCACCGUUA732AM06271-SS(NAG37)s(invAb)sgacuacUfGfGfagcaucguus(invdA)431GACUACUGGAGCAUCGUUA733AM06274-SS(NAG37)s(invAb)sagggacAfGfUfauucucagus(invdA)432AGGGACAGUAUUCUCAGUA734AM06275-SS(NAG37)s(invAb)scagggacAfGfUfauucucagus(invdA)433CAGGGACAGUAUUCUCAGUA735AM06278-SS(NAG37)s(invAb)sgacuacuGfGfAfgcaccguuas(invdA)434GACUACUGGAGCACCGUUAA736AM06279-SS(NAG37)s(invAb)sgccuacuGfGfAfgcaccguuas(invdA)435GCCUACUGGAGCACCGUUAA737AM06280-SS(NAG37)s(invAb)sgccuacuGfGfAfgcacuguuas(invdA)436GCCUACUGGAGCACUGUUAA738AM06311-SS(NAG37)s(invAb)sgcugggUfGfAfccgauggcus(invdA)437GCUGGGUGACCGAUGGCUA739AM06312-SS(NAG37)s(invAb)sgcugggUfGfAfccgauggcuus(invAb)438GCUGGGUGACCGAUGGCUU740AM06313-SS(NAG37)s(invAb)sgcugggUfGfAfccgaugacus(invdA)439GCUGGGUGACCGAUGACUA741AM06316-SS(NAG37)s(invAb)sccguuaAfGfGfacaaguucus(invdA)440CCGUUAAGGACAAGUUCUA742AM06317-SS(NAG37)s(invAb)scaccguuaAfGfGfacaaguucus(invdA)441CACCGUUAAGGACAAGUUCUA743AM06321-SS(NAG37)s(invAb)saccguuAfAfGfgacaaguucs(invdA)442ACCGUUAAGGACAAGUUCA744AM06322-SS(NAG37)s(invAb)saccguuAfAfGfgacaaguucus(invAb)443ACCGUUAAGGACAAGUUCU745AM06323-SS(NAG37)s(invAb)sgcaccguuAfAfGfgacaaguucs(invdA)444GCACCGUUAAGGACAAGUUCA746AM06326-SS(NAG37)s(invAb)sgguacuCfCfUfuguuguugcs(invdA)445GGUACUCCUUGUUGUUGCA747AM06327-SS(NAG37)s(invAb)scggguacuCfCfUfuguuguugcs(invdA)446CGGGUACUCCUUGUUGUUGCA748AM06329-SS(NAG37)s(invAb)scggguaCfUfCfcuuguuguus(invdA)447CGGGUACUCCUUGUUGUUA749AM06332-SS(NAG37)s(invAb)sgggacagUfAfUfucucagugcs(invdA)448GGGACAGUAUUCUCAGUGCA750AM06333-SS(NAG37)s(invAb)sgggacagUfAfUfucucagugcus(invAb)449GGGACAGUAUUCUCAGUGCU751AM06470-SS(NAG37)sgscaccgUfUfAfaggacaaguuuus(invAb)450GCACCGUUAAGGACAAGUUUU752AM06473-SS(NAG37)sgsagcaccgUfUfAfaggacaagus(invdA)451GAGCACCGUUAAGGACAAGUA719AM06474-SS(NAG37)sgsgagcaccgUfUfAfaggacaagus(invdA)452GGAGCACCGUUAAGGACAAGUA753AM06479-SS(NAG37)sgsagcaccgUfUfAfaggacaaguus(invAb)453GAGCACCGUUAAGGACAAGUU754AM06480-SS(NAG37)sgsgagcaccgUfUfAfaggacaaguus(invAb)454GGAGCACCGUUAAGGACAAGUU755AM06506-SS(NAG37)s(invAb)saaaaggGfAfCfaguauucucauus(invAb)455AAAAGGGACAGUAUUCUCAUU756AM06508-SS(NAG37)s(invAb)scaaaaggGfAfCfaguauucucs(invdA)456CAAAAGGGACAGUAUUCUCA757AM06510-SS(NAG37)(invAb)ccaaaaggGfAfCfaguauucuc(invdA)457CCAAAAGGGACAGUAUUCUCA728AM06512-SS(NAG37)s(invAb)sccaaaaggGfAfCfaguauucucus(invAb)458CCAAAAGGGACAGUAUUCUCU758AM06515-SS(NAG37)s(invAb)sgguacuCfCfUfuguuguugcauus(invAb)459GGUACUCCUUGUUGUUGCAUU759AM06516-SS(NAG37)s(invAb)sggguacuCfCfUfuguuguugcs(invdA)460GGGUACUCCUUGUUGUUGCA760AM06520-SS(NAG37)(invAb)gguacuCfCfUfuguuguugc(invdA)461GGUACUCCUUGUUGUUGCA747AM06522-SS(NAG37)s(invAb)sgguacuCfCfUfuguuguugcus(invAb)462GGUACUCCUUGUUGUUGCU761AM06711-SS(NAG37)s(invAb)sugggugacCfGfAfuggcuucagas(invAb)463UGGGUGACCGAUGGCUUCAGA762AM06713-SS(NAG37)s(invAb)sugggugacCfGfAfuggcuucagus(invAb)464UGGGUGACCGAUGGCUUCAGU763AM06715-SS(NAG37)s(invAb)sugaccgauGfGfCfuucaguuccas(invAb)465UGACCGAUGGCUUCAGUUCCA764AM06717-SS(NAG37)s(invAb)sggaccgauGfGfCfuucaguuccas(invAb)466GGACCGAUGGCUUCAGUUCCA765AM06719-SS(NAG37)s(invAb)sggcuucagUfUfCfccugaaagaas(invAb)467GGCUUCAGUUCCCUGAAAGAA766AM06721-SS(NAG37)s(invAb)sgacuacugGfAfGfcaccguuaaas(invAb)468GACUACUGGAGCACCGUUAAA767AM06723-SS(NAG37)s(invAb)scuacuggaGfCfAfccguuaaggas(invAb)469CUACUGGAGCACCGUUAAGGA768AM06725-SS(NAG37)s(invAb)suacuggagCfAfCfcguuaaggaas(invAb)470UACUGGAGCACCGUUAAGGAA769AM06727-SS(NAG37)s(invAb)sgacuggagCfAfCfcguuaaggaas(invAb)471GACUGGAGCACCGUUAAGGAA770AM06729-SS(NAG37)s(invAb)sgagcaccgUfUfAfaggacaaguas(invAb)472GAGCACCGUUAAGGACAAGUA719AM06731-SS(NAG37)s(invAb)sgagcaccgUfUfAfaggacaaguus(invAb)473GAGCACCGUUAAGGACAAGUU754AM06733-SS(NAG37)s(invAb)saguggcugCfCfUfgagaccucaas(invAb)474AGUGGCUGCCUGAGACCUCAA771AM06735-SS(NAG37)s(invAb)sggcugccuGfAfGfaccucaauaas(invAb)475GGCUGCCUGAGACCUCAAUAA772AM06737-SS(NAG37)s(invAb)sgcugccugAfGfAfccucaauacas(invAb)476GCUGCCUGAGACCUCAAUACA773AM06739-SS(NAG37)s(invAb)saagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)477AAGGGACAGUAUUCUCAGUGA774AM06742-SS(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)478ACGGGACAGUAUUCUCAGUGA775AM06744-SS(NAG37)s(invAb)scccuguagGfUfUfgcuuaaaagas(invAb)479CCCUGUAGGUUGCUUAAAAGA776AM06779-SS(NAG37)s(invAb)sggaaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)480GGAAAAGGGACAGUAUUCUCA777AM06781-SS(NAG37)gsgaaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)481GGAAAAGGGACAGUAUUCUCA777AM06782-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)482GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA21AM06785-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)483GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA31AM06787-SS(NAG37)gsgcaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)484GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA31AM06788-SS(NAG37)s(invAb)susgaccgauGfGfCfuucaiuuccas(invAb)485UGACCGAUGGCUUCAIUUCCA780AM06789-SS(NAG37)usgaccgauGfGfCfuucaguuccas(invAb)486UGACCGAUGGCUUCAGUUCCA764AM06790-SS(NAG37)usgaccgauGfGfCfuucaiuuccas(invAb)487UGACCGAUGGCUUCAIUUCCA780AM06791-SS(NAG37)gsagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)488GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA21AM06792-SS(NAG37)gsgcugccuGfAfGfaccucaauaas(invAb)489GGCUGCCUGAGACCUCAAUAA772AM06863-SS(NAG37)s(invAb)sgga_2NaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)490GG(A2N)AAAGGGACAGUAUUCUCA781AM06864-SS(NAG37)s(invAb)sa_2NgaaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)491(A2N)GAAAAGGGACAGUAUUCUCA782AM06866-SS(NAG37)s(invAb)sa_2Na_2NaaaaggGfAfCfaguauucucas(invAb)492(A2N)(A2N)AAAAGGGACAGUAUUCUCA783AM06867-SS(NAG37)s(invAb)scccaauaaAfGfCfuggacaagaas(invAb)493CCCAAUAAAGCUGGACAAGAA784AM06869-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfGfCfuggacaagaas(invAb)494GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM06871-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)495CUUCAGUUCCCUGAAAGACUA786AM06873-SS(NAG37)s(invAb)sguucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)496GUUCAGUUCCCUGAAAGACUA787AM06875-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)497GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU29AM06907-SS(NAG37)s(invAb)sgggacaGfUfAfuucucagugauus(invAb)498GGGACAGUAUUCUCAGUGAUU789AM06922-SS(NAG37)s(invAb)sa_2NagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)499(A2N)AGGGACAGUAUUCUCAGUGA790AM06923-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuucucaiugas(invAb)500GAGGGACAGUAUUCUCAIUGA791AM06924-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)501GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA16AM06925-SS(NAG37)ascgggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)502ACGGGACAGUAUUCUCAGUGA775AM06926-SS(NAG37)gsggacaGfUfAfuucucagugauus(invAb)503GGGACAGUAUUCUCAGUGAUU789AM06927-SS(NAG37)s(invAb)scggacaGfUfAfuucucagugauus(invAb)504CGGACAGUAUUCUCAGUGAUU793AM06929-SS(NAG37)gsgcaaaggGfAfCfaGuauucucas(invAb)505GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA31AM06932-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaagiGfAfCfaguauucucas(invAb)506GGCAAAGIGACAGUAUUCUCA794AM06933-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaigGfAfCfaguauucucas(invAb)507GGCAAAIGGACAGUAUUCUCA778AM06934-SS(NAG37)s(invAb)saggguacuCfCfUfuguuguugcas(invAb)508AGGGUACUCCUUGUUGUUGCA795AM06948-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfUfCfugaaagacuas(invAb)509CUUCAGUUCUCUGAAAGACUA796AM06949-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuUfCfCfugaaagacuas(invAb)510CUUCAGUUUCCUGAAAGACUA797AM06950-SS(NAG37)s(invAb)scgucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)511CGUCAGUUCCCUGAAAGACUA798AM06952-SS(NAG37)s(invAb)sccucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)512CCUCAGUUCCCUGAAAGACUA799AM06954-SS(NAG37)s(invAb)scgucaguuCfUfCfugaaagacuas(invAb)513CGUCAGUUCUCUGAAAGACUA800AM06955-SS(NAG37)s(invAb)sggucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)514GGUCAGUUCCCUGAAAGACUA801AM06957-SS(NAG37)s(invAb)sgcucaguuCfCfCfugaaagacuas(invAb)515GCUCAGUUCCCUGAAAGACUA802AM06960-SS(NAG37)s(invAb)sgccuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)516GCCUAAAAGGGACAGUAUUCU803AM06962-SS(NAG37)s(invAb)sccuuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)517CCUUAAAAGGGACAGUAUUCU804AM06964-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfGfiacaguauucus(invAb)518GCUUAAAAGGIACAGUAUUCU805AM06965-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfiGfacaguauucus(invAb)519GCUUAAAAGIGACAGUAUUCU779AM06966-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaiGfGfacaguauucus(invAb)520GCUUAAAAIGGACAGUAUUCU785AM06987-SS(NAG37)s(invAb)scccuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)521CCCUAAAAGGGACAGUAUUCU27AM07178-SS(NAG37)s(invAb)saggguacuCfCfUfuguuguuicas(invAb)522AGGGUACUCCUUGUUGUUICA807AM07180-SS(NAG37)s(invAb)saggguacuCfCfUfuGuuguugcas(invAb)523AGGGUACUCCUUGUUGUUGCA795AM07181-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfCfCfugaaagaiuas(invAb)524CUUCAGUUCCCUGAAAGAIUA808AM07183-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfCfCfuGaaagacuas(invAb)525CUUCAGUUCCCUGAAAGACUA786AM07184-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfGfGfacaguauuius(invAb)526GCUUAAAAGGGACAGUAUUIU809AM07186-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfGfGfaCaguauucus(invAb)527GCUUAAAAGGGACAGUAUUCU29AM07187-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaggGfAfCfaguauucuias(invAb)528GGCAAAGGGACAGUAUUCUIA810AM07189-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaggGfAfCfaGuauucucas(invAb)529GGCAAAGGGACAGUAUUCUCA31AM07191-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuUcucaguias(invAb)530GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA16AM07192-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfGfCfuggacaaiaas(invAb)531GCCAAUAAAGCUGGACAAIAA811AM07194-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfGfCfuGgacaagaas(invAb)532GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07309-SS(NAG37)s(invAb)saggguacuCfIfUfuguuguugcas(invAb)533AGGGUACUCIUUGUUGUUGCA812AM07310-SS(NAG37)s(invAb)saggguacuIfCfUfuguuguugcas(invAb)534AGGGUACUICUUGUUGUUGCA788AM07311-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfCfIfugaaagacuas(invAb)535CUUCAGUUCCIUGAAAGACUA813AM07312-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuCfIfCfugaaagacuas(invAb)536CUUCAGUUCICUGAAAGACUA792AM07313-SS(NAG37)s(invAb)scuucaguuIfCfCfugaaagacuas(invAb)537CUUCAGUUICCUGAAAGACUA806AM07314-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfGfIfacaguauucus(invAb)538GCUUAAAAGGIACAGUAUUCU805AM07315-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaGfIfGfacaguauucus(invAb)539GCUUAAAAGIGACAGUAUUCU817AM07316-SS(NAG37)s(invAb)sgcuuaaaaIfGfGfacaguauucus(invAb)540GCUUAAAAIGGACAGUAUUCU824AM07317-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaggGfAfIfaguauucucas(invAb)541GGCAAAGGGAIAGUAUUCUCA814AM07318-SS(NAG37)s(invAb)sggcaaaggIfAfCfaguauucucas(invAb)542GGCAAAGGIACAGUAUUCUCA794AM07319-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaIfUfAfuucucaguias(invAb)543GAGGGACAIUAUUCUCAGUIA815AM07320-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfGfIfuggacaagaas(invAb)544GCCAAUAAAGIUGGACAAGAA816AM07321-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfIfCfuggacaagaas(invAb)545GCCAAUAAAICUGGACAAGAA25AM07515-SS(NAG37)s(invAb)sgccuaaaaGfGfiacaguauucus(invAb)546GCCUAAAAGGIACAGUAUUCU818AM07516-SS(NAG37)s(invAb)sgccuaaaaGfGfIfacaguauucus(invAb)547GCCUAAAAGGIACAGUAUUCU818AM07517-SS(NAG37)s(invAb)saccuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)548ACCUAAAAGGGACAGUAUUCU819AM07519-SS(NAG37)s(invAb)sgcguaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)549GCGUAAAAGGGACAGUAUUCU820AM07521-SS(NAG37)s(invAb)sgucuaaaaGfGfGfacaguauucus(invAb)550GUCUAAAAGGGACAGUAUUCU821AM07523-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfUfAfuUcucagugas(invAb)551GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA21AM07525-SS(NAG37)s(invAb)sgggacaGfUfAfuucucaguiauus(invAb)552GGGACAGUAUUCUCAGUIAUU822AM07526-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfGfCfudGgacaagaas(invAb)553GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07598-SS(NAG37)s(invAb)sgccuaaaaGfgGfaCfaguauucus(invAb)554GCCUAAAAGGGACAGUAUUCU803AM07599-SS(NAG37)s(invAb)sgccuaaaaGfgIfaCfaguauucus(invAb)555GCCUAAAAGGIACAGUAUUCU818AM07601-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfuAfuUfcucagugas(invAb)556GAGGGACAGUAUUCUCAGUGA21AM07602-SS(NAG37)s(invAb)sgagggacaGfuAfuUfcucaguias(invAb)557GAGGGACAGUAUUCUCAGUIA16AM07644-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfuAfaAfGfCfuggacaagaas(invAb)558GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07646-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfuAfaAfgCfuggacaagaas(invAb)559GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07647-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfUfAfaAfGfCfuggacaagaas(invAb)560GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07648-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaAMAfGfCfuggacaagaas(invAb)561GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07649-SS(NAG37)s(invAb)sgccAMauaaAfGfCfuggacaagaas(invAb)562GCCAAUAAAGCUGGACAAGAA23AM07650-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfuAfaAfIfCfuggacaagaas(invAb)563GCCAAUAAAICUGGACAAGAA25AM07651-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfUfAfaAfIfCfuggacaagaas(invAb)564GCCAAUAAAICUGGACAAGAA25AM07652-SS(NAG37)s(invAb)sgccaauaaAfiCfuggacaagaas(invAb)565GCCAAUAAAICUGGACAAGAA25AM07653-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfuAfaAfGfCfuigacaagaas(invAb)566GCCAAUAAAGCUIGACAAGAA823AM07654-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfaAfuAfaAfGfCfugiacaagaas(invAb)567GCCAAUAAAGCUGIACAAGAA836AM07655-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfuAfaAfaGfGfGfacaguauucus(invAb)568GCCUAAAAGGGACAGUAUUCU803AM07656-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfuAfaAfaGfgGfacaguauucus(invAb)569GCCUAAAAGGGACAGUAUUCU803AM07657-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfuAfaAfaGfGfIfacaguauucus(invAb)570GCCUAAAAGGIACAGUAUUCU818AM07658-SS(NAG37)s(invAb)sgcCfuAfaAfaGfgIfacaguauucus(invAb)571GCCUAAAAGGIACAGUAUUCU818AM07748-SS(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)572ACGGGACAGUAUUCUCAGUIA18AM07749-SS(NAG37)s(invAb)scagggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)573CAGGGACAGUAUUCUCAGUGA825AM07751-SS(NAG37)s(invAb)scagggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)574CAGGGACAGUAUUCUCAGUIA837AM07752-SS(NAG37)s(invAb)saggggacaGfUfAfuucucagugas(invAb)575AGGGGACAGUAUUCUCAGUGA826AM07754-SS(NAG37)s(invAb)saggggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)576AGGGGACAGUAUUCUCAGUIA827AM07759-SS(NAG37)s(invAb)sagaccgCfCfAfaggaugcacuuus(invAb)577AGACCGCCAAGGAUGCACUUU828AM07761-SS(NAG37)s(invAb)sagaccgCfCfAfaggauicacuuus(invAb)578AGACCGCCAAGGAUICACUUU829AM07763-SS(NAG37)s(invAb)sucaguuccCfUfGfaaagacuacus(invAb)579UCAGUUCCCUGAAAGACUACU830AM07766-SS(NAG37)s(invAb)sucaguuccCfUfGfaaagacuacas(invAb)580UCAGUUCCCUGAAAGACUACA831AM07768-SS(NAG37)s(invAb)sacuacuggAfGfCfacciuuaagas(invAb)581ACUACUGGAGCACCIUUAAGA832AM07770-SS(NAG37)s(invAb)sccuguaggUfUfGfcuuaaaaggas(invAb)582CCUGUAGGUUGCUUAAAAGGA833AM07772-SS(NAG37)s(invAb)sgcuguaggUfUfGfcuuaaaaggas(invAb)583GCUGUAGGUUGCUUAAAAGGA834AM07774-SS(NAG37)s(invAb)sggucaguuCfUfCfugaaagacuas(invAb)584GGUCAGUUCUCUGAAAGACUA835(A2N) = 2-аміноаденіновий нуклеотид Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти утворені шляхом ренатурації антисмислового ланцюга зі смисловим ланцюгом. Смисловий ланцюг, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5, може бути гібридизований з будь-яким антисмисловим ланцюгом, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4, за умови, що дві послідовності мають ділянку, щонайменше на 85 % комплементарну безперервній послідовності з 16, 17, 18, 19, 20 або 21 нуклеотиду. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в даному документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої з послідовностей антисмислового ланцюга, описаних в таблиці 4. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента, описаний в цьому документі, відрізняється на 0, 1, 2 або 3 нуклеотиди від будь-якої з послідовностей смислового ланцюга, описаних в таблиці 5. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить нуклеотидну послідовність, будь-яку з представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить послідовність (від 5′ кінця до 3′ кінця) 1-17, 2-17, 1-18, 2-18, 1-19, 2-19, 1-20, 2-20, 1-21, 2-21, 1-22, 2-22, 1-23, 2-23, 1-24 або 2-24, 1-25, 2-25, 1-16 або 2-16 нуклеотидів, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 2, таблиці 3, або в таблиці 4. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить або складається з модифікованої послідовності, будь-якої з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 4. В деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить або складається з модифікованої послідовності, будь-якої з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 3. У деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить нуклеотидну послідовність, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає послідовність (від 5′ кінця до 3′ кінця) 1-17, 2-17, 3-17, 4-17, 1-18, 2-18, 3-18, 4-18, 1-19, 2-19, 3-19, 4-19, 1-20, 2-20, 3-20, 4-20, 1-21, 2-21, 3-21, 4-21, 1-22, 2-22, 3-22, 4-22, 1-23, 2-23, 3-23, 4-23, 1-24, 2-24, 3-24, 4-24, 1-25, 2-25, 3-25, 4-25, 1-26, 2-26, 3-26 або 4-26 нуклеотидів, будь-яку з послідовностей, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. В певних варіантах здійснення, смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента включає або складається з модифікованої послідовності, будь-якої з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 5. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить або складається з модифікованої послідовності, будь-якої з модифікованих послідовностей, представлених в таблиці 3. Відносно описаних в даному APOC3 РНКі-агентів, нуклеотид в положенні 1 антисмислового ланцюга (від 5’-кінця до 3’-кінця) може бути повністю комплементарний гену APOC3 або може не бути комплементарний гену APOC3. У деяких варіантах здійснення нуклеотид в положенні 1 антисмислового ланцюга (від 5’-кінця до 3’-кінця) являє собою U, А або dT (або їх модифіковану версію). У деяких варіантах здійснення нуклеотид в положенні 1 антисмислового ланцюга (від 5 ' кінця до 3’-кінця) утворює пару основ А:U або U:А зі смисловим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення антисмисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить послідовність (від 5’-кінця до 3’-кінця) 2-18 або 2-19 нуклеотидів будь-яких з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2 або таблиці 4. В деяких варіантах здійснення смисловий ланцюг APOC3 РНКі-агента містить послідовність (від 5’-кінця до 3’-кінця) 1-17 або 1-18 нуклеотидів будь-яких з послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2 або таблиці 5. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає (i) антисмисловий ланцюг, що містить послідовність (від 5’-кінця до 3’-кінця) 2-18 або 2-19 нуклеотидів будь-яких з послідовностей антисмислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиця 3 або таблиці 4, і (ii) смисловий ланцюг, що містить послідовність (від 5 ' кінця до 3’-кінця) 1-17 або 1-18 нуклеотидів будь-яких з послідовностей смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5. Смисловий ланцюг, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 5, може бути гібридизований з будь-яким антисмисловим ланцюгом, що містить послідовність, вказану в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 4, за умови, що дві послідовності мають ділянку, щонайменше на 85 % комплементарну безперервній послідовності з 16, 17, 18, 19, 20 або 21 нуклеотиду. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент має смисловий ланцюг, що містить модифіковану послідовність, будь-яку з представлених в таблиці 5, і антисмисловий ланцюг, що містить модифіковану послідовність, будь-яку з представлених в таблиці 4. Типове спарювання послідовностей ілюструються номерами ID No. дуплексів, представленими в таблиці 3 і таблиці 6. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить будь-який з дуплексів, представлених будь-яким номером ID No., представленим в цьому документі. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент складається з будь-якого дуплексу, представленого будь-яким номером ID No. дуплексу, представленим в цьому документі. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить нуклеотидні послідовності смислового ланцюга і антисмислового ланцюга будь-якого дуплексу, представленого будь-яким номером ID No. дуплексу, представленим в цьому документі. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає нуклеотидні послідовності смислового ланцюга і антисмислового ланцюга будь-якого дуплексу, представленого будь-яким номером ID No. дуплексу, представленим в цьому документі, і напрямну групу і/або зв'язувальну групу, де напрямна група і/або зв'язувальна група ковалентно зв'язана (тобто кон'югована) зі смисловим ланцюгом або антисмисловим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент включає послідовності модифікованих нуклеотидів смислового ланцюга і антисмислового ланцюга будь-якого дуплексу, представленого будь-яким номером ID No. дуплексу, представленим в цьому документі. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить послідовності модифікованих нуклеотидів смислового ланцюга і антисмислового ланцюга будь-якого дуплексу, представленого будь-яким номером ID No. дуплексу, представленим в цьому документі, і напрямну групу і/або зв'язувальну групу, де напрямна група і/або зв'язувальна група ковалентно зв'язана зі смисловим ланцюгом або антисмисловим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, що має нуклеотидні послідовності будь-якого з дуплексів антисмислового ланцюга/смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6, і містить напрямну групу ліганду рецептора асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, які мають нуклеотидні послідовності будь-якого з дуплексів антисмислового ланцюга/смислового ланцюга, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6, і додатково містять напрямну групу, вибрану з групи, що складається з (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27), (NAG27)s, (NAG28), (NAG28)s, (NAG29), (NAG29)s, (NAG30), (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39), (NAG39)s. В деяких варіантах здійснення напрямна група являє собою (NAG25) або (NAG25)s, як визначено в таблиці 7. В інших варіантах здійснення напрямна група являє собою (NAG37) або (NAG37)s, як визначено в таблиці 7. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, що мають модифіковану нуклеотидну послідовність, будь-яку з нуклеотидних послідовностей антисмислового ланцюга і/або смислового ланцюга, будь-якого з дуплексів, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить антисмисловий ланцюг і смисловий ланцюг, що мають модифіковану нуклеотидну послідовність, будь-яку з нуклеотидних послідовностей антисмислового ланцюга і/або смислового ланцюга будь-якого з дуплексів, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6, а також включає напрямну групу ліганду рецептора асіалоглікопротеїну. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить будь-який з дуплексів, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент складається з будь-якого з дуплексів, представлених в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6. Таблиця 6APOC3 РНКі-агенти, що ідентифікуються за номером ID NO дуплексу з відповідними смисловими і антисмисловими ланцюгамиID дуплексуID антисмислового ланцюгаID смислового ланцюгаAD04812AM06203-ASAM06206-SSAD04813AM06204-ASAM06207-SSAD04814AM06203-ASAM06208-SSAD04815AM06205-ASAM06209-SSAD04816AM06210-ASAM06212-SSAD04817AM06211-ASAM06213-SSAD04818AM06214-ASAM06216-SSAD04819AM06215-ASAM06217-SSAD04820AM06218-ASAM06220-SSAD04821AM06219-ASAM06221-SSAD04860AM06262-ASAM06264-SSAD04861AM06263-ASAM06265-SSAD04862AM06266-ASAM06268-SSAD04863AM06266-ASAM06269-SSAD04864AM06267-ASAM06270-SSAD04865AM06266-ASAM06271-SSAD04866AM06272-ASAM06274-SSAD04867AM06273-ASAM06275-SSAD04868AM06276-ASAM06278-SSAD04869AM06277-ASAM06279-SSAD04870AM06277-ASAM06280-SSAD04886AM06309-ASAM06311-SSAD04887AM06310-ASAM06312-SSAD04888AM06309-ASAM06313-SSAD04889AM06314-ASAM06316-SSAD04890AM06315-ASAM06317-SSAD04891AM06318-ASAM06321-SSAD04892AM06319-ASAM06322-SSAD04893AM06320-ASAM06323-SSAD04894AM06324-ASAM06326-SSAD04895AM06325-ASAM06327-SSAD04896AM06328-ASAM06329-SSAD04897AM06330-ASAM06332-SSAD04898AM06331-ASAM06333-SSAD04987AM06469-ASAM06206-SSAD04988AM06469-ASAM06208-SSAD04989AM06471-ASAM06470-SSAD04990AM06205-ASAM06470-SSAD04991AM06472-ASAM06208-SSAD04992AM06204-ASAM06473-SSAD04993AM06475-ASAM06474-SSAD04994AM06476-ASAM06207-SSAD04995AM06477-ASAM06207-SSAD04996AM06478-ASAM06209-SSAD04997AM06471-ASAM06479-SSAD04998AM06481-ASAM06480-SSAD05007AM06507-ASAM06506-SSAD05008AM06509-ASAM06508-SSAD05009AM06511-ASAM06510-SSAD05010AM06513-ASAM06512-SSAD05011AM06514-ASAM06326-SSAD05012AM06324-ASAM06515-SSAD05013AM06517-ASAM06516-SSAD05014AM06518-ASAM06326-SSAD05015AM06519-ASAM06326-SSAD05016AM06521-ASAM06520-SSAD05017AM06523-ASAM06522-SSAD05127AM06712-ASAM06711-SSAD05128AM06714-ASAM06713-SSAD05129AM06716-ASAM06715-SSAD05130AM06718-ASAM06717-SSAD05131AM06720-ASAM06719-SSAD05132AM06722-ASAM06721-SSAD05133AM06724-ASAM06723-SSAD05134AM06726-ASAM06725-SSAD05135AM06728-ASAM06727-SSAD05136AM06730-ASAM06729-SSAD05137AM06732-ASAM06731-SSAD05138AM06734-ASAM06733-SSAD05139AM06736-ASAM06735-SSAD05140AM06738-ASAM06737-SSAD05141AM06740-ASAM06739-SSAD05142AM06741-ASAM06739-SSAD05143AM06743-ASAM06742-SSAD05144AM06745-ASAM06744-SSAD05167AM06780-ASAM06779-SSAD05168AM06780-ASAM06781-SSAD05169AM06783-ASAM06782-SSAD05170AM06784-ASAM06735-SSAD05171AM06786-ASAM06785-SSAD05172AM06786-ASAM06787-SSAD05173AM06716-ASAM06788-SSAD05174AM06716-ASAM06789-SSAD05175AM06716-ASAM06790-SSAD05176AM06783-ASAM06791-SSAD05177AM06784-ASAM06792-SSAD05215AM06862-ASAM06779-SSAD05216AM06780-ASAM06863-SSAD05217AM06865-ASAM06864-SSAD05218AM06507-ASAM06866-SSAD05219AM06868-ASAM06867-SSAD05220AM06870-ASAM06869-SSAD05221AM06872-ASAM06871-SSAD05222AM06874-ASAM06873-SSAD05223AM06876-ASAM06875-SSAD05239AM06908-ASAM06907-SSAD05249AM06741-ASAM06922-SSAD05250AM06783-ASAM06923-SSAD05251AM06783-ASAM06924-SSAD05252AM06743-ASAM06925-SSAD05253AM06908-ASAM06926-SSAD05254AM06928-ASAM06927-SSAD05255AM06786-ASAM06929-SSAD05258AM06786-ASAM06932-SSAD05259AM06786-ASAM06933-SSAD05260AM06517-ASAM06934-SSAD05275AM06872-ASAM06948-SSAD05276AM06872-ASAM06949-SSAD05277AM06951-ASAM06950-SSAD05278AM06953-ASAM06952-SSAD05279AM06951-ASAM06954-SSAD05280AM06956-ASAM06955-SSAD05281AM06958-ASAM06957-SSAD05282AM06959-ASAM06875-SSAD05283AM06961-ASAM06960-SSAD05284AM06963-ASAM06962-SSAD05285AM06876-ASAM06964-SSAD05286AM06876-ASAM06965-SSAD05287AM06876-ASAM06966-SSAD05299AM06988-ASAM06987-SSAD05431AM06517-ASAM07178-SSAD05432AM07179-ASAM06934-SSAD05433AM06517-ASAM07180-SSAD05434AM06872-ASAM07181-SSAD05435AM07182-ASAM06871-SSAD05436AM06872-ASAM07183-SSAD05437AM06876-ASAM07184-SSAD05438AM07185-ASAM06875-SSAD05439AM06876-ASAM07186-SSAD05440AM06786-ASAM07187-SSAD05441AM07188-ASAM06785-SSAD05442AM06786-ASAM07189-SSAD05443AM07190-ASAM06924-SSAD05444AM06783-ASAM07191-SSAD05445AM06870-ASAM07192-SSAD05446AM07193-ASAM06869-SSAD05447AM06870-ASAM07194-SSAD05535AM06517-ASAM07309-SSAD05536AM06517-ASAM07310-SSAD05537AM06872-ASAM07311-SSAD05538AM06872-ASAM07312-SSAD05539AM06872-ASAM07313-SSAD05540AM06876-ASAM07314-SSAD05541AM06876-ASAM07315-SSAD05542AM06876-ASAM07316-SSAD05543AM06786-ASAM07317-SSAD05544AM06786-ASAM07318-SSAD05545AM06783-ASAM07319-SSAD05546AM06870-ASAM07320-SSAD05547AM06870-ASAM07321-SSAD05705AM06961-ASAM07515-SSAD05706AM06961-ASAM07516-SSAD05707AM07518-ASAM07517-SSAD05708AM07520-ASAM07519-SSAD05709AM07522-ASAM07521-SSAD05710AM07190-ASAM06782-SSAD05711AM06783-ASAM07523-SSAD05712AM07524-ASAM06924-SSAD05713AM06908-ASAM07525-SSAD05714AM06870-ASAM07526-SSAD05761AM06961-ASAM07598-SSAD05762AM06961-ASAM07599-SSAD05763AM07600-ASAM06960-SSAD05764AM07600-ASAM07516-SSAD05765AM07600-ASAM07598-SSAD05766AM07600-ASAM07599-SSAD05767AM07524-ASAM06782-SSAD05768AM07524-ASAM07601-SSAD05769AM07524-ASAM07602-SSAD05811AM06870-ASAM07644-SSAD05812AM07645-ASAM07644-SSAD05813AM07645-ASAM07646-SSAD05814AM07645-ASAM07647-SSAD05815AM06870-ASAM07648-SSAD05816AM06870-ASAM07649-SSAD05817AM07645-ASAM07650-SSAD05818AM07645-ASAM07651-SSAD05819AM06870-ASAM07652-SSAD05820AM07645-ASAM07653-SSAD05821AM07645-ASAM07654-SSAD05822AM07600-ASAM07655-SSAD05823AM07600-ASAM07656-SSAD05824AM07600-ASAM07657-SSAD05825AM07600-ASAM07658-SSAD05876AM06743-ASAM07748-SSAD05877AM07750-ASAM07749-SSAD05878AM07750-ASAM07751-SSAD05879AM07753-ASAM07752-SSAD05880AM07753-ASAM07754-SSAD05881AM07755-ASAM06782-SSAD05882AM07756-ASAM06782-SSAD05883AM07757-ASAM06782-SSAD05884AM07758-ASAM06782-SSAD05885AM07755-ASAM06924-SSAD05886AM07756-ASAM06924-SSAD05887AM07757-ASAM06924-SSAD05888AM07758-ASAM06924-SSAD05889AM07760-ASAM07759-SSAD05890AM07762-ASAM07761-SSAD05891AM07764-ASAM07763-SSAD05892AM07765-ASAM07763-SSAD05893AM07767-ASAM07766-SSAD05894AM07769-ASAM07768-SSAD05895AM07771-ASAM07770-SSAD05896AM07773-ASAM07772-SSAD05897AM07775-ASAM07774-SS У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент отримують або надають у вигляді солі, змішаної солі або вільної кислоти. Описані в цьому документі РНКі-агенти, при доставці в клітину, яка експресує ген APOC3, інгібують або пригнічують експресію одного або більше генів APOC3 in vivo. Напрямні групи, зв'язувальні групи і засоби доставки У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент кон'югований з однією або більше ненуклеотидними групами, включаючи, але ними не обмежуючись, напрямну групу, зв'язувальну групу, полімер для доставки або засіб доставки. Ненуклеотидна група може посилювати націлення, доставку або приєднання РНКі-агента. Приклади напрямних груп і зв'язувальних груп наведені в таблиці 7. Ненуклеотидна група може бути ковалентно зв'язана з 3' і/або 5’-кінцем або смислового ланцюга і/або антисмислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агент містить ненуклеотидну групу, зв'язану з 3' і/або 5’-кінцем смислового ланцюга. У деяких варіантах здійснення ненуклеотидна група зв'язана з 5'-кінцем смислового ланцюга APOC3 РНКі-агента. Ненуклеотидна група може бути зв'язана прямо або непрямо з РНКі-агентом через лінкер/зв'язувальну групу. У деяких варіантах здійснення ненуклеотидна група зв'язана з РНКі-агентом через лабільний, розщеплюваний або оборотний зв'язок або лінкер. У деяких варіантах здійснення ненуклеотидна група посилює фармакокінетичні або біорозподілювальні властивості РНКі-агента або кон'югата, до якого вона приєднана, для поліпшення клітинного або тканиноспецифічного розподілу і клітиноспецифічного поглинання РНКі-агента або кон'югата. У деяких варіантах здійснення ненуклеотидна група посилює ендоцитоз РНКі-агента. Напрямні групи або цільові фрагменти можуть посилювати фармакокінетичні або біорозподілювальні властивості кон'югата або РНКі-агента, до якого вони приєднані, для поліпшення клітиноспецифічного розподілу і клітиноспецифічного поглинання кон'югата або РНКі-агента. Напрямна група може бути одновалентною, двовалентною, тривалентною, чотиривалентною або мати більш високу валентність застосовно до мети, на яку вона спрямована. Репрезентативні напрямні групи включають, без обмеження, сполуки зі спорідненістю до молекул клітинної поверхні, ліганди клітинного рецептора, гаптени, антитіла, моноклональні антитіла, фрагменти антитіл і імітатори антитіл зі спорідненістю до молекул клітинної поверхні. У деяких варіантах здійснення напрямна група зв'язана з РНКі-агентом з використанням лінкеру, такого як ПЕГ-лінкер, або одного, двох або трьох залишків з видаленою азотистою основою і/або рибітолових (рибоза з видаленою азотистою основою) залишків, які в деяких випадках можуть служити лінкером. У деяких варіантах здійснення напрямна група містить похідне галактози. Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти можуть бути синтезовані з використанням реакційноздатної групи, такої як аміногрупа, на 5'-кінці. Реакційноздатна група може бути використана для подальшого приєднання напрямної групи методами, що звичайно застосовуються в даній галузі. У деяких варіантах здійснення напрямна група містить ліганд рецептора асіалоглікопротеїну. Використовуваний в цьому документі "ліганд рецептора асіалоглікопротеїну" являє собою ліганд, який містить сполуку, що має спорідненість до рецепторів асіалоглікопротеїну, які високо експресуються в гепатоцитах. У деяких варіантах здійснення ліганд рецептора асіалоглікопротеїну включає або складається з одного або більше похідних галактози. Термін, що використовується в цьому документі, "похідне галактози" включає як галактозу, так і похідні галактози, що мають спорідненість до рецептора асіалоглікопротеїну, рівень якого аналогічний або вище, ніж у галактози. Похідні галактози включають, але ними не обмежуються: галактозу, галактозамін, N-формілгалактозамін, N-ацетилгалактозамін, N-пропіонілгалактозамін, N-н-бутаноїлгалактозамін і N-ізобутаноїлгалактозамін (див., наприклад, Baenziger and Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620; Connolly et al., 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945). Похідні галактози використовуються для націлення молекул на гепатоцити in vivo за допомогою їх зв'язування з рецептором асіалоглікопротеїну, експресованим на поверхні гепатоцитів. Зв'язування лігандів рецептора асіалоглікопротеїну з рецептором(ами) асіалоглікопротеїну полегшує клітиноспецифічне націлення на гепатоцити і ендоцитоз молекули в гепатоцити. Ліганди рецептора асіалоглікопротеїну можуть бути мономерними (наприклад, такими, що мають одне похідне галактози) або мультимерними (наприклад, такими, що мають кілька похідних галактози). Похідне галактози або кластер похідного галактози може бути приєднаний до 3' або 5’-кінця смислового або антисмислового ланцюга РНКі-агента методами, відомими в даній галузі техніки. Отримання напрямних груп, таких як кластери похідних галактози, описане, наприклад, в публікації Міжнародної заявки на патент № WO 2018/044350, виданій Arrowhead Pharmaceuticals, Inc., і публікації Міжнародної заявки на патент № WO 2017/156012, виданої Arrowhead Pharmaceuticals. Inc., зміст обох з яких включено в цей документ за допомогою посилання повністю. Використовуваний в цьому документі "кластер похідного галактози" включає молекулу, що має від двох до чотирьох кінцевих похідних галактози. Кінцеве похідне галактози приєднане до молекули через вуглець С-1. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози являє собою тример похідного галактози (що також називається похідним галактози з трьома гілками або тривалентним похідним галактози). У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози включає N-ацетилгалактозаміни. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози включає три N-ацетилгалактозаміни. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози являє собою тетрамер похідного галактози (що також називається похідним галактози з трьома гілками або похідним тетравалентної галактози). У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози включає чотири N-ацетилгалактозаміни. Використовуваний в цьому документі "тример похідного галактози" містить три похідних галактози, кожне з яких зв'язане з центральною точкою гілкування. Використовуваний в цьому документі "тетрамер похідного галактози" містить чотири похідних галактози, кожне з яких зв'язане з центральною точкою гілкування. Похідні галактози можуть бути приєднані до центральної точки гілкування через атоми вуглецю С-1 сахаридів. У деяких варіантах здійснення похідні галактози зв'язані з точкою гілкування через лінкер або спейсери. У деяких варіантах здійснення лінкер або спейсер являє собою гнучкий гідрофільний спейсер, такий як ПЕГ-група (див., наприклад, патент США № 5886868; Biessen et al. J. Med. Chem. 1995 Vol. 39 р. 1538-1546). В деяких варіантах здійснення ПЕГ-спейсер являє собою ПЕГ3-спейсер. Точкою гілкування може бути будь-яка мала молекула, яка дозволяє приєднувати три похідних галактози і додатково дозволяє приєднувати точку гілкування до РНКі-агента. Прикладом групи точки гілкування є ди-лізин або ди-глутамат. Приєднання точки гілкування до РНКі-агента може відбуватися через лінкер або спейсер. У деяких варіантах здійснення лінкер або спейсер містить гнучкий гідрофільний спейсер, такий як, але ним не обмежуючись, PEG-спейсер. У деяких варіантах здійснення лінкер містить жорсткий лінкер, такий як циклічна група. У деяких варіантах здійснення похідне галактози містить або складається з N-ацетилгалактозаміну. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози складається з тетрамера похідного галактози, яким може бути, наприклад, тетрамер N-ацетилгалактозаміну. Варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції для доставки APOC3 РНКі-агента в клітину печінки in vivo. Такі фармацевтичні композиції можуть включати, наприклад, APOC3 РНКі-агент, кон'югований з кластером похідного галактози. У деяких варіантах здійснення кластер похідного галактози складається з тримера похідного галактози, який може являти собою, наприклад, тример N-ацетилгалактозаміну або тетрамер похідного галактози, який може являти собою, наприклад, тетрамер N-ацетилгалактозаміну. Напрямні групи включають, але ними не обмежуються, (PAZ), (NAG13), (NAG13)s, (NAG18), (NAG18)s, (NAG24), (NAG24)s, (NAG25), (NAG25)s, (NAG26), (NAG26)s, (NAG27)¸ (NAG27)s, (NAG28)¸ (NAG28)s, (NAG29)¸ (NAG29)s, (NAG30)¸ (NAG30)s, (NAG31), (NAG31)s, (NAG32), (NAG32)s, (NAG33), (NAG33)s, (NAG34), (NAG34)s, (NAG35), (NAG35)s, (NAG36), (NAG36)s, (NAG37), (NAG37)s, (NAG38), (NAG38)s, (NAG39) і (NAG39)еs, визначені в таблиці 7. Другиє напрямні групи, включаючи ліганди, націлені на кластери галактози, відомі в даній галузі. У деяких варіантах здійснення зв'язувальна група кон'югована з РНКі-агентом. Зв'язувальна група полегшує ковалентний зв'язок агента з напрямною групою або полімером доставки, або засобом доставки. Зв'язувальна група може бути зв'язана з 3' або 5’-кінцем смислового ланцюга або антисмислового ланцюга РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення зв'язувальна група зв'язана зі смисловим ланцюгом РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення зв'язувальна група кон'югована з 5' або 3’-кінцем смислового ланцюга РНКі-агента. У деяких варіантах здійснення зв'язувальна група кон'югована з 5'-кінцем смислового ланцюга РНКі-агента. Приклади зв'язувальних груп можуть включати, але ними не обмежуючись: реакційноздатні групи, такі як первинні аміни і алкіни, алкільні групи, нуклеотиди з видаленою азотистою основою, рибітол (рибоза з видаленою азотистою основою) і/або ПЕГ-групи. Лінкер або зв'язувальна група являє собою сполуку між двома атомами, яка зв'язує одну хімічну групу (таку як РНКі-агент) або сегмент, що становить інтерес, з іншою хімічною групою (такою як напрямна група або полімер для доставки) або сегментом, що становить інтерес, за допомогою одного або більше ковалентних містків. Лабільний зв'язок містить лабільний місток. Зв'язок може необов'язково включати спейсер, який збільшує відстань між двома об'єднуваними атомами. Спейсер може додатково надавати гнучкість і/або збільшувати довжину зв'язку. Спейсери можуть включати, але ними не обмежуючись: алкільні групи, алкенільні групи, алкінільні групи, арильні групи, аралкільні групи, аралкенільні групи і аралкінільні групи, кожна з яких може містити один або більше гетероатомів, гетероциклів, амінокислот, нуклеотидів і сахаридів. Спейсерні групи добре відомі в даній галузі техніки і перерахований вище ряд не розглядається як такий, що обмежує обсяг даного винаходу. Будь-яка з нуклеотидних послідовностей APOC3 РНКі-агента, перерахованих в таблицях 2, 3, 4 або 5, як модифікованих, так і немодифікованих, може містити 3′ або 5′ напрямну групу або зв'язувальну групу. Будь-яка з послідовностей APOC3 РНКі-агента, перерахованих в таблиці 4 або 5, які містять 3′ або 5′ напрямну групу або зв'язувальну групу, можуть альтернативно не містити 3′ або 5′ напрямну групу або зв'язувальну групу, або можуть містити іншу 3′ або 5' напрямну групу або зв'язувальну групу, включаючи, але ними не обмежуючись, представлені в таблиці 7. Будь-який з дуплексів APOC3 РНКі-агента, перерахованих в таблиці 2, таблиці 3 або таблиці 6, як модифікованих, так і немодифікованих, може додатково містити напрямну групу або зв'язувальну групу, включаючи, але ними не обмежуючись, групи, представлені в таблиці 7, причому напрямна група або зв'язувальна група можуть бути приєднані до 3' або 5’-кінця або смислового ланцюга, або антисмислового ланцюга дуплексу APOC3 РНКі-агента. Приклади напрямних груп і зв'язувальних груп наведені в таблиці 7. В таблиці 5 представлено кілька варіантів здійснення смислових ланцюгів APOC3 РНКі-агента, що мають напрямну групу або зв'язувальну групу, зв'язані з 5' або 3’-кінцем. Таблиця 7Структури, які являють різні модифіковані нуклеотиди, напрямні групи і зв'язувальні групиПри внутрішньому розташуванні в олігонуклеотиді:При внутрішньому розташуванні в олігонуклеотиді:При розташуванні в 3' термінальній ділянці олігонуклеотиду: У кожній із вищезгаданих структур, представлених в таблиці 7, NAG містить N-ацетилгалактозамін або інше похідне галактози, що повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній галузі техніки з точки зору структур, наведених вище, і опису, представленого в цьому документі. Наприклад, у деяких варіантах здійснення NAG у структурах, представлених в таблиці 7, представлений наступною структурою: Кожний (NAGx) може бути приєднаний до APOC3 РНКі-агента через фосфатну групу (як в (NAG25), (NAG30) і (NAG31)) або фосфоротіоатну групу (як є (NAG25)s, (NAG29)s, (NAG30)s, (NAG31)s або (NAG37)s), або іншу зв'язувальну групу. Можуть бути використані інші зв'язувальні групи, відомі в даній галузі техніка. У деяких варіантах здійснення засіб доставки може використовуватися для доставки РНКі-агента в клітину або тканину. Засіб доставки являє собою сполуку, яка поліпшує доставку РНКі-агента в клітину або тканину. Засіб доставки може включати або складатися з, але ними не обмежується, полімеру, такого як амфіпатичний полімер, мембрано-активний полімер, пептид, мелітиновий пептид, мелітинподібний пептид (MLP), ліпід, оборотно модифікований полімер або пептид або оборотно модифікований мембрано-активний поліамін. У деяких варіантах здійснення РНКі-агенти можна комбінувати з ліпідами, наночастинками, полімерами, ліпосомами, міцелами, DPC або іншими системами доставки, доступними в даній галузі. РНКі-агенти також можуть бути хімічно кон'юговані з напрямними групами, ліпідами (включаючи, без обмеження, холестерин і похідні холестерину), наночастинками, полімерами, ліпосомами, міцелами, DPC (див., наприклад, WO 2000/053722, WO 2008/0022309, WO 2011/104169 і WO 2012/083185, WO 2013/032829, WO 2013/158141, кожна з яких включена в цей документ за допомогою посилання) або іншими системами доставки, доступними в даній галузі техніки. Фармацевтичні композиції і препарати Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти можуть бути отримані у вигляді фармацевтичних композицій або препаратів. У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції включають щонайменше один APOC3 РНКі-агент. Ці фармацевтичні композиції, зокрема, застосовуються в інгібуванні експресії мРНК-мішені в клітині-мішені, групі клітин, тканині або організмі. Фармацевтичні композиції можуть застосовуватися в лікуванні суб'єкта із захворюванням або розладом, який отримав би лікувальний ефект від зниження рівня цільового мРНК або інгібування експресії гена-мішені. Фармацевтичні композиції можуть бути застосовуватися для лікування суб'єкта з ризиком розвитку захворювання, розладу або стану, який отримав би лікувальний ефект від зниження рівня мРНК-мішені або інгібування експресії гена-мішені. В одному з варіантів здійснення спосіб включає введення APOC3 РНКі-агента, зв'язаного зі специфічним лігандом, описаним в цьому документі, суб'єкту, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах здійснення одну або більше фармацевтично прийнятні допоміжні речовини (включаючи носії, наповнювачі, розріджувачі і/або полімери для доставки) додають до фармацевтичних композицій, включаючи APOC3 РНКі-агент, тим самим утворюючи фармацевтичну композицію, придатну для доставки in vivo суб'єкту, включаючи людину. Фармацевтичні композиції, які включають APOC3 РНКі-агент, а так само способи, описані в цьому документі, можуть знижувати рівень мРНК-мішені в клітині, групі клітин, тканині або у суб'єкта, включаючи: введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості описаного в цьому документі APOC3 РНКі-агента, тим самим інгібуючи експресію мРНК APOC3 у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення суб'єкт раніше був ідентифікований як такий, що має патогенну підвищену активацію гена-мішені в клітині-мішені або тканині-мішені. У деяких варіантах здійснення описані фармацевтичні композиції, що включають APOC3 РНКі-агент, застосовуються для лікування або контролю клінічних проявів, асоційованих з підвищеними рівнями ТГ і/або надекспресією мРНК APOC3 у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення терапевтично (включаючи профілактично) ефективну кількість однієї або більше фармацевтичних композицій вводять суб'єкту, який потребує такого лікування (включаючи профілактику або лікування симптомів, захворювань або розладів). У деяких варіантах здійснення введення будь-якого з описаних APOC3 РНКі-агентів можна використати для зменшення кількості, тяжкості і/або частоти симптомів захворювання у суб'єкта. Описані фармацевтичні композиції, які включають APOC3 РНКі-агент, можуть застосовуватися для лікування щонайменше одного симптому у суб'єкта, що має захворювання або розлад, який отримав би лікувальний ефект від зниження або інгібування експресії мРНК APOC3. У деяких варіантах здійснення суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість однієї або більше фармацевтичних композицій, включаючи APOC3 РНКі-агент, тим самим здійснюючи лікування симптому. В інших варіантах здійснення суб'єкту вводять профілактично ефективну кількість одного або більше APOC3 РНКі-агентів, тим самим запобігаючи щонайменше одному симптому. Спосіб введення являє собою спосіб, за допомогою якого APOC3 РНКі-агент приводиться в контакт з організмом. Загалом, способи введення лікарських засобів, олігонуклеотидів і нуклеїнових кислот для лікування ссавця добре відомі в даній галузі і можуть застосовуватися для введення композицій, описаних в цьому документі. Описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти можна вводити будь-яким придатним способом у препараті, спеціально призначеним для конкретного способу введення. Таким чином, описані в цьому документі фармацевтичні композиції можна вводити шляхом ін'єкції, наприклад, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, внутрішньошкірной, підшкірної, внутрішньосуглобової або внутрішньочеревинної. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі фармацевтичні композиції вводять за допомогою підшкірної ін'єкції. Фармацевтичні композиції, що включають APOC3 РНКі-агент, описані в цьому документі, можуть бути доставлені в клітину, групу клітин, тканину або суб'єкту методами доставки олігонуклеотидів, відомих в даній галузі техніки. У загальному випадку будь-який придатний спосіб доставки молекули нуклеїнової кислоти (in vitro або in vivo), визнаний в даній галузі техніки, може бути адаптований для використання з композиціями, описаними в цьому документі. Наприклад, доставка може здійснюватися шляхом місцевого введення (наприклад, шляхом прямої ін'єкції, імплантації або місцевого введення), системного або підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньочеревинного або парентерального введення, включаючи внутрішньочерепний (наприклад, внутрішньошлуночковий, внутрішньопаренхіматозний і інтратекальний), внутрішньом'язовий, трансдермальний спосіб введення, введення через верхні дихальні шляхи (інгаляція), назальне, пероральне, ректальне або місцеве (включаючи букальне і під'язикове) введення. У деяких варіантах здійснення композиції вводять шляхом підшкірної або внутрішньовенної інфузії або ін'єкції. Відповідно, у деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, містять одну або більше фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, отримані для введення суб'єкту. Термін, що використовується в цьому документі, "фармацевтична композиція" або "лікарський засіб" включає фармакологічно ефективну кількість щонайменше однієї з описаних терапевтичних сполук і однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини (допоміжні речовини) являють собою речовини, відмінні від активного фармацевтичного інгредієнта (API, терапевтичний продукт, наприклад, APOC3 РНКі-агент), які навмисно включені в систему доставки лікарських засобів. Допоміжні речовини не надають або не призначені для надання терапевтичного ефекту при передбачуваному дозуванні. Допоміжні речовини можуть діяти для: а) сприяння обробці системи доставки лікарського засобу в процесі виготовлення, b) захисту, підтримки або підвищення стабільності, біодоступності або прийнятності для пацієнта API, с) сприяння ідентифікації продукту, і/або d) поліпшення будь-яких інших показників загальної безпеки, ефективності доставки API при зберіганні або застосуванні. Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина може бути або не бути інертною речовиною. Допоміжні речовини включають, але ними не обмежуються: підсилювачі абсорбції, антиадгезиви, протиспінювач, антиоксиданти, зв'язуючі, буферні агенти, носії, покривні агенти, барвники, підсилювачі доставки, полімери для доставки, декстран, декстрозу, розріджувачі, розпушувачі, емульгатори, екстендери, наповнювачі, ароматизатори, речовини, що забезпечують "ковзання", зволожувачі, мастильні речовини, олії, полімери, консерванти, фізіологічний розчин, солі, розчинники, цукри, суспендувальні агенти, матриці з уповільненим вивільненням, підсолоджувачі, загусники, регулятори тонічності, носії, водовідштовхувальні агенти і змочувальні агенти. Фармацевтичні композиції, придатні для ін'єкційного застосування, включають стерильні водні розчини (за умови розчинності у воді) або дисперсії і стерильні порошки для негайного приготування стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсії. Для внутрішньовенного введення придатні носії включають фізіологічний розчин, бактеріостатичну воду, Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, NJ) або фізіологічний розчин з фосфатним буфером (PBS). Придатні носії повинні бути стабільними в умовах виробництва і зберігання, і повинні бути захищені від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь) і їх придатні суміші. Відповідна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і шляхом використання поверхнево-активних речовин. У багатьох випадках буде переважно включати в композицію ізотонічні агенти, наприклад цукри, поліспирти, такі як маніт, сорбіт і хлорид натрію. Пролонгована абсорбція ін'єктованих композицій може бути досягнута шляхом включення в композицію агента, який затримує абсорбцію, наприклад моностеарату алюмінію і желатину. Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути отримані шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості у придатний розчинник з одним або поєднанням інгредієнтів, перерахованих вище, за необхідності, з подальшою стерилізацією фільтруванням. Як правило, дисперсії отримують шляхом включення активної сполуки у стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище і необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для отримання стерильних розчинів для ін'єкцій, способи отримання включають вакуумне сушіння і сушіння виморожування з відділенням порошку активного інгредієнта, і будь-якого додаткового бажаного інгредієнта, від його попередньо стерильно відфільтрованого розчину. Композиції, придатні для внутрішньосуглобового введення, можуть бути у формі стерильного водного розчину лікарського препарату, який може бути в мікрокристалічній формі, наприклад, у формі водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомні композиції або біорозкладані полімерні системи також можуть бути використані для отримання лікарського засобу у формі, придатній як для внутрішньосуглобового, так і для офтальмологічного введення. Активні сполуки можуть бути отримані з носіями, які захищають сполуку від швидкого виведення з організму, наприклад композиція з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати і мікрокапсульовані системи доставки. Можуть бути використані біорозкладані біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри і полімолочна кислота. Способи отримання таких композицій будуть очевидні для фахівців у даній галузі техніки. Ліпосомальні суспензії також можна використати як фармацевтично прийнятні носії. Вони можуть бути отримані згідно зі способами, відомими фахівцям у даній галузі, наприклад, способами, описаними в патенті США № 4522811. APOC3 РНКі-агенти можуть об'єднуватися в складі композицій в одиничній дозованій формі для простоти введення і одноманітності дозування. Одинична дозована форма стосується фізично дискретних одиниць, придатних як однократні дози для суб'єкта, що підлягає лікуванню; кожна одиниця містить задану кількість активної сполуки, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Опис одиничних дозованих форм за винаходом визначається і напряму залежить від унікальних характеристик активної сполуки і терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і обмежень, характерних для способу отримання такої активної сполуки для лікування пацієнтів. Фармацевтична композиція може містити інші додаткові компоненти, звичайно присутні у фармацевтичних композиціях. Такі додаткові компоненти включають, але ними не обмежуються: протисвербіжні засоби, в'яжучі засоби, місцеві анестетики, анальгетики, антигістамінні або протизапальні засоби (наприклад, ацетамінофен, НПЗП, дифенгідрамін і т. д.). Також передбачається, що клітини, тканини або виділені органи, які експресують або включають визначені в даному документі РНКі-агенти, можуть використовуватися як "фармацевтичні композиції". Термін, що використовується в цьому документі, "фармакологічно ефективна кількість", "терапевтично ефективна кількість" або просто "ефективна кількість" стосується кількості РНКі-агента для отримання фармакологічного, терапевтичного або профілактичного результату. У деяких варіантах здійснення способи, описані в цьому документі, додатково включають стадію введення другого терапевтичного засобу або лікування в доповнення до введення РНКі-агента, описаного в цьому документі. У деяких варіантах здійснення другий терапевтичний засіб являє собою інший APOC3 РНКі-агент (наприклад, APOC3 РНКі-агент, який націлений на іншу послідовність в APOC3-мішені). У інших варіантах здійснення другий терапевтичний засіб може являти собою низькомолекулярний лікарський засіб, антитіло, фрагмент антитіла або аптамер. Звичайно ефективна кількість активної сполуки буде в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/день, наприклад, від приблизно 1,0 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/день. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість активної сполуки буде знаходитися в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 5 мг/кг маси тіла на дозу. У деяких варіантах здійснення ефективна кількість активного інгредієнта буде в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 4 мг/кг маси тіла на дозу. Кількість, що вводиться, також, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як загальний стан здоров'я пацієнта, відносна біологічна ефективність доставленої сполуки, композиція препарату, наявність і типи допоміжних речовин в композиції, а також спосіб введення. Крім того, потрібно розуміти, що, для швидкого досягнення бажаного рівня в крові або в тканині, початкова доза, що вводиться, в деяких випадках, може виходити за межі вищезгаданого верхнього рівня, або початкова доза може, в деяких випадках, бути менш оптимальною. Для лікування захворювання або для отримання лікарського засобу або композиції для лікування захворювання фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, які включають APOC3 РНКі-агент, можна комбінувати з допоміжною речовиною або з другим терапевтичним засобом, або лікуванням, включаючи, але ними не обмежуючись, другий або інший РНКі-агент, низькомолекулярний лікарський засіб, антитіло, фрагмент антитіла, пептид і/або аптамер. Описані APOC3 РНКі-агенти при додаванні до фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або ад'ювантів, можуть бути упаковані в набори, контейнери, упаковки або дозатори. Описані в цьому документі фармацевтичні композиції можуть бути упаковані в попередньо заповнені шприци або флакони. Способи лікування і пригнічення експресії APOC3 РНКі-агенти, описані в цьому документі, можуть бути використані для лікування суб'єкта (наприклад, людини або іншого ссавця), що страждає на захворювання або розлад, який отримує лікувальний ефект від введення сполуки. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі РНКі-агенти можуть бути використані для лікування суб'єкта (наприклад, людини), що страждає на захворювання або розлад, який отримав би лікувальний ефект від зниження і/або інгібування експресії мРНК APOC3, наприклад, суб'єкта з діагнозом або ризиком розвитку симптомів, пов'язаних з ожирінням, гіперліпідемією, гіпертригліцеридемією, патологічним метаболізмом ліпідів і/або холестерину, атеросклерозом, серцево-судинними захворюваннями, ішемічною хворобою серця, панкреатитом, викликаним гіпертригліцеридемією, метаболічним синдромом, цукровим діабетом II типу, синдромом сімейної хіломікронемії, сімейною парціальною ліподистрофією і/або іншими метаболічними порушеннями і захворюваннями. Суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість будь-якого одного або більше РНКі-агентів. Суб'єктом може бути людина, пацієнт або пацієнт-людина. Суб'єкт може бути дорослим, підлітком, дитиною або немовлям. Введення фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, може здійснюватися людині або тварині. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти використовуються для лікування суб'єкта із захворюванням або розладом, пов'язаним з APOC3. У деяких варіантах здійснення описані в цьому документі APOC3 РНКі-агенти використовуються для лікування суб'єкта, який отримав би лікувальний ефект від зниження і/або інгібування експресії гена APOC3. У деяких варіантах здійснення описані APOC3 РНКі-агенти використовуються для лікування (включаючи профілактичне) щонайменше одного симптому або патологічного стану, опосередкованого щонайменше частково експресією гена APOC3. Суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість будь-якого одного або більше з описаних РНКі-агентів. У деяких варіантах здійснення суб'єкту вводять профілактично ефективну кількість будь-якого одного або більше з описаних РНКі-агентів, тим самим запобігаючи щонайменше одному симптому. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способів лікування захворювань, розладів, станів або патологічних станів, опосередкованих щонайменше частково експресією APOC3, у пацієнта, який потребує такого лікування, де способи включають введення пацієнту будь-якого APOC3 РНКі-агента, описаного в цьому документі. У деяких варіантах здійснення APOC3 РНКі-агенти використовуються для лікування або контролю клінічних проявів у суб'єкта з APOC3-пов'язаним захворюванням або розладом. Суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість одного або більше APOC3 РНКі-агентів або композицій, що містять APOC3 РНКі-агенти, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення спосіб включає введення композиції, що містить APOC3 РНКі-агент, описаної в цьому документі, суб'єкту, що підлягає лікуванню. У деяких варіантах здійснення рівень експресії гена і/або рівень мРНК гена APOC3 у суб'єкта, якому вводять описаний APOC3 РНКі-агент, знижений щонайменше приблизно на 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %. 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше 99 % відносно рівня у суб'єкта до введення APOC3 РНКі-агента, або у суб'єкта, який не одержує APOC3 РНКі-агент. Рівень експресії гена і/або рівень мРНК у суб'єкта знижується в клітині, групі клітин і/або тканині суб'єкта. У деяких варіантах здійснення рівень білка APOC3 у суб'єкта, якому ввели описаний APOC3 РНКі-агент, знижений щонайменше приблизно на 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше 99 % відносно рівня у суб'єкта до введення APOC3 РНК-агента, або суб'єкта, що не отримував APOC3 РНКі-агент. Рівень білка у суб'єкта знижується в клітині, групі клітин, тканині, крові і/або іншій рідині суб'єкта. У деяких варіантах здійснення рівні тригліцеридів (ТГ) у суб'єкта, якому вводили описаний APOC3 РНКі-агент, знижені щонайменше приблизно на 10 %, 20 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %., 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше 99 % відносно рівня у суб'єкта до введення APOC3 РНКі-агента, або у суб'єкта, що не отримував APOC3 РНКі-агент. Рівень ТГ у суб'єкта може бути знижений в клітині, групі клітин, тканині, крові і/або іншій рідині суб'єкта. У деяких варіантах здійснення рівні загального холестерину у суб'єкта, якому вводили описаний APOC3 РНКі-агент, знижуються щонайменше приблизно на 10 %, 20 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше 99 % відносно рівня у суб'єкта до введення APOC3 РНКі-агента, або у суб'єкта, що не отримував APOC3 РНКі-агент. У деяких варіантах здійснення рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) у суб'єкта, якому вводили описаний APOC3 РНКі-агент, знижені щонайменше приблизно на 10 %, 20 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % або більше 99 % відносно рівня у суб'єкта до введення APOC3 РНКі-агента, або у суб'єкта, який не одержував APOC3 РНКі-агент. Загальні рівні холестерину і/або рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини у суб'єкта можуть бути знижені в клітині, групі клітин, тканині, крові і/або іншій рідині суб'єкта. Зниження рівнів експресії генів, мРНК, білка APOC3, рівнів ТГ, рівнів холестерину і рівнів холестерину ліпопротеїнів низької густини можна оцінити будь-якими способами, відомими в даній галузі. Як використовується в цьому документі, зниження або зменшення рівня мРНК APOC3 і/або рівня білка узагальнено вказуються в цьому документі як зменшення або зниження APOC3, або інгібування, або зменшення, або пригнічення експресії APOC3. Представлені в цьому документі приклади ілюструють відомі способи оцінки інгібування експресії гена APOC3. Клітини, тканини, органи і організми, що не належать людині Розглядаються клітини, тканини, органи і організми, що не належать людині, які включають щонайменше один з APOC3 РНКі-агентів, описаних в цьому документі. Клітина, тканина, орган або організм, що не належать людині, отримують шляхом доставки РНКі-агента в клітину, тканину, орган або організм, що не належить людині. Вищезгадані варіанти здійснення і елементи в цьому документі ілюструються наступними необмежувальними прикладами. ПРИКЛАДИ Приклад 1. Синтез APOC3 РНКі-агентів. Дуплекси APOC3 РНКі-агента, показані в таблиці 3 і таблиці 6 вище, синтезували згідно з наступними загальними процедурами: А. Синтез. Смислові і антисмислові ланцюги APOC3 РНКі-агентів синтезували відповідно до фосфорамідитного методу, що застосовується в синтезі олігонуклеотидів на твердій фазі. Залежно від масштабу, використовували MerMade96E® (біоавтоматизація), MerMade12® (біоавтоматизація) або OP Pilot 100 (GE Healthcare). Синтез проводили на твердій основі зі скла із заданим розміром пор (CPG, 500 Å або 600 Å, отриманій від Prime Synthesis, Aston, PA, USA). Всі РНК і 2'-модифіковані РНК фосфорамідити купували у компанії Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA). Зокрема, були використані наступні 2'-O-метилфосфорамідити: (5'-O-диметокситритил-N6-(бензоїл)-2'-О-метил-аденозин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідит, 5'-O-диметокситритил-N4-(ацетил)-2'-О-метилцитидин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідит, (5'-O-диметокситритил-N2-(ізобутирил)-2'-О-метилгуанозин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідит і 5'-O-диметокситритил-2'-О-метилуридин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідит. 2'-Дезокси-2'-фторфосфорамідити несуть ті ж захисні групи, що і 2'-O-метиламідити. 5'- Диметокситритил-2'-O-метил-інозин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідити купували у компанії Glen Research (Virginia) або Hongene Biotech. Інвертовані з видаленою азотистою основою (3'-O-диметокситритил-2'-дезоксирибоза-5'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідити купували у компанії ChemGenes (Wilmington, MA, USA). 5′-(4,4'-диметокситритил)-2',3'-секо-уридин, 2'-бензоїл-3'-[(2-ціаноетил)-(N, N-діізопропіл)]фосфорамідит також купували у компанії Thermo Fisher Scientific або Hongene Biot. 5'-O-диметокситритил-N2,N6-(феноксіацетат)-2'-О-метил-діамінопурин-3'-O-(2-ціаноетил-N,N-діізопропіламіно)фосфорамідит купували у компанії ChemGenes або Hongene Biotech. Специфічний ліганд, що містить фосфорамідити, розчиняли в безводному дихлорметані або безводному ацетонітрилі (50 мМ), при цьому всі інші амідити розчиняли в безводному ацетонітрилі (50 мМ) або додавали безводний диметилформамід і молекулярні сита (3Å). Як активуючий розчин використовували 5-бензилтіо-1H-тетразол (BTT, 250 мМ в ацетонітрилі) або 5-етилтіо-1H-тетразол (ETT, 250 мМ в ацетонітрилі). Час зв'язування становив 12 хв. (РНК), 15 хв. (специфічний ліганд), 90 с (2'OMe) і 60 с (2'F). Для введення фосфоротіоатних зв'язків використовували 100 мМ розчин 3-феніл-1,2,4-дитіазолін-5-ону (POS, отриманий від компанії PolyOrg, Inc., Leominster, MA, США) в безводному ацетонітрилі. Якщо РНКі-агент, що не має присутнього специфічного ліганду, спеціально не ідентифікований як "голий", в кожному дуплексі APOC3 РНКі-агента, синтезованого і проаналізованого в наступних прикладах, використовувався N-ацетилгалактозамін як "NAG" в хімічних структурах специфічного ліганду, представлених в таблиці 7. В. Розщеплення і видалення захисної групи олігомеру, зв'язаного з основою. Після завершення твердофазного синтезу висушену тверду основу обробляли розчином 1:1 за об'ємом 40 мас. % метиламіну у воді і 28 % розчину гідроксиду амонію (Aldrich) протягом 1,5 години при 30 °C. Розчин упарювали, і твердий залишок відновлювали у воді (див. нижче). С. Очищення. Необроблені олігомери очищували з допомогою аніонообмінної ВЕРХ, використовуючи колонку TSKgel SuperQ-5PW 13 мкм і систему Shimadzu LC-8. Буфер А являв собою 20 мМ Тріс, 5 мМ ЕДТА, при рН 9,0, і містив 20 % ацетонітрилу, і буфер В був таким же, як буфер А з доданням 1,5 М хлориду натрію. УФ-сліди реєстрували при 260 нм. Відповідні фракції об'єднували, потім піддавали ексклюзійній ВЕРХ, використовуючи колонку GE Healthcare XK 26/40, заповнену Sephadex Gн25 з тонким розміром частинок, з рухомим буфером - відфільтровували деіонізованою водою або 100 мМ бікарбонатом амонію, при pH 6,7, і 20 % ацетонітрилу. D. Ренатурація. Комплементарні ланцюжки змішували шляхом об'єднання еквімолярних розчинів РНК (смислової і антисмислової) в 1 × фосфатно-сольовому буфері (Corning, Cellgro) з утворенням РНКі-агентів. Деякі РНКі-агенти ліофілізували і зберігали при температурі від -15 до -25 °C. Концентрацію дуплексу визначали шляхом вимірювання оптичної густини розчину на УФ/Вигляд у спектрометрі в 1 × фосфатно-сольовому буфері. Потім оптичну густину розчину при 260 нм множили на коефіцієнт перетворення і коефіцієнт розбавлення з визначенням концентрації дуплексу. Якщо не вказано інше, всі коефіцієнти перетворення становили 0,037 мг/(мл•см). Для деяких експериментів коефіцієнт перетворення обчислювали з експериментально визначеного коефіцієнта екстинкції. Приклад 2. Дослідження APOC3 РНКі-агентів in vitro. Дуплекси послідовностей, що розглядаються, показані в наведеній вище таблиці 3, досліджували in vitro. APOC3 РНКі-агенти отримували відповідно до процедур, наведених в прикладі 1. Оцінку APOC3 РНКі-агентів in vitro проводили шляхом трансфекції лінії клітин гепатоцелюлярної карциноми людини HuH7. Клітини висівали з щільністю ~7500 клітин на ямку в 96-ямковому планшеті, і кожний з 65 дуплексів APOC3 РНКі-агента, показаних в таблиці 3, трансфікували в трьох концентраціях (10 нМ, 1 нМ і 0,1 нМ), використовуючи реагент для трансфекції LipoFectamine RNAiMax (Thermo Fisher). Відносну експресію кожного APOC3 РНКі-агента визначали методом ПЛР у реальному часі шляхом порівняння рівнів експресії мРНК APOC3 з ендогенним контролем і нормували до необроблених клітин HuH7 (аналіз ΔCT), як показано в таблиці 8. Таким чином, для дуплексу з номером ID NO 56_1, середня відносна експресія, при 1 нМ, 0,126 показує нокдаун гена APOC3 87,4 %. Таблиця 8Дослідження APOC3 РНКі-агентів in vitroНомерID No. дуплексуСеред. віднос. Експ-ресії при 10 нМВисока (помил-ка)Низька (помил-ка)Серед. віднос. Експ-ресії при 1 нМВисока (помил-ка)Низька (помил-ка)Серед. віднос. Експ-ресії при 0,1 нМВисока (помил-ка)Низька (помил-ка)56_10,0810,0130,0160,1260,0330,0450,2490,0830,12556_20,0760,0140,0170,1160,0270,0350,1900,0600,08856_30,0840,0160,0200,1240,0280,0360,3130,1140,17956_40,0980,0230,0310,1550,0450,0630,5340,1220,15756_50,1000,0260,0340,1380,0290,0360,5110,1610,23658_10,1300,0280,0350,2370,0210,0230,7130,1770,23558_20,1180,0180,0210,3190,0390,0450,6020,0580,06458_30,0700,0110,0130,1520,0180,0200,3830,0250,02658_40,0690,0120,0150,1680,0220,0250,4530,0310,03458_50,0620,0090,0110,1890,0470,0620,5570,0450,049228_10,0550,0110,0140,3770,0390,0430,6840,0430,046228_20,0960,0110,0130,4720,0400,0430,7200,0740,083228_30,1430,0230,0270,5250,0210,0220,8040,0350,036228_40,1150,0180,0220,5180,0360,0380,7400,0290,030228_50,1650,0290,0350,5470,0400,0430,7210,0360,038235_10,1420,0250,0300,5660,0450,0490,7370,0350,036235_20,0640,0130,0160,3700,0300,0330,7130,0420,045235_30,0290,0080,0110,0850,0150,0180,5350,0480,053235_40,0500,0100,0120,1970,0180,0190,6520,0450,048235_50,0790,0190,0250,3280,0430,0500,7190,1130,134243_10,0440,0120,0170,2220,0460,0580,6710,1140,137243_20,0350,0080,0110,3580,0410,0470,7010,0680,076243_30,0220,0070,0090,1420,0330,0420,5670,0700,080243_40,0160,0070,0130,1150,0180,0210,5020,0730,086243_50,0390,0110,0160,1230,0190,0220,5970,0500,055260_10,0210,0070,0110,3900,0620,0740,7190,0340,035260_20,0420,0080,0100,7280,0620,0680,7190,0420,045260_30,0260,0080,0120,7470,0670,0730,6850,0440,047260_40,0210,0090,0150,5070,0640,0730,7490,0640,070260_50,0570,0140,0190,5720,0400,0430,7450,0510,054261_10,0460,0070,0080,2950,0390,0450,7660,0440,046261_20,0520,0170,0240,6110,0370,0390,8230,0500,053261_30,0320,0070,0090,3030,0250,0280,7270,0240,025261_40,0270,0050,0070,7560,0310,0320,6900,0320,033261_50,0410,0050,0060,8680,0990,1120,7370,0310,032270_10,0310,0060,0080,2940,0520,0630,7190,0460,049270_20,0550,0150,0200,3440,0660,0820,7380,0360,038270_30,0470,0140,0190,3590,0190,0200,8110,0280,029270_40,0230,0050,0060,2120,0190,0210,7060,0340,035270_50,0270,0070,0100,6150,0300,0320,6850,0360,038272_10,0460,0110,0150,3980,0240,0250,6960,0150,015272_20,0570,0120,0150,3430,0300,0330,7190,0590,064272_30,0710,0100,0120,2690,0340,0390,7360,0340,036272_40,0610,0180,0260,1350,0160,0180,7470,0410,044272_50,0890,0230,0310,3220,0250,0270,7930,0290,030273_10,0140,0040,0060,0660,0190,0260,6650,0430,046273_20,0160,0040,0050,0640,0120,0150,6760,0400,042273_30,0120,0030,0050,0410,0070,0080,6060,0410,044273_40,0160,0030,0040,0600,0090,0110,6870,0360,038273_50,0240,0040,0040,1010,0080,0090,7360,0550,059349_10,0440,0070,0090,1960,0170,0180,7110,0910,104349_20,0540,0170,0250,2260,0150,0160,8200,0580,063349_30,0310,0120,0200,1570,0190,0210,7610,0730,081349_40,0330,0130,0220,1480,0150,0170,8100,0960,108349_50,0430,0160,0240,2140,0130,0140,8530,0770,084434_10,0740,0080,0090,1470,0190,0210,8600,0440,047434_20,0310,0040,0050,0550,0120,0160,3900,0800,101434_30,0260,0030,0040,0530,0110,0150,4180,0150,016434_40,0200,0040,0050,0850,0230,0320,4880,0180,019434_50,0240,0020,0020,0960,0240,0320,6610,0390,042437_10,0280,0050,0060,0730,0220,0310,6890,0330,034437_20,0460,0060,0060,1500,0370,0490,7980,0300,031437_30,0440,0050,0050,0430,0060,0070,5910,0230,024437_40,0230,0040,0060,0300,0050,0060,7590,0330,035437_50,0240,0020,0030,0610,0060,0060,7500,0480,051 Приклад 3. APOC3-SEAP мишача модель. Самок мишей-альбіносів лінії C57BL/6 у віці від шести до восьми тижнів транзієнтно трансфікували in vivo плазмідою шляхом гідродинамічної ін'єкції в хвостову вену, що вводиться щонайменше за 15 днів до введення APOC3 РНКі-агента або контролю. Плазміда містить послідовність кДНК APOC3 (GenBank NM_000040,1 (SEQ ID NO: 1)), вбудовану в 3'-UTR репортерного гени SEAP (секретована людська плацентарна лужна фосфатаза). Мишам у хвостову вену ін'єктували 50 мкг плазміди, що містить послідовність кДНК APOC3 в розчині Рінгера в загальному об'ємі, що становить 10 % маси тіла тварини, для створення мишачих APOC3-SEAP моделей. Розчин вводили через голку 27-го калібру протягом 5-7 секунд, як описано вище. (Zhang G et al., "High levels of foreign gene expression in hepatocytes after tail vein injection of naked plasmid DNA.» Human Gene Therapy 1999 Vol. 10, p1735-1737.). Інгібування експресії APOC3 за допомогою APOC3 РНКі-агента приводить до супутньому інгібування експресії SEAP, яке аналізували. У день -1 рівні експресії SEAP у сироватці вимірювали за допомогою системи для аналізу репортерного гена Phospha-Light™ SEAP Reporter Gene Assay System (Invitrogen), і мишей групували згідно з середніми рівнями SEAP. Аналізи: рівні SEAP можна вимірювати в різний час як до, так і після введення APOC3 РНКі-агентів. i) Збирання сироватки: мишей анестезували 2-3 % ізофлураном, і зразки крові відбирали з субмандибулярної ділянки в пробірки для відділення сироватки (Sarstedt AG & Co., Numbrecht, Germany). Кров залишали коагулюватися при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. Пробірки центрифугували при 8000 × g протягом 3 хвилин для відділення сироватки і зберігали при 4 °C. ii) Рівні SEAP у сироватці: сироватку збирали і аналізували за допомогою системи для аналізу репортерного гена Phospha-Light™ SEAP Reporter Gene Assay System (Invitrogen) відповідно до інструкцій виробника. Рівні SEAP у сироватці для кожної тварини нормували по контрольній групі мишей, яким ін'єктували сольовий розчин для обліку не пов'язаного з лікуванням зниження експресії APOC3 за допомогою цієї моделі. Спочатку рівень SEAP для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії цієї тварини перед обробкою (день -1) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованої за рівнем попередньої обробки". Потім експресію в конкретний момент часу нормували за рівнем контрольної групи шляхом ділення коефіцієнта, "нормованого за рівнем попередньої обробки", для окремої тварини на середній коефіцієнт, "нормований за рівнем попередньої обробки", для всіх мишей в групі контролю фізіологічним розчином. Альтернативно, в деяких прикладах, описаних в цьому документі, рівні SEAP у сироватці для кожної тварини оцінювали шляхом нормування тільки за рівнями попередньої обробки. Приклад 4. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на APOC3-SEAP мишах in vivo. Використовували мишачу APOC3-SEAP модель, описану в прикладі 3 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл розчину, що містить або 5 мг/кг (міліграмів на кілограм) APOC3 РНКі-агента, 3 мг/кг APOC3 РНКі-агента, або 200 мкл забуференого фосфатом сольовий розчину без APOC3 РНКі-агента для використання як контролю, згідно з наступною таблицею 9. Таблиця 9Групи дозування APOC3-SEAP мишей з прикладу 4ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозуванняAСольовий розчин (відсутність РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 1B5,0 мг/кг AD04812Однократна ін'єкція в день 1C5,0 мг/кг AD04813Однократна ін'єкція в день 1D5,0 мг/кг AD04814Однократна ін'єкція в день 1E3,0 мг/кг AD04814Однократна ін'єкція в день 1F5,0 мг/кг AD04815Однократна ін'єкція в день 1G5,0 мг/кг AD04816Однократна ін'єкція в день 1H3,0 мг/кг AD04816Однократна ін'єкція в день 1I5,0 мг/кг AD04817Однократна ін'єкція в день 1J5,0 мг/кг AD04818Однократна ін'єкція в день 1K5,0 мг/кг AD04819Однократна ін'єкція в день 1L5,0 мг/кг AD04820Однократна ін'єкція в день 1M5,0 мг/кг AD04821Однократна ін'єкція в день 1 Кожний з APOC3 РНКі-агентів включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, який включав три N-ацетилгалактозамінові групи (тридентатний ліганд), що мають модифіковані послідовності, що показано в дуплексних структурах в цьому документі. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і структуру, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). Ін'єкції виконували у шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) в пухкий шкірний покрив у ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3). Сироватку збирали в день 8, день 15, день 22 і день 29, і рівні експресії SEAP визначали відповідно до процедури, описаної в прикладі 3 вище. Дані експерименту наведені в наступній таблиці 10, де середнє SEAP показує нормоване середнє значення SEAP: Таблиця 10Середнє значення SEAP, нормоване за значенням до обробки і контролю фізіологічним розчином у APOC3-SEAP мишей з прикладу 4День 8День 15День 22День 29ID групиСереднє SEAPСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє SEAPСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Серед-нє SEAPСере-дньок-вадра-тичне відхи-лення (+/-)Середнє SEAPСеред-ньоквадра-тичне відхилення (+/-)Група А (фізіо-логіч-ний розчин)1,0000,1571,0000,6031,0000,8641,0000,701Група B (5,0 мг/кг AD04812)0,1120,0090,1120,0090,0470,0140,0890,032Група C (5,0 мг/кг AD04813)0,0910,0090,0460,0150,0520,0190,1020,045Група D (5,0 мг/кг AD04814)0,0650,0230,0450,0160,0390,0170,0730,027Група E (3,0 мг/кг AD04814)0,0750,0210,0410,0370,0470,0460,0590,053Група F (5,0 мг/кг AD04815)0,0900,0050,0320,0150,0260,0120,0460,018Група G (5,0 мг/кг AD04816)0,4010,1220,3990,1360,2740,0530,3310,094Група H (3,0 мг/кг AD04816)0,3890,1290,2920,0900,2180,0700,1850,039Група I (5,0 мг/кг AD04817)0,3710,2100,2660,0910,0980,0140,1440,033Група J (5,0 мг/кг AD04818)0,3730,0280,4670,1900,2180,1530,3230,232Група K (5,0 мг/кг AD04819)0,2160,1230,3340,0340,4070,0530,4080,042Група L (5,0 мг/кг AD04820)0,1640,0850,2260,2060,2190,1650,2520,157Група M (5,0 мг/кг AD04821)0,1690,0970,1280,0610,1500,1050,1910,143 Кожний з APOC3 РНКі-агентів у кожній з груп дозування (тобто групи B-M) показав суттєве зниження SEAP порівняно з контролем сольовим розчином (група А) у всіх виміряних часових точках. Наприклад, APOC3 РНКі-агент AD04815 продемонстрував зниження SEAP приблизно на 97,4 % в день 22 після однократної ін'єкції 5,0 мг/кг (0,026). Приклад 5. Мишача трансгенна APOC3 модель. APOC3 трансгенних мишей купували на комерційній основі і використовували (The Jackson Laboratory, 006907-B6; CBA-Tg (APOC3) 3707Bres/J) для визначення і оцінки ефекту деяких інших APOC3 РНКі-агентів in vivo. Для APOC3 трансгенних мишей рівні білка APOC3 людини в сироватці крові вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Для нормування рівень APOC3 для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії у цієї тварини до обробки з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованої за рівнем до введення дози". У деяких описаних в цьому документі прикладах, експресію, в конкретний момент часу, також потім нормували за групою контролю носієм шляхом ділення коефіцієнта, "нормованого за рівнем до введення дози", для окремої тварини на середній, "нормований за рівнем до введення дози", коефіцієнт усіх мишей в групі контролю носієм. Це давало експресію для кожного моменту часу, нормовану за експресією в групі контролю. Рівні APOC3 можуть визначатися в різний час, як до, так і після введення APOC3 РНКі-агентів. Якщо не вказано інше, мишей анестезували 2-3 % ізофлураном, і зразки крові відбирали з субмандибулярної ділянки в пробірки для розділення сироватки (Sarstedt AG & Co., Numbrecht, Germany). Кров залишали коагулюватися при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. Пробірки центрифугували при 8000 × g протягом 3 хвилин для розділення сироватки і зберігали при 4 °C. Приклад 6. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контроль (D5W), включаючи групи дозування, показані в наступній таблиці 11. Таблиця 11Групи дозування трансгенних APOC3 мишей з прикладу 6ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозуванняAD5W (відсутність РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 1B4,0 мг/кг AD05172Однократна ін'єкція в день 1C2,0 мг/кг AD05172Однократна ін'єкція в день 1D1,0 мг/кг AD05172Однократна ін'єкція в день 1E0,5 мг/кг AD05172Однократна ін'єкція в день 1F1,0 мг/кг AD05215Однократна ін'єкція в день 1G1,0 мг/кг AD05216Однократна ін'єкція в день 1H1,0 мг/кг AD05217Однократна ін'єкція в день 1I1,0 мг/кг AD05218Однократна ін'єкція в день 1J1,0 мг/кг AD05171Однократна ін'єкція в день 1K2,0 мг/кг AD05219Однократна ін'єкція в день 1L2,0 мг/кг AD05222Однократна ін'єкція в день 1M2,0 мг/кг AD05221Однократна ін'єкція в день 1N2,0 мг/кг AD05223Однократна ін'єкція в день 1 Кожний APOC3 РНКі-агент кон'югували зі специфічним лігандом, який включав три N-ацетилгалактозаміни (тобто тридентатний ліганд NAG), що має модифіковані послідовності і NAG структури, як описано в цьому документі. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними конкретних модифікацій і структур для APOC3 РНКі-агентів, використаних в прикладі 6). Ін'єкції виконували у шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) у пухкий шкірний покрив в ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3). Сироватку збирали у мишей, включаючи день -1 (перед введенням дози з чотиригодинним голодуванням), і в дні 8, 15, 22 і 29. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3 визначали відповідно до процедури, описаної в прикладі 5 вище. Дані наведені в наступній таблиці 12, де середнє значення APOC3 відображає нормоване середнє значення білка APOC3, експресованого в сироватці: Таблиця 12Середнє APOC3 білки, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) у трансгенних APOC3 мишей з прикладу 6День 8День 15День 22День 29ID групиСеред-нє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхи-лення -(+/-)Група A (D5W)1,0000,0381,0000,1771,0000,1541,0000,152Група B (4,0 мг/кг AD05172)0,0740,0180,0670,0180,0830,0080,1050,019Група C (2,0 мг/кг AD05172)0,0940,0220,0840,0170,1010,0130,1260,029Група D (1,0 мг/кг AD05172)0,1130,0390,1150,0380,1500,0500,2120,095Група E (0,5 мг/кг AD05172)0,1530,0500,1910,0870,2450,1020,4610,169Група F (1,0 мг/кг AD05215)0,1140,0030,1240,0160,1730,0370,5500,119Група G (1,0 мг/кг AD05216)0,1480,0420,1360,0160,1850,0310,3420,034Група H (1,0 мг/кг AD05217)0,1610,0200,1790,0250,2410,0480,4640,306Група I (1,0 мг/кг AD05218)0,1680,0640,2100,1270,5170,2480,7790,418Група J (1,0 мг/кг AD05171)0,1250,0390,1260,0430,1650,0500,3020,117Група K (2,0 мг/кг AD05219)0,0910,0440,0700,0180,0840,0250,0950,034Група L (2,0 мг/кг AD05222)0,1300,0540,2300,1140,2650,1470,4840,047Група M (2,0 мг/кг AD05221)0,1310,0260,1480,0410,2890,1260,4100,098Група N (2,0 мг/кг AD05223)0,0820,0470,0620,0190,0730,0210,0800,022 Кожний APOC3 РНКі-агент в кожній з груп дозування (тобто в групах B-M) демонстрував зниження APOC3 порівняно з контролем (група А) у всіх виміряних часових точках. Наприклад, після однократної дози 2,0 мг/кг в день 1 APOC3 РНКі-агент AD05223 показав зниження приблизно на 94 % (0,062) в день 15. Приклад 7. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контроль (D5W) відповідно до груп дозування, показаних в наступній таблиці 13. Таблиця 13Групи дозування трансгенних APOC3 мишей прикладу 7ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозування1D5W (відсутність РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 121,0 мг/кг AD05172Однократна ін'єкція в день 131,0 мг/кг AD05255Однократна ін'єкція в день 141,0 мг/кг AD05169Однократна ін'єкція в день 151,0 мг/кг AD05249Однократна ін'єкція в день 161,0 мг/кг AD05250Однократна ін'єкція в день 171,0 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 181,0 мг/кг AD05252Однократна ін'єкція в день 191,0 мг/кг AD05253Однократна ін'єкція в день 1101,0 мг/кг AD05254Однократна ін'єкція в день 1111,0 мг/кг AD05220Однократна ін'єкція в день 1 Кожний APOC3 РНКі-агент включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5' термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, який включав три групи N-ацетилгалактозаміну (тридентатний ліганд), що мають модифіковані послідовності, як указано в структурах дуплексів, описаних в цьому документі. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і структуру, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). Ін'єкції виконували у шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) в пухкий шкірний покрив у ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3). Сироватку збирали у мишей, включаючи день -1 (перед введенням дози з чотиригодинним голодуванням), і в дні 8, 15, 22 і 29. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3 визначали відповідно до процедури, описаної в прикладі 5 вище. Дані дня 8 експерименту показані в наступній таблиці 14, де середнє значення APOC3 відображає нормоване середнє значення білка APOC3, експресованого в сироватці: Таблиця 14Середнє APOC3 білка, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) у трансгенних APOC3 мишей з прикладу 7День 8День 15День 22День 29ID групиСеред-нє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,0921,0000,0961,0000,0891,0000,103Група 2 (1,0 мг/кг AD05172)0,1250,0330,1330,0400,1750,0500,1980,061Група 3 (1,0 мг/кг AD05255)N/A*N/A*0,2790,3940,9690,0501,1030,216Група 4 (1,0 мг/кг AD05169)0,1790,0560,1850,0670,2060,0580,2450,084Група 5 (1,0 мг/кг AD05249)0,2120,0450,2630,0550,4600,0830,8630,586Група 6 (1,0 мг/кг AD05250)0,1670,0700,1460,0480,1690,0620,2030,051Група 7 (1,0 мг/кг AD05251)0,1400,0710,1210,0770,1700,0940,1810,103Група 8 (1,0 мг/кг AD05252)0,1430,0450,1670,0500,1840,0480,2960,088Група 9 (1,0 мг/кг AD05253)0,1920,0680,2020,0630,2380,0960,4730,220Група 10 (1,0 мг/кг AD05254)0,1840,0750,2250,0750,2960,1240,2940,137Група 11 (1,0 мг/кг AD05220)0,0890,0120,1090,0140,1070,0180,1180,027* зразки для групи 3, день 8, були втрачені через відмову обладнання Кожний APOC3 РНКі-агент у кожній з груп дозування (тобто в групах 2-11) показав зниження рівнів білка APOC3 порівняно з контролем (група 1) в дні 8 і 15. Зокрема, APOC3 РНКі-агенти AD05251 і AD05169 (кожний має послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлювання на положення 438 гена APOC3 (тобто SEQ ID NO: 1), а також APOC3 РНК-агент AD05220 (що має послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлювання на положення 506 гена APOC3), показали, зокрема, сильний інгібуючий ефект (див., наприклад, групи 4, 7 і 11 в таблиці 14 вище). Приклад 8. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контроль (D5W) відповідно до груп дозування, показаних в наступній таблиці 13. Таблиця 15Групи дозування прикладу 8ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозування1D5W (відсутність РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 120,5 мг/кг AD05540Однократна ін'єкція в день 130,5 мг/кг AD05283Однократна ін'єкція в день 140,5 мг/кг AD05705Однократна ін'єкція в день 150,5 мг/кг AD05706Однократна ін'єкція в день 160,5 мг/кг AD05707Однократна ін'єкція в день 170,5 мг/кг AD05708Однократна ін'єкція в день 180,5 мг/кг AD05709Однократна ін'єкція в день 190,5 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1100,5 мг/кг AD05169Однократна ін'єкція в день 1110,5 мг/кг AD05710Однократна ін'єкція в день 1120,5 мг/кг AD05711Однократна ін'єкція в день 1130,5 мг/кг AD05712Однократна ін'єкція в день 1140,5 мг/кг AD05713Однократна ін'єкція в день 1150,5 мг/кг AD05220Однократна ін'єкція в день 1160,5 мг/кг AD05714Однократна ін'єкція в день 1 Кожний з APOC3 РНКі-агентів включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5' термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, який включав три групи N-ацетилгалактозаміну (тридентатний ліганд), що мають модифіковані послідовності, вказані в дуплексних структурах в цьому документі. (Див. таблицю 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і умови, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). Ін'єкції виконували у шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) у пухкий шкірний покрив в ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3), за винятком групи 1 (носій D5W), де досліджували чотирьох (4) мишей (n=4). Сироватку збирали в день -1 (перед введенням дози з чотиригодинним голодуванням), а також в дні 8, 15, 22 і 29. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3 визначали відповідно до процедури, описаної в прикладі 5 вище. Рівні тригліцеридів, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВП), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і загального холестерину в сироватці крові також вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Нормували рівні білка APOC3, рівні тригліцеридів, рівні ЛПВП і рівні загального холестерину для кожної тварини. Для нормування рівень білка APOC3, тригліцеридів, ЛПВП, ЛПНГ і загального холестерину, відповідно, для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії перед обробкою цієї тварини (в цьому випадку в день -1) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованої за рівнем до введення дози". Потім експресію в конкретний момент часу нормували за групою контролю носія шляхом ділення "нормованого за рівнем попередньої обробки" коефіцієнта для окремої тварини на середній, "нормований за рівнем попередньої обробки", коефіцієнт всіх мишей в групі контролю носієм. Це давало експресію для кожного моменту часу, нормовану за експресією в групі контролю. Дані експерименту наведені в наступних таблицях 16-20: Таблиця 16Середнє білка APOC3, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія(D5W) з прикладу 8День 8День 15День 22День 29ID групиСеред-нє APOC3Серед-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє APOC3Се-редньок-вадра-тичне відхи-лення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоква-дратичне відхилення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,1041,0000,2971,0000,3431,0000,354Група 2 (0,5 мг/кг AD05540)0,1960,0200,2030,0440,2540,0790,3700,128Група 3 (0,5 мг/кг AD05283)0,1780,0770,1950,0800,2820,0700,3310,038Група 4 (0,5 мг/кг AD05705)0,1460,0530,1500,0500,2390,0800,3300,111Група 5 (0,5 мг/кг AD05706)0,1530,0670,1560,0760,2060,0680,3090,065Група 6 (0,5 мг/кг AD05707)0,1020,0300,1580,0230,2270,0350,4410,160Група 7 (0,5 мг/кг AD05708)0,2030,0910,2110,0790,2640,0980,5040,237Група 8 (0,5 мг/кг AD05709)0,2130,0860,1900,0780,2990,1430,4670,250Група 9 (0,5 мг/кг AD05251)0,1700,0620,1420,0620,1380,0730,1840,061Група 10 (0,5 мг/кг AD05169)0,2900,1310,3200,0540,3090,0390,4330,060Група 11 (0,5 мг/кг AD05710)0,3790,0240,4810,1460,6960,1160,7900,171Група 12 (0,5 мг/кг AD05711)0,3310,0280,3250,0360,3340,0370,5450,238Група 13 (0,5 мг/кг AD05712)0,2080,0580,2230,1300,2470,1320,4190,227Група 14 (0,5 мг/кг AD05713)0,2160,0920,3050,1310,4530,0700,6460,053Група 15 (0,5 мг/кг AD05220)0,2320,1040,1250,0710,2050,1290,3330,192Група 16 (0,5 мг/кг AD05714)0,3380,0250,2590,0690,4220,0120,5500,092 Таблиця 17Середнє тригліцеридів, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) з прикладу 8День 8День 15День 22День 29ID групиСеред-нє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Серед-нє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Серед-нє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Серед-нє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,2791,0000,4541,0000,4231,0000,440Група 2 (0,5 мг/кг AD05540)0,2320,0410,2180,0720,2640,1110,3700,192Група 3 (0,5 мг/кг AD05283)0,2220,1540,2250,1530,3190,1880,3580,117Група 4 (0,5 мг/кг AD05705)0,1410,0360,1230,0330,2370,0880,3380,098Група 5 (0,5 мг/кг AD05706)0,1540,0730,1450,0930,2180,1240,3160,121Група 6 (0,5 мг/кг AD05707)0,1090,0490,1560,0690,1840,0300,4330,267Група 7 (0,5 мг/кг AD05708)0,2790,1540,2590,1390,2290,1180,6740,426Група 8 (0,5 мг/кг AD05709)0,2830,1550,2210,1340,2740,1540,6060,393Група 9 (0,5 мг/кг AD05251)0,3400,2480,3220,2320,2940,2030,3720,262Група 10 (0,5 мг/кг AD05169)0,2740,2020,3060,0780,2760,0620,3410,118Група 11 (0,5 мг/кг AD05710)0,3600,0870,4090,1970,7000,1550,7070,276Група 12 (0,5 мг/кг AD05711)0,2680,0960,2880,0610,2930,0540,4880,248Група 13 (0,5 мг/кг AD05712)0,1700,0680,1710,1000,2130,1270,4480,264Група 14 (0,5 мг/кг AD05713)0,1830,0880,2620,1480,3990,0830,5810,135Група 15 (0,5 мг/кг AD05220)0,2080,1210,0810,0480,2800,1350,3510,263Група 16 (0,5 мг/кг AD05714)0,3190,0820,2420,1010,4610,0590,5960,150 Таблиця 18Середнє загального холестерину, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) з прикладу 8День 8День 15День 22День 29ID групиСеред-нє ЗХСеред-ньоква-дратич-не відхи-лення (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,0631,0000,3701,0000,3861,0000,335Група 2 (0,5 мг/кг AD05540)0,4140,1030,4640,1440,4830,1790,5830,214Група 3 (0,5 мг/кг AD05283)0,4880,2150,4980,2030,5730,1970,5970,155Група 4 (0,5 мг/кг AD05705)0,3770,2300,3590,2050,4010,1980,4290,199Група 5 (0,5 мг/кг AD05706)0,3420,1080,3570,0990,3600,0980,4370,091Група 6 (0,5 мг/кг AD05707)0,2710,1960,2940,1760,3220,1760,4410,235Група 7 (0,5 мг/кг AD05708)0,4350,2030,4570,2030,5230,2300,6290,290Група 8 (0,5 мг/кг AD05709)0,4550,2330,4360,1970,4540,2160,5900,321Група 9 (0,5 мг/кг AD05251)0,5040,3130,5540,3450,5330,3270,6360,398Група 10 (0,5 мг/кг AD05169)0,5440,2400,5950,2850,5380,2350,5780,155Група 11 (0,5 мг/кг AD05710)0,6860,1380,8100,2400,9160,1850,9870,242Група 12 (0,5 мг/кг AD05711)0,4930,1050,4570,0940,4830,0760,6580,222Група 13 (0,5 мг/кг AD05712)0,4140,2140,4400,2580,4160,2270,5560,322Група 14 (0,5 мг/кг AD05713)0,3540,1480,4410,1870,5570,1080,6580,014Група 15 (0,5 мг/кг AD05220)0,3930,2270,4180,2730,4270,2880,5260,271Група 16 (0,5 мг/кг AD05714)0,6320,0140,7060,0110,7970,0300,9320,070 Таблиця 19Середнє значення ЛПВП, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) з прикладу 8День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,3651,0000,1411,0000,1001,0000,338Група 2 (0,5 мг/кг AD05540)1,4890,1971,6760,3052,0400,3881,6290,375Група 3 (0,5 мг/кг AD05283)2,1921,1162,2271,0092,8591,4991,9820,785Група 4 (0,5 мг/кг AD05705)1,5580,4331,5310,2601,7720,3340,9530,316Група 5 (0,5 мг/кг AD05706)2,2480,6262,5560,9382,7360,8751,8780,629Група 6 (0,5 мг/кг AD05707)1,1790,0381,2210,1621,3520,2041,1000,266Група 7 (0,5 мг/кг AD05708)1,0860,1581,1870,2521,6700,2030,9720,400Група 8 (0,5 мг/кг AD05709)1,2510,1871,3080,2801,5190,2991,0000,346Група 9 (0,5 мг/кг AD05251)1,3370,3261,3690,3721,9610,9011,4260,438Група 10 (0,5 мг/кг AD05169)1,2390,0231,0500,4361,1800,6331,2420,416Група 11 (0,5 мг/кг AD05710)1,1690,0891,4170,3561,3590,1491,2440,290Група 12 (0,5 мг/кг AD05711)1,6660,4811,3600,3141,6070,6271,4860,824Група 13 (0,5 мг/кг AD05712)1,2550,5771,2140,5601,3440,5870,9390,427Група 14 (0,5 мг/кг AD05713)1,3240,2641,3470,4021,5190,6731,0470,507Група 15 (0,5 мг/кг AD05220)0,7630,3450,9540,5391,0420,5330,9630,093Група 16 (0,5 мг/кг AD05714)0,9600,1451,0990,1511,3820,1081,1240,022 Таблиця 20Середнє значення ЛПНГ, нормоване за значенням до обробки і значенням групи носія (D5W) з прикладу 8День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Група 1 (D5W)1,0000,3141,0000,3501,0000,4481,0000,268Група 2 (0,5 мг/кг AD05540)0,2650,0760,3180,1000,3400,1040,5170,199Група 3 (0,5 мг/кг AD05283)0,4040,2010,4260,2090,5600,2920,5960,166Група 4 (0,5 мг/кг AD05705)0,3030,2450,2710,2090,3150,1910,3780,224Група 5 (0,5 мг/кг AD05706)0,2260,1010,2720,0560,2660,0520,3670,067Група 6 (0,5 мг/кг AD05707)0,1600,1280,2040,1460,2590,1590,3370,164Група 7 (0,5 мг/кг AD05708)0,2510,1300,2810,1000,4590,2140,4450,137Група 8 (0,5 мг/кг AD05709)0,2420,1350,2300,0770,3890,2090,3710,166Група 9 (0,5 мг/кг AD05251)0,4670,3380,5420,3510,6880,4780,8360,547Група 10 (0,5 мг/кг AD05169)0,3410,0640,4950,3950,3960,1970,4590,106Група 11 (0,5 мг/кг AD05710)0,7420,2570,9970,3980,9440,3571,2280,474Група 12 (0,5 мг/кг AD05711)0,5260,1350,4010,1160,7370,3880,9190,367Група 13 (0,5 мг/кг AD05712)0,3730,1560,4230,1820,4400,1930,4770,294Група 14 (0,5 мг/кг AD05713)0,3120,1590,3700,1440,7360,1941,0070,242Група 15 (0,5 мг/кг AD05220)0,3690,1640,3370,2040,4010,2780,4650,191Група 16 (0,5 мг/кг AD05714)0,4400,0620,5000,0550,7100,1140,8420,229 Кожний APOC3 РНКі-агент у кожній з груп дозування (тобто групи 2-16) показав зниження рівнів білка APOC3, рівнів тригліцеридів, рівнів загального холестерину і рівнів ЛПНГ порівняно з контролем (група 1). Наприклад, однократна доза 0,5 мг/кг APOC3 РНКі-агента AD05251 (група 7) показала в день 22 зниження приблизно на 86 % рівнів білка APOC3 (0,138), зниження приблизно на 70 % рівнів тригліцеридів (0,294), зниження приблизно на 47 % рівнів загального холестерину (0,533) і зниження приблизно на 31 % рівнів ЛПНГ (0,688). Крім того, як очікувалося, в день 22 введення AD05251 показало підвищення рівнів ЛПВП (див., наприклад, таблицю 19 вище). Приклад 9. Дослідження дозозалежного ефекту APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контроль (D5W) відповідно до груп дозування, показаних в наступній таблиці 21: Таблиця 21Дозуючі групи прикладу 9ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозування1D5W (без РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 120,01 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 130,05 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 140,1 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 150,25 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 160,5 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 171,0 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 183,0 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 190,01 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1100,05 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1110,1 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1120,25 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1130,5 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1141,0 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1153,0 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1 Кожний APOC3 РНКі-агент включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5'-термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, що включає три групи N-ацетилгалактозаміну (тридентатний ліганд), що мають структуру (NAG37)s. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і структуру, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). Ін'єкції виконували у шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) у пухкий шкірний покрив у ділянці шиї і плечей. Чотирьох (4) мишей в кожній групі піддавали дослідженню. Сироватку збирали в день -1 (до введення дози з чотиригодинним голодуванням) і в дні 8, 15, 22, 29 і 36. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВП), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і загального холестерину в сироватці крові вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Нормували рівні білка APOC3, рівні тригліцеридів, рівні ЛПВП і рівні загального холестерину для кожної тварини. Для нормування рівень білка APOC3, тригліцериду, ЛПВП, ЛПНГ і загального холестерину, відповідно, для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії до обробки у цієї тварини (в цьому випадку в день -1) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованої за рівнем до введення дози". Дані експерименту наведені в наступних таблицях 22-26: Таблиця 22Середнє білка APOC3, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 9День 8День 15День 22День 29День 36ID групиСе-реднє APOC3Серед-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньок-вадр-атичне від-хилен-ня (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньок-вадра-тичне відхи-лення (+/-)Група 1 (D5W)1,2050,1621,2240,1451,1020,2571,0110,1481,1030,133Група 2 (0,01 мг/кг AD05876)0,8590,2550,9700,2311,0500,1011,0010,0910,9900,121Група 3 (0,05 мг/кг AD05876)0,8350,0480,9330,1540,9190,1661,0940,2591,1110,244Група 4 (0,1 мг/кг AD05876)0,4720,0530,6300,0470,7420,1000,7980,1170,9370,064Група 5 (0,25 мг/кг AD05876)0,3420,0490,4230,0450,4950,0560,7340,0660,8120,097Група 6 (0,5 мг/кг AD05876)0,1880,0300,2110,0450,2890,0290,3860,0470,5040,050Група 7 (1,0 мг/кг AD05876)0,1640,0330,2070,0360,2500,0450,3320,0970,4460,152Група 8 (3,0 мг/кг AD05876)0,0860,0150,1100,0240,1280,0370,1410,0230,1570,031Група 9 (0,01 мг/кг AD05251)1,1650,1011,0510,0400,9550,1051,0380,0330,9680,079Група 10 (0,05 мг/кг AD05251)0,6750,0510,6940,0560,6920,0460,8360,1390,9210,087Група 11 (0,1 мг/кг AD05251)0,5900,0980,4780,0730,5620,0670,6250,0540,6860,084Група 12 (0,25 мг/кг AD05251)0,2730,0670,2950,0390,3540,0550,4790,1370,5800,071Група 13 (0,5 мг/кг AD05251)0,2190,0660,2110,0450,2830,0700,2910,0900,3380,085Група 14 (1,0 мг/кг AD05251)0,1570,0260,1430,0340,2300,0670,2800,0930,3100,072Група 15 (3,0 мг/кг AD05251)0,1350,0330,1310,0220,1640,0360,1570,0480,1910,056 Таблиця 23Середнє тригліцеридів, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 9День 8День 15День 22День 29День 36ID групиСе-реднє ТГСеред-ньок-вадра-тичне від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньоквадра-тичне відхи-лення (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньоква-дратич-не від-хилення (+/-)Група 1 (D5W)1,4410,3351,7230,1771,2530,3771,1510,3011,3040,221Група 2 (0,01 мг/кг AD05876)0,9880,4361,1390,4211,1770,2711,2090,2421,2590,325Група 3 (0,05 мг/кг AD05876)1,1460,3031,3210,4590,9640,3551,4280,6131,2750,456Група 4 (0,1 мг/кг AD05876)0,6710,1760,7000,1310,9120,2040,9180,2651,0730,175Група 5 (0,25 мг/кг AD05876)0,3910,0810,5810,1740,6080,1410,9600,2050,9890,196Група 6 (0,5 мг/кг AD05876)0,2160,0600,2020,0540,3060,0920,4650,1470,4930,066Група 7 (1,0 мг/кг AD05876)0,2270,0990,3260,1470,3660,0960,4270,1500,6000,261Група 8 (3,0 мг/кг AD05876)0,0900,0240,1660,0370,1650,0440,1840,0480,2220,037Група 9 (0,01 мг/кг AD05251)1,3570,2661,1970,0991,0240,1291,1970,1011,1180,215Група 10 (0,05 мг/кг AD05251)0,7840,1370,9500,2780,7250,1371,0130,2701,1080,257Група 11 (0,1 мг/кг AD05251)0,6340,1820,5830,1100,5870,1600,6410,1230,7020,172Група 12 (0,25 мг/кг AD05251)0,3300,1190,3970,0760,3930,0420,5830,2360,6140,057Група 13 (0,5 мг/кг AD05251)0,2500,0840,1970,0400,2830,0340,3090,1020,3550,118Група 14 (1,0 мг/кг AD05251)0,2130,0540,1710,0730,2730,0590,3840,1350,3470,079Група 15 (3,0 мг/кг AD05251)0,2100,0670,1720,0240,2350,0890,2130,0320,2630,106 Таблиця 24Середнє загального холестерину, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 9День 8День 15День 22День 29День 36ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоква-драти-чне відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСе-ред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)1,1770,0791,2610,1691,1610,2971,0490,1881,1510,167Група 2 (0,01 мг/кг AD05876)1,0200,2311,0990,1861,1930,1471,1320,0871,1410,157Група 3 (0,05 мг/кг AD05876)0,9750,1051,0030,1931,0100,1921,1690,2961,1600,265Група 4 (0,1 мг/кг AD05876)0,6940,1150,7490,1010,8510,1220,8760,1551,0050,063Група 5 (0,25 мг/кг AD05876)0,6700,1880,7440,2290,7920,1900,9530,1160,9280,157Група 6 (0,5 мг/кг AD05876)0,5560,1460,6000,1780,6280,1270,6720,1260,7680,107Група 7 (1,0 мг/кг AD05876)0,5960,0810,6340,1450,6640,1340,7100,1010,7600,083Група 8 (3,0 мг/кг AD05876)0,5470,0570,5560,1040,5890,1300,5640,0980,5720,101Група 9 (0,01 мг/кг AD05251)1,2360,1071,1420,0631,0230,1391,0990,1071,1060,115Група 10 (0,05 мг/кг AD05251)0,7850,0830,8130,1070,7840,1060,9440,1470,9950,135Група 11 (0,1 мг/кг AD05251)0,7210,0800,6910,0680,7060,0650,7370,0280,8140,060Група 12 (0,25 мг/кг AD05251)0,5620,1150,6170,1040,6320,0810,7050,0760,7770,044Група 13 (0,5 мг/кг AD05251)0,4790,0550,4920,0370,5400,0730,5430,0980,5640,095Група 14 (1,0 мг/кг AD05251)0,6340,1370,6870,1630,6340,1720,6690,1630,7000,174Група 15 (3,0 мг/кг AD05251)0,6020,1060,6110,1010,6320,1210,6270,1670,5940,121 Таблиця 25Середнє ЛПВП, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 9День 8День 15День 22День 29День 36ID групиСе-реднє ЛПВПСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньо-квад-ратичне від-хилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)0,8830,1150,8550,0130,9190,0811,0700,1280,9050,109Група 2 (0,01 мг/кг AD05876)1,0290,0871,0860,2090,9870,1911,0960,0880,9690,100Група 3 (0,05 мг/кг AD05876)0,7860,1840,9680,1211,0520,1300,9510,2520,8860,221Група 4 (0,1 мг/кг AD05876)1,1290,1331,1470,0981,0220,2131,1090,1060,9110,177Група 5 (0,25 мг/кг AD05876)1,2800,2381,3360,2531,2440,1721,0830,0830,9920,082Група 6 (0,5 мг/кг AD05876)1,5160,2411,5740,1821,3680,1851,3270,1721,3500,237Група 7 (1,0 мг/кг AD05876)1,3610,2431,3270,3181,2980,1731,3300,2081,2060,262Група 8 (3,0 мг/кг AD05876)1,6200,4591,4520,3471,5420,3711,4770,2271,4170,322Група 9 (0,01 мг/кг AD05251)0,8330,1430,8080,1330,8560,1540,9360,1271,0410,193Група 10 (0,05 мг/кг AD05251)1,0360,1110,9130,0171,0270,0300,9740,1680,9760,142Група 11 (0,1 мг/кг AD05251)1,0750,0871,0870,0651,0330,1161,0210,1141,0740,074Група 12 (0,25 мг/кг AD05251)1,1180,0941,1750,0621,1000,0511,1420,1461,1520,113Група 13 (0,5 мг/кг AD05251)1,3440,1781,4550,1241,3290,1901,3470,1561,2790,188Група 14 (1,0 мг/кг AD05251)1,3380,1431,5010,1751,1790,2211,2180,2471,2820,179Група 15 (3,0 мг/кг AD05251)1,3320,1501,4260,2641,3480,1331,4310,3391,2650,184 Таблиця 26Середнє ЛПНГ, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 9День 8День 15День 22День 29День 36ID групиСе-реднє ЛПНГСеред-ньок-вадра-тичне від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньоква-дратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньок-вадра-тичне від-хилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)1,0600,1590,9900,2101,0780,3250,9890,3650,8810,135Група 2 (0,01 мг/кг AD05876)1,0310,0681,0710,1811,0770,0820,9920,1540,9580,081Група 3 (0,05 мг/кг AD05876)0,7990,1790,6820,2230,8590,1770,9590,2890,9540,176Група 4 (0,1 мг/кг AD05876)0,5350,0190,5930,0710,6360,1450,6920,1000,8400,089Група 5 (0,25 мг/кг AD05876)0,6450,1530,5700,1520,6600,1580,7830,0830,6760,096Група 6 (0,5 мг/кг AD05876)0,6240,2380,6450,1920,6200,0670,5810,0860,8930,088Група 7 (1,0 мг/кг AD05876)0,4810,1240,4640,2010,3960,1270,5240,1810,5880,174Група 8 (3,0 мг/кг AD05876)0,4550,1610,4650,1540,4280,1590,3590,0990,3820,140Група 9 (0,01 мг/кг AD05251)1,2600,0971,2370,2021,0910,2441,1620,2091,3560,249Група 10 (0,05 мг/кг AD05251)0,6820,0480,6410,1270,7150,0320,7920,1230,8470,223Група 11 (0,1 мг/кг AD05251)0,7170,2930,6350,1460,6930,2600,6790,2340,8450,128Група 12 (0,25 мг/кг AD05251)0,4390,1510,5020,1470,6140,1900,5520,0370,7160,205Група 13 (0,5 мг/кг AD05251)0,4130,0860,4740,0480,5080,1490,5420,2090,5140,162Група 14 (1,0 мг/кг AD05251)0,6140,2680,7470,2920,6010,2660,6330,2820,6690,271Група 15 (3,0 мг/кг AD05251)0,4880,1620,4690,0990,4980,1760,4450,2300,4050,142 Кожний з досліджених APOC3 РНКі-агентів демонстрував дозозалежний ефект зниження рівнів білка APOC3, рівнів тригліцеридів, рівнів загального холестерину і рівнів ЛПНГ. Приклад 10. Дослідження дозозалежного ефекту APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контрольний носій (D5W) відповідно до груп дозування, показаних в наступній таблиці 27: Таблиця 27Групи дозування прикладу 10ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозування1D5W (без РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 120,25 мг/кг AD05891Однократна ін'єкція в день 130,25 мг/кг AD05892Однократна ін'єкція в день 140,25 мг/кг AD05893Однократна ін'єкція в день 150,25 мг/кг AD05894Однократна ін'єкція в день 160,25 мг/кг AD05895Однократна ін'єкція в день 170,25 мг/кг AD05896Однократна ін'єкція в день 180,25 мг/кг AD05897Однократна ін'єкція в день 190,25 мг/кг AD05889Однократна ін'єкція в день 1100,25 мг/кг AD05890Однократна ін'єкція в день 1110,25 мг/кг AD05876Однократна ін'єкція в день 1120,25 мг/кг AD05877Однократна ін'єкція в день 1130,25 мг/кг AD05878Однократна ін'єкція в день 1140,25 мг/кг AD05879Однократна ін'єкція в день 1150,25 мг/кг AD05880Однократна ін'єкція в день 1160,25 мг/кг AD05882Однократна ін'єкція в день 1170,25 мг/кг AD05884Однократна ін'єкція в день 1180,25 мг/кг AD05885Однократна ін'єкція в день 1190,25 мг/кг AD05886Однократна ін'єкція в день 1200,25 мг/кг AD05887Однократна ін'єкція в день 1210,25 мг/кг AD05888Однократна ін'єкція в день 1220,25 мг/кг AD05769Однократна ін'єкція в день 1 Кожний APOC3 РНКі-агент включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5' термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, який включав три групи N-ацетилгалактозаміну (тридентатний ліганд), що мають модифіковані послідовності, як указано в структурах дуплексів, описаних в цьому документі. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і структуру, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). APOC3 РНКі-агенти, досліджені в прикладі 10, включають нуклеотидні послідовності, призначені для націлення на різні положення в гені APOC3 (тобто SEQ ID NO: 1). Більш конкретно, групи 2-4 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05891, AD05892 і AD05893) включають послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 248 гена APOC3; група 5 (тобто APOC3 РНКі-агент AD05894) включала послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлення на положення 263 гена APOC3; групи 6-7 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05895 і AD05896) включали послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 422 гена APOC3; група 8 (тобто APOC3 РНКі-агент AD05897) включає послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлення на положення 246 гена APOC3; групи 9-10 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05889 і AD05890) включають послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 168 гена APOC3; групи 11-22 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05876, AD05877, AD05878, AD05878, AD05880, AD05882, AD05884, AD05885, AD05886, AD05887, AD05888 і AD05769) включали послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 438 гена APOC3. Ін'єкції виконували в шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) у пухкий шкірний покрив в ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3). Сироватку збирали в день -1 (перед введенням дози з чотиригодинним голодуванням) і в дні 8, 15. У мишей, яким вводили конкретні РНКі-агенти, які демонстрували відносно високу інгібуючу активність, і мишей, яким вводили контрольний носій, додаткові зразки сироватки збирали в дні 22 і 29. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3, рівні тригліцеридів, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВП), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і загального холестерину в сироватці крові вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Нормували рівні білка APOC3, рівні тригліцеридів, рівні ЛПВП і рівні загального холестерину для кожної тварини. Для нормування рівень білка APOC3, тригліцеридів, ЛПВП, ЛПНГ і загального холестерину, відповідно, для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії перед обробкою даної тварини (в цьому випадку в день -1) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованого за рівнем до введення дози". Дані дослідження наведені в наступних таблицях 28-32: Таблиця 28Середнє білка APOC3, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 10День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє APOC3Серед-ньок-вад-ратич-не відхи-лення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхи-лення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)1,1300,1310,8920,1551,1820,2721,1260,174Група 2 (0,25 мг/кг AD05891)0,9440,0600,8740,037N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,25 мг/кг AD05892)0,8310,1010,8400,116N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,25 мг/кг AD05893)1,0300,0301,0200,137N/AN/AN/AN/AГрупа 5 (0,25 мг/кг AD05894)0,8350,1360,7740,134N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,25 мг/кг AD05895)0,7710,1860,6320,157N/AN/AN/AN/AГрупа 7 (0,25 мг/кг AD05896)0,9120,1090,8360,218N/AN/AN/AN/AГрупа 8 (0,25 мг/кг AD05897)0,7260,1020,7770,134N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,25 мг/кг AD05889)1,0590,1870,9870,123N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,25 мг/кг AD05890)0,9840,0911,1190,145N/AN/AN/AN/AГрупа 11 (0,25 мг/кг AD05876)0,2220,0210,2580,0340,3610,0270,5230,126Група 12 (0,25 мг/кг AD05877)0,4570,0340,3920,0650,4920,134N/AN/AГрупа 13 (0,25 мг/кг AD05878)0,3660,1150,4060,1340,5670,232N/AN/AГрупа 14 (0,25 мг/кг AD05879)0,5600,0820,4930,1210,6790,085N/AN/AГрупа 15 (0,25 мг/кг AD05880)0,5720,2050,6520,274N/AN/AN/AN/AГрупа 16 (0,25 мг/кг AD05882)1,1170,2301,1600,188N/AN/AN/AN/AГрупа 17 (0,25 мг/кг AD05884)0,4250,1030,4440,1580,5800,180N/AN/AГрупа 18 (0,25 мг/кг AD05885)0,6290,0240,7820,109N/AN/AN/AN/AГрупа 19 (0,25 мг/кг AD05886)1,0410,4741,2560,634N/AN/AN/AN/AГрупа 20 (0,25 мг/кг AD05887)0,3900,1060,6080,159N/AN/AN/AN/AГрупа 21 (0,25 мг/кг AD05888)0,4290,1070,5910,105N/AN/AN/AN/AГрупа 22 (0,25 мг/кг AD05769)0,2290,0390,3460,0780,3250,0610,4070,017 Таблиця 29Середнє тригліцеридів, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 10День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ТГСе-редньок-вадра-тичне відхи-лення (+/-)Середнє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)1,3570,2130,9420,2201,3890,4681,2250,268Група 2 (0,25 мг/кг AD05891)1,1230,1270,9080,057N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,25 мг/кг AD05892)0,9240,0390,8590,202N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,25 мг/кг AD05893)1,2620,0561,1680,189N/AN/AN/AN/AГрупа 5 (0,25 мг/кг AD05894)0,9030,2970,8340,239N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,25 мг/кг AD05895)0,7280,3000,6320,207N/AN/AN/AN/AГрупа 7 (0,25 мг/кг AD05896)0,9290,1070,9070,268N/AN/AN/AN/AГрупа 8 (0,25 мг/кг AD05897)0,8360,1780,9360,212N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,25 мг/кг AD05889)1,1620,2701,0960,270N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,25 мг/кг AD05890)0,9920,3411,4860,505N/AN/AN/AN/AГрупа 11 (0,25 мг/кг AD05876)0,2340,0540,3160,0910,3330,0260,5810,203Група 12 (0,25 мг/кг AD05877)0,4960,0960,5300,1750,6530,215N/AN/AГрупа 13 (0,25 мг/кг AD05878)0,4500,2140,6190,3140,7810,434N/AN/AГрупа 14 (0,25 мг/кг AD05879)0,6640,0330,6640,0720,9050,030N/AN/AГрупа 15 (0,25 мг/кг AD05880)0,7260,3840,7900,399N/AN/AN/AN/AГрупа 16 (0,25 мг/кг AD05882)1,2890,4361,6950,408N/AN/AN/AN/AГрупа 17 (0,25 мг/кг AD05884)0,3760,1320,5540,2830,6050,296N/AN/AГрупа 18 (0,25 мг/кг AD05885)0,6200,0640,9980,219N/AN/AN/AN/AГрупа 19 (0,25 мг/кг AD05886)1,3150,6651,9411,267N/AN/AN/AN/AГрупа 20 (0,25 мг/кг AD05887)0,4450,1930,8670,335N/AN/AN/AN/AГрупа 21 (0,25 мг/кг AD05888)0,4670,2270,7000,190N/AN/AN/AN/AГрупа 22 (0,25 мг/кг AD05769)0,2040,0330,3770,0680,3730,0970,3700,071 Таблиця 30Середнє загального холестерину, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 10День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньоква-дратич-не від-хилен-ня (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)1,1860,1990,7610,1071,1310,3251,2030,267Група 2 (0,25 мг/кг AD05891)1,0560,1040,9470,161N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,25 мг/кг AD05892)0,8600,1110,8560,142N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,25 мг/кг AD05893)1,1320,0371,1370,163N/AN/AN/AN/AГрупа 5 (0,25 мг/кг AD05894)0,7760,1450,7950,144N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,25 мг/кг AD05895)0,8520,2750,8080,220N/AN/AN/AN/AГрупа 7 (0,25 мг/кг AD05896)0,9950,0800,9430,114N/AN/AN/AN/AГрупа 8 (0,25 мг/кг AD05897)0,9780,1601,0150,136N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,25 мг/кг AD05889)1,0940,2051,0180,166N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,25 мг/кг AD05890)1,0320,0551,0150,196N/AN/AN/AN/AГрупа 11 (0,25 мг/кг AD05876)0,5730,1800,5650,1170,6570,1070,7820,052Група 12 (0,25 мг/кг AD05877)0,6730,1410,5950,1560,6880,235N/AN/AГрупа 13 (0,25 мг/кг AD05878)0,5980,2310,6090,2270,6890,293N/AN/AГрупа 14 (0,25 мг/кг AD05879)0,7050,0520,6550,0410,8480,111N/AN/AГрупа 15 (0,25 мг/кг AD05880)0,5960,2300,6350,235N/AN/AN/AN/AГрупа 16 (0,25 мг/кг AD05882)1,1690,2411,2680,327N/AN/AN/AN/AГрупа 17 (0,25 мг/кг AD05884)0,5970,2900,5740,2540,6680,284N/AN/AГрупа 18 (0,25 мг/кг AD05885)0,7650,1920,8370,089N/AN/AN/AN/AГрупа 19 (0,25 мг/кг AD05886)1,0430,2851,3360,497N/AN/AN/AN/AГрупа 20 (0,25 мг/кг AD05887)0,6790,0870,8430,174N/AN/AN/AN/AГрупа 21 (0,25 мг/кг AD05888)0,6740,2920,8070,302N/AN/AN/AN/AГрупа 22 (0,25 мг/кг AD05769)0,4790,0940,5510,1220,5370,0750,5830,125 Таблиця 31Середнє ЛПВП, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 10День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньоква-дратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)0,8370,0620,7610,0790,6970,0190,9100,079Група 2 (0,25 мг/кг AD05891)0,6680,2060,8090,267N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,25 мг/кг AD05892)0,6120,2310,8330,182N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,25 мг/кг AD05893)0,7790,3430,8200,331N/AN/AN/AN/AГрупа 5 (0,25 мг/кг AD05894)0,8560,1480,9420,212N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,25 мг/кг AD05895)1,2350,1171,2410,079N/AN/AN/AN/AГрупа 7 (0,25 мг/кг AD05896)1,2790,7921,2480,740N/AN/AN/AN/AГрупа 8 (0,25 мг/кг AD05897)1,1220,2850,9920,298N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,25 мг/кг AD05889)0,7830,2780,7180,203N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,25 мг/кг AD05890)0,8850,2940,6610,131N/AN/AN/AN/AГрупа 11 (0,25 мг/кг AD05876)2,0590,8181,7470,5971,9810,3191,7480,825Група 12 (0,25 мг/кг AD05877)1,3170,1481,2950,2731,1760,130N/AN/AГрупа 13 (0,25 мг/кг AD05878)1,4210,2941,2730,2620,9990,328N/AN/AГрупа 14 (0,25 мг/кг AD05879)1,0370,0740,9450,1250,9240,141N/AN/AГрупа 15 (0,25 мг/кг AD05880)0,9050,2660,8550,051N/AN/AN/AN/AГрупа 16 (0,25 мг/кг AD05882)0,7840,0980,6210,103N/AN/AN/AN/AГрупа 17 (0,25 мг/кг AD05884)1,5290,4861,2280,3091,1490,257N/AN/AГрупа 18 (0,25 мг/кг AD05885)1,1230,3230,6510,143N/AN/AN/AN/AГрупа 19 (0,25 мг/кг AD05886)1,0470,3430,6750,181N/AN/AN/AN/AГрупа 20 (0,25 мг/кг AD05887)2,0931,0891,4870,748N/AN/AN/AN/AГрупа 21 (0,25 мг/кг AD05888)1,4520,0651,2450,177N/AN/AN/AN/AГрупа 22 (0,25 мг/кг AD05769)1,2890,2191,1860,2021,1250,2311,3250,044 Таблиця 32Середнє ЛПНГ, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 10День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Група 1 (D5W)1,4560,3911,1070,2431,5060,7511,5680,650Група 2 (0,25 мг/кг AD05891)1,4170,3511,5930,488N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,25 мг/кг AD05892)0,8750,3980,9510,170N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,25 мг/кг AD05893)1,2430,2171,4000,311N/AN/AN/AN/AГрупа 5 (0,25 мг/кг AD05894)0,7760,1750,9340,244N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,25 мг/кг AD05895)1,2230,4131,2080,361N/AN/AN/AN/AГрупа 7 (0,25 мг/кг AD05896)1,3470,4751,2240,331N/AN/AN/AN/AГрупа 8 (0,25 мг/кг AD05897)1,2060,3981,2550,137N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,25 мг/кг AD05889)1,2910,2941,3290,267N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,25 мг/кг AD05890)1,1710,3631,0910,284N/AN/AN/AN/AГрупа 11 (0,25 мг/кг AD05876)0,6790,4570,7030,3290,8810,2370,8960,252Група 12 (0,25 мг/кг AD05877)0,5750,1620,5310,1870,6240,304N/AN/AГрупа 13 (0,25 мг/кг AD05878)0,5340,1910,5320,1630,6660,321N/AN/AГрупа 14 (0,25 мг/кг AD05879)0,6020,0430,6710,0600,9390,171N/AN/AГрупа 15 (0,25 мг/кг AD05880)0,5270,0980,5250,122N/AN/AN/AN/AГрупа 16 (0,25 мг/кг AD05882)1,2520,2791,5680,525N/AN/AN/AN/AГрупа 17 (0,25 мг/кг AD05884)0,8140,5910,5900,3630,8500,453N/AN/AГрупа 18 (0,25 мг/кг AD05885)0,8270,1710,7980,043N/AN/AN/AN/AГрупа 19 (0,25 мг/кг AD05886)1,0450,2061,1800,134N/AN/AN/AN/AГрупа 20 (0,25 мг/кг AD05887)0,7560,1180,7940,156N/AN/AN/AN/AГрупа 21 (0,25 мг/кг AD05888)0,7450,4600,9450,499N/AN/AN/AN/AГрупа 22 (0,25 мг/кг AD05769)0,6340,2930,5680,2430,6250,1890,6440,136 Як показано в таблицях 28-32 вище, РНКі-агенти в групах 2-10 (тобто РНКі-агенти з антисмисловими ланцюгами, призначеними для націлення на ген APOC3 в положеннях 248, 263, 422, 246 і 168) показали відносно обмежений інгібуючий ефект, зокрема, порівняно з РНКі-агентами в групах 11-22, кожний з яких включає нуклеотидні послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 438 гена APOC3. Крім того, з тих РНКі-агентів, які включали послідовності, націлені на положення 438 гена APOC3, група 11 (AD05876) і група 22 (AD05769) продемонстрували найбільший рівень інгібуючого ефекту відносно рівнів білка APOC3, тригліцеридів і рівнів загального холестерину. Приклад 11. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на трансгенних APOC3 мишах in vivo. Використовували мишачу трансгенну APOC3 модель, описану в прикладі 5 вище. У день 1 кожній миші однократно підшкірно вводили 200 мкл відповідного РНКі-агента, розчиненого в D5W (декстроза у 5 % воді), або контрольний носій (D5W) відповідно до груп дозування, показаних в наступній таблиці 33: Таблиця 33Групи дозування прикладу 11ГрупаРНКі-агент і дозаРежим дозування1D5W (відсутність РНКі-агента)Однократна ін'єкція в день 120,5 мг/кг AD05260Однократна ін'єкція в день 130,5 мг/кг AD05221Однократна ін'єкція в день 140,5 мг/кг AD05223Однократна ін'єкція в день 150,5 мг/кг AD05299Однократна ін'єкція в день 160,5 мг/кг AD05283Однократна ін'єкція в день 170,5 мг/кг AD05284Однократна ін'єкція в день 180,5 мг/кг AD05167Однократна ін'єкція в день 190,5 мг/кг AD05168Однократна ін'єкція в день 1100,5 мг/кг AD05171Однократна ін'єкція в день 1110,5 мг/кг AD05258Однократна ін'єкція в день 1120,5 мг/кг AD05259Однократна ін'єкція в день 1130,5 мг/кг AD05169Однократна ін'єкція в день 1140,5 мг/кг AD05239Однократна ін'єкція в день 1150,5 мг/кг AD05251Однократна ін'єкція в день 1160,5 мг/кг AD05220Однократна ін'єкція в день 1 Кожний з APOC3 РНКі-агентів включав модифіковані нуклеотиди, які були кон'юговані в 5' термінальній ділянці смислового ланцюга зі специфічним лігандом, який включав три групи N-ацетилгалактозаміну (тридентатний ліганд), що мають модифіковані послідовності, як указано в структурах дуплексів, описаних в цьому документі. (Див. таблиці 4, 5, 6 і 7 з даними про конкретні модифікації і структуру, що стосуються APOC3 РНКі-агентів). APOC3 РНКі-агенти, досліджені в прикладі 11, включали нуклеотидні послідовності, які були призначені для націлення на різні положення в гені APOC3 (тобто SEQ ID NO: 1). Більш конкретно, група 2 (тобто APOC3 РНКі-агент AD05260) включала послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлення на положення 58 гена APOC3; група 3 (тобто APOC3 РНКі-агент AD05221) включала послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлення на положення 246 гена APOC3; групи 4-7 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05223, AD05299, AD05283 і AD05284) включали послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 432 гена APOC3; групи 8-12 (тобто APOC3 РНКі-агенти AD05167, AD05168, AD05171, AD05258 і AD05259) включали послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 434 гена APOC3; групи 13-15 (тобто, APOC3 РНКі-агенти AD05169, AD05239 і AD05251) включали послідовності антисмислових ланцюгів, призначені для націлення на положення 438 гена APOC3; і група 16 (тобто APOC3 РНКі-агент AD05220) включала послідовність антисмислового ланцюга, призначену для націлення на положення 506 гена APOC3. Ін'єкції виконували в шар між шкірним покривом і м'язами (тобто підшкірні ін'єкції) у пухкий шкірний покрив в ділянці шиї і плечей. Трьох (3) мишей в кожній групі піддавали дослідженню (n=3). Сироватку збирали в день -1 (перед введенням дози з чотиригодинним голодуванням) і дні 8, 15. У мишей, яким вводили певні РНКі-агенти, які демонстрували відносно високу інгібуючу активність, і для мишей, яким вводили контрольний носій, додаткові зразки сироватки збирали в дні 22 і 29. Мишам не давали корм протягом чотирьох годин перед кожним збиранням зразків. Рівні експресії APOC3, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВП), ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і загального холестерину в сироватці крові вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Нормували рівні білка APOC3, рівні тригліцеридів, рівні ЛПВП і рівні загального холестерину для кожної тварини. Для нормування рівень білка APOC3, тригліцеридів, ЛПВП, ЛПНГ і загального холестерину, відповідно, для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії перед обробкою даної тварини (в цьому випадку в день -1) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованого за рівнем до введення дози". Дані експерименту наведені в наступних таблицях 34-38: Таблиця 34Середнє білка APOC3, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 11День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Середнє APOC3Серед-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)0,8540,1020,8660,1400,8810,0790,8570,140Група 2 (0,5 мг/кг AD05260)0,2970,0310,3520,042N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,5 мг/кг AD05221)0,4830,0600,6190,046N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,5 мг/кг AD05223)0,1230,0480,2420,1010,3110,0990,4240,152Група 5 (0,5 мг/кг AD05299)0,2720,0470,5890,016N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,5 мг/кг AD05283)0,1080,0140,1210,0110,1630,0090,2010,032Група 7 (0,5 мг/кг AD05284)0,1740,1110,2080,1230,3130,1240,4050,144Група 8 (0,5 мг/кг AD05167)0,4660,0930,6560,286N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,5 мг/кг AD05168)0,1460,0460,4520,098N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,5 мг/кг AD05171)0,1910,0880,1990,0950,4190,0700,5480,087Група 11 (0,5 мг/кг AD05258)0,5450,1470,6240,142N/AN/AN/AN/AГрупа 12 (0,5 мг/кг AD05259)0,2360,0470,3000,115N/AN/AN/AN/AГрупа 13 (0,5 мг/кг AD05169)0,6430,1720,6130,161N/AN/AN/AN/AГрупа 14 (0,5 мг/кг AD05239)0,4380,0650,5420,014N/AN/AN/AN/AГрупа 15 (0,5 мг/кг AD05251)0,1250,0130,1320,0370,1570,0330,1880,049Група 16 (0,5 мг/кг AD05220)0,2110,0120,2010,0870,2300,0450,3420,166 Таблиця 35Середнє тригліцеридів, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 11День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ТГСеред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Середнє ТГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)0,9390,2170,8350,2350,9650,2151,0510,136Група 2 (0,5 мг/кг AD05260)0,2590,0850,3240,124N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,5 мг/кг AD05221)0,3520,1340,4810,077N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,5 мг/кг AD05223)0,1330,0340,2280,0570,3270,0600,4510,105Група 5 (0,5 мг/кг AD05299)0,3520,1340,4810,086N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,5 мг/кг AD05283)0,1300,0220,1500,0260,2450,0560,2860,023Група 7 (0,5 мг/кг AD05284)0,2030,1620,2750,2310,3500,1990,4770,260Група 8 (0,5 мг/кг AD05167)0,3180,1260,4830,330N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,5 мг/кг AD05168)0,1880,0140,3300,010N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,5 мг/кг AD05171)0,1830,0920,2820,1500,4230,1240,5490,138Група 11 (0,5 мг/кг AD05258)0,4790,1670,6220,187N/AN/AN/AN/AГрупа 12 (0,5 мг/кг AD05259)0,2940,0150,3600,190N/AN/AN/AN/AГрупа 13 (0,5 мг/кг AD05169)0,7280,2530,5610,163N/AN/AN/AN/AГрупа 14 (0,5 мг/кг AD05239)0,3810,0380,4220,057N/AN/AN/AN/AГрупа 15 (0,5 мг/кг AD05251)0,1100,0320,0920,0190,1340,0510,1860,072Група 16 (0,5 мг/кг AD05220)0,1610,0450,2160,0290,1840,0750,3580,141 Таблиця 36Середнє загального холестерину, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 11День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоквадра-тичне відхилення (+/-)Се-реднє ЗХСе-ред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Група 1 (D5W)0,7690,1270,6840,1820,8350,1670,7960,180Група 2 (0,5 мг/кг AD05260)0,3200,0810,3670,072N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,5 мг/кг AD05221)0,3970,0780,4560,050N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,5 мг/кг AD05223)0,3930,1760,4500,1890,4760,1860,6060,193Група 5 (0,5 мг/кг AD05299)0,5220,0920,6110,031N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,5 мг/кг AD05283)0,4130,0580,3720,0530,4500,1000,5010,040Група 7 (0,5 мг/кг AD05284)0,4300,2700,4440,2410,5190,2520,6040,315Група 8 (0,5 мг/кг AD05167)0,4640,2310,5570,382N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,5 мг/кг AD05168)0,2980,0340,3880,012N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,5 мг/кг AD05171)0,3600,1790,3910,1800,4730,1470,5380,141Група 11 (0,5 мг/кг AD05258)0,6190,0940,6680,135N/AN/AN/AN/AГрупа 12 (0,5 мг/кг AD05259)0,6430,0530,5110,187N/AN/AN/AN/AГрупа 13 (0,5 мг/кг AD05169)0,7310,0890,6360,013N/AN/AN/AN/AГрупа 14 (0,5 мг/кг AD05239)0,5710,1060,5610,085N/AN/AN/AN/AГрупа 15 (0,5 мг/кг AD05251)0,2480,0650,2870,1470,2600,0740,3050,114Група 16 (0,5 мг/кг AD05220)0,4000,0810,4380,0480,4220,0650,5240,080 Таблиця 37Середнє ЛПВП, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 11День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Середнє ЛПВПСе-ред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Середнє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПВПСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Група 1 (D5W)0,8250,1190,8930,2170,9120,1790,8860,262Група 2 (0,5 мг/кг AD05260)1,3560,3371,3310,435N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,5 мг/кг AD05221)1,4830,2660,9530,166N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,5 мг/кг AD05223)1,0580,1981,0320,3000,8560,2090,8680,349Група 5 (0,5 мг/кг AD05299)1,4560,3451,1370,460N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,5 мг/кг AD05283)2,4940,1742,1500,4651,7310,3971,7380,156Група 7 (0,5 мг/кг AD05284)1,5590,2371,7910,8491,5980,4481,6050,131Група 8 (0,5 мг/кг AD05167)1,2390,2871,3100,108N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,5 мг/кг AD05168)1,6660,5511,4250,251N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,5 мг/кг AD05171)1,5140,2861,4350,2480,9410,0050,8270,111Група 11 (0,5 мг/кг AD05258)1,1700,0821,0810,212N/AN/AN/AN/AГрупа 12 (0,5 мг/кг AD05259)1,9640,9551,2210,228N/AN/AN/AN/AГрупа 13 (0,5 мг/кг AD05169)1,0590,2361,1010,230N/AN/AN/AN/AГрупа 14 (0,5 мг/кг AD05239)1,3230,0881,1200,224N/AN/AN/AN/AГрупа 15 (0,5 мг/кг AD05251)1,7280,1732,1430,6881,6320,3121,7370,452Група 16 (0,5 мг/кг AD05220)1,6600,3911,7970,3841,8030,6371,4790,333 Таблиця 38Середнє ЛПНГ, нормоване за рівнем до введення дози з прикладу 11День 8День 15День 22День 29ID групиСе-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Се-реднє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилення (+/-)Середнє ЛПНГСеред-ньоквад-ратичне відхилен-ня (+/-)Група 1 (D5W)0,6990,1290,6210,2010,7780,2590,6460,216Група 2 (0,5 мг/кг AD05260)0,3980,1080,3170,046N/AN/AN/AN/AГрупа 3 (0,5 мг/кг AD05221)0,4410,0240,4220,013N/AN/AN/AN/AГрупа 4 (0,5 мг/кг AD05223)0,4410,2800,4370,2190,5140,2640,5890,219Група 5 (0,5 мг/кг AD05299)0,5040,1600,5770,100N/AN/AN/AN/AГрупа 6 (0,5 мг/кг AD05283)0,4640,1220,4280,1730,5510,2770,5950,195Група 7 (0,5 мг/кг AD05284)0,3940,2580,4040,1790,3980,2140,4710,290Група 8 (0,5 мг/кг AD05167)0,5720,3060,6780,536N/AN/AN/AN/AГрупа 9 (0,5 мг/кг AD05168)0,3290,0670,3740,017N/AN/AN/AN/AГрупа 10 (0,5 мг/кг AD05171)0,3030,1860,2800,1340,4010,1130,4290,180Група 11 (0,5 мг/кг AD05258)0,6690,1050,7020,140N/AN/AN/AN/AГрупа 12 (0,5 мг/кг AD05259)0,5880,2080,4070,211N/AN/AN/AN/AГрупа 13 (0,5 мг/кг AD05169)0,6260,1160,6720,057N/AN/AN/AN/AГрупа 14 (0,5 мг/кг AD05239)0,4730,1380,4880,124N/AN/AN/AN/AГрупа 15 (0,5 мг/кг AD05251)0,2540,1470,3440,2570,2340,0630,3060,166Група 16 (0,5 мг/кг AD05220)0,3640,0430,4390,0450,4610,1570,4550,101 Приклад 12. Дослідження APOC3 РНКі-агентів на яванських макаках in vivo. APOC3 РНКі-агенти оцінювалися на яванській макаці. У день 1 приматам - яванським макакам (Macaca flavicularis) (що також позначаються в цьому документі як "Cyno") робили однократну підшкірну ін'єкцію 0,3 мл/кг (об'ємом приблизно 2-3 мл, залежно від маси тварини), що містить 3,0 мг/кг APOC3 РНКі-агента AD05876, об'єднаного з сольовим розчином. APOC3 РНКі-агент AD05876 включав модифіковані нуклеотиди і тридентатний N-ацетилгалактозаміновий специфічний ліганд ((NAG37)s), кон'югований з 5'-термінальною ділянкою смислового ланцюга, як показано в таблицях 4, 5, 6 і 7. Двох (2) Cyno піддавали дослідженню (n=2). У дні -8 (до введення дози), 29 і 50 здійснювали біопсію печінки. Від однієї з мавп отримували додаткові біоптати печінки в день 15. На дату здійснення кожної біопсії Сyno анестезували і здійснювали біопсію печінки під ультразвуковим контролем для витягання двох або трьох зразків тканини печінки розміром приблизно 1 мм х 4 мм. Потім біоптати гомогенізували, і вимірювали рівні мРНК APOC3 в печінці Cyno за допомогою кПЛР в режимі реального часу. Далі отримані значення нормували за вимірюваннями мРНК APOC3 до введення дози (в цьому випадку на 8-й день). Отримані дані мРНК представлені в наступних таблицях 39 і 40: Таблиця 39Рівні мРНК APOC3, нормовані за рівнем до введення дози з прикладу 12, Cyno 1 (cy0713)День 29День 50Відносна експресія мРНК APOC3Низька помилкаВисока помилкаВідносна експресія мРНК APOC3Низька помилкаВисока помилка0,1250,0030,0030,1670,0020,002 Таблиця 40Рівні мРНК APOC3, нормовані за рівнем до введення дози з прикладу 12, Cyno 2 (cy0716)День 15День 29Відносна експресія мРНК APOC3Низька помилкаВисока помилкаВідносна експресія мРНК APOC3Низька помилкаВисока помилка0,2500,0070,0070,1120,0050,00День 500,2390,0030,003 Обидва з Cyno, яким вводили AD05876, показали значне зниження специфічної для печінки мРНК APOC3 порівняно з вимірюваннями перед обробкою у всіх виміряних часових точках. Наприклад, у день 29 у першого Cyno було зниження мРНК APOC3 приблизно на 87,5 % (0,125), при цьому у другого Cyno було зниження приблизно на 88,8 % (0,112) порівняно з рівнями до введення дози. Приклад 13. Дослідження APOC3 РНКі-агентів in vivo на макаках-резус з раціоном годування, що містить кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози (HFCS). APOC3 РНКі-агент AD05876 додатково оцінювали на макаках-резус з раціоном годування, що містить кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози (HFCS). Макак-резус забезпечували раціоном годування, що містить HFCS, за 37 днів перед дозуванням. Відомо, що у цих тварин, при раціоні годування з HFCS, рівень тригліцеридів у плазмі перевищує 180 мг/дл. У день 1 і знову в день 29 чотирьом (4) макакам-резус підшкірно ін'єктували 4,0 мг/кг APOC3 РНКі-агента AD05876, об'єднаного з сольовим розчином (n=4). Двом іншим макакам-резус вводили фізіологічний розчин як контроль. APOC3 РНКі-агент AD05876 містив модифіковані нуклеотиди і включав N-ацетилгалактозамінові специфічні ліганди, кон'юговані з 5'-термінальною ділянкою смислового ланцюга, як показано в таблицях 4, 5, 6 і 7. Для аналізу збирали зразки крові, як при годуванні, так і натщесерце, і зразки сироватки натщесерце аналізували в дні -8 (до введення дози), 8 і 15. Мавпам не давали корм протягом ночі перед кожним збиранням зразків. Рівні білка APOC3 в сироватці вимірювали методом ELISA (R&D Systems) відповідно до рекомендацій виробника. Тригліцериди, загальний холестерин, ліпопротеїн високої густини (ЛПВП) і ліпопротеїн низької густини (ЛПНГ) в сироватці крові вимірювали на аналізаторі Cobas® Integra 400 (Roche Diagnostics) відповідно до рекомендацій виробника. Нормували рівні APOC3, рівні тригліцеридів, рівні загального холестерину, рівні ЛПВП і рівні ЛПНГ для кожної тварини були нормалізовані. Для нормування, рівень білка APCO3, тригліцеридів, ЛПВП і загального холестерину, відповідно, для кожної тварини в певний момент часу ділили на рівень експресії перед обробкою у цієї тварини (в цьому випадку в день -8) з визначенням коефіцієнта експресії, "нормованого за рівнем до обробки". Дані дослідження, наведені в цьому прикладі, показані в наступних таблицях 41-45: Таблиця 41Середнє білка APOC3, нормоване за рівнем до обробки з прикладу 13 (натщесерце)День 8День 15День 21День 29День 36ID групиСе-реднє APOC3Серед-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньоква-дратич-не від-хилення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньо-квад-ратичне від-хилення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє APOC3Серед-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (конт-роль фізіо-логіч-ним роз-чином)0,9210,0070,9020,0090,9220,0260,9050,0250,9220,006Група 2 (4,0 мг/кг AD05876)0,5090,1500,3880,1590,3470,1140,1000,0860,335 Таблиця 42Середнє тригліцеридів (ТГ), нормоване за рівнем до обробки з прикладу 13 (натще)День 8День 15День 21День 29День 36ID групиСе-реднє ТГСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньок-вадра-тичне відхи-лення (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ТГСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (конт-роль фізіо-логіч-ним роз-чином)0,7430,0550,7170,0541,0170,1550,7580,2630,6590,111Група 2 (4,0 мг/кг AD05876)0,5990,3380,4330,2860,3950,2470,4350,2120,4080,269 Таблиця 43Середнє загального холестерину (ЗХ), нормоване за рівнем до обробки з прикладу 13 (натще)День 8День 15День 21День 29День 36ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоква-дратич-не від-хилення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоква-дратич-не від-хилення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньок-вад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Група 1 (контроль фізіо-логічним розчином)0,9720,0500,9440,0790,9570,0,180,8820,0210,8940,038Група 2 (4,0 мг/кг AD05876)0,8600,1770,8260,11190,8250,0840,7800,1620,7510,203 Таблиця 44Середнє ЛПВП, нормоване за рівнем до обробки з прикладу 13 (натще)День 8День 15День 21День 29День 36ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньоква-драти-чне відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньоква-дратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не відхи-лення (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (конт-роль фізіо-логіч-ним розчи-ном)1,0820,0981,0710,1111,0030,1581,0250,1311,0270,071Група 2 (4,0 мг/кг AD05876)1,3700,2671,4450,4791,4650,5371,3160,2941,3700,425 Таблиця 45Середнє ЛПНГ, нормоване за рівнем до обробки з прикладу 13 (натще)День 8День 15День 21День 29День 36ID групиСе-реднє ЗХСеред-ньоквад-ратичне від-хилення (+/-)Серед-нє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Се-реднє ЗХСеред-ньо-квад-ратич-не від-хилен-ня (+/-)Група 1 (контроль фізіо-логічним розчином)0,8920,0600,9280,0460,8230,0340,8040,0760,8040,172Група 2 (4,0 мг/кг AD05876)0,7770,1290,8560,1360,8420,1860,7550,1440,7160,228 Макаки-резус, дозовані з AD05876 при 4,0 мг/кг, показали зниження білка APOC3 порівняно з вимірюваннями до обробки в кожній з виміряних часових точок. Крім того, також показане значне зниження як рівнів тригліцеридів, так і рівнів загального холестерину. Наприклад, у однієї тварини тригліцериди були знижені приблизно на 89 % в день 22, і, як показано в таблиці 42 вище, середні рівні тригліцеридів були знижені приблизно на 60 % (0,395) в день 22. Крім того, середні рівні ЛПВП збільшилися приблизно на 47 % в день 22 (див. таблицю 44 (1,465)), і при цьому у однієї тварини спостерігали підвищення рівнів ЛПВП в 2,2 разу. Інші варіанти здійснення Потрібно розуміти, що, хоча винахід був описаний відповідно до його детального опису, вищенаведений опис призначений для ілюстрації, але не для обмеження обсягу винаходу, який визначається обсягом прикладеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в межах обсягу подальшої формули винаходу.ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ<110> ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC.<120> РНКі-агенти і композиції для інгібування експресії аполіпопротеїну C-III (APOC3)<130> 30655-WO1<150> 62/720,434<151> 2018-08-21<150> 62/643,927<151> 2018-03-16<150> 62/556,818<151> 2017-09-11<160> 837<210> 1<211> 533<212> ДНК<213> Homo sapiens<220><223> Транскрипт аполіпопротеїну C3 (APOC3) людини, GenBank NM_000040.1<400> 1tgctcagttc atccctagag gcagctgctc caggaacaga ggtgccatgc agccccgggt 60actccttgtt gttgccctcc tggcgctcct ggcctctgcc cgagcttcag aggccgagga 120tgcctccctt ctcagcttca tgcagggtta catgaagcac gccaccaaga ccgccaagga 180tgcactgagc agcgtgcagg agtcccaggt ggcccagcag gccaggggct gggtgaccga 240tggcttcagt tccctgaaag actactggag caccgttaag gacaagttct ctgagttctg 300ggatttggac cctgaggtca gaccaacttc agccgtggct gcctgagacc tcaatacccc 360aagtccacct gcctatccat cctgcgagct ccttgggtcc tgcaatctcc agggctgccc 420ctgtaggttg cttaaaaggg acagtattct cagtgctctc ctaccccacc tcatgcctgg 480cccccctcca ggcatgctgg cctcccaata aagctggaca agaagctgct atg 533<210> 2<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 2ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 3<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 3ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 4<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 4ucacugagaa uacugucccg u 21<210> 5<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 5ucacugagaa uacugucccg u 21<210> 6<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 6ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 7<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 7uucuugucca gcuuuauugg c 21<210> 8<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 8uucuugucca gcuuuauugg c 21<210> 9<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 9agaauacugu cccuuuuagg g 21<210> 10<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 10agaauacugu cccuuuuagg g 21<210> 11<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 11agaauacugu cccuuuuaag c 21<210> 12<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 12agaauacugu cccuuuuaag c 21<210> 13<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 13ugagaauacu gucccuuugc c 21<210> 14<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 14ugagaauacu gucccuuugc c 21<210> 15<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 15gagggacagu auucucagun a 21<210> 16<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 16gagggacagu auucucagun a 21<210> 17<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 17acgggacagu auucucagun a 21<210> 18<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 18acgggacagu auucucagun a 21<210> 19<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 19gagggacagu auucucagun a 21<210> 20<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<400> 20gagggacagu auucucagug a 21<210> 21<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 21gagggacagu auucucagug a 21<210> 22<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<400> 22gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 23<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 23gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 24<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 24gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 25<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 25gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 26<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<400> 26cccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 27<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 27cccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 28<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<400> 28gcuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 29<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 29gcuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 30<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<400> 30ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 31<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 31ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 32<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 32gggacaguau ucucagugc 19<210> 33<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 33caauaaagcu ggacaagaa 19<210> 34<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 34uuaaaaggga caguauucu 19<210> 35<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 35cggguacucc uuguuguug 19<210> 36<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 36gguacuccuu guuguugcc 19<210> 37<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 37gcugggugac cgauggcuu 19<210> 38<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 38gaccgauggc uucaguucc 19<210> 39<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 39gcuucaguuc ccugaaaga 19<210> 40<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 40ucaguucccu gaaagacua 19<210> 41<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 41gacuacugga gcaccguua 19<210> 42<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 42acuacuggag caccguuaa 19<210> 43<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 43gcaccguuaa ggacaaguu 19<210> 44<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 44accguuaagg acaaguucu 19<210> 45<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 45ccguuaagga caaguucuc 19<210> 46<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 46ccucaauacc ccaagucca 19<210> 47<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 47aaaagggaca guauucuca 19<210> 48<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Цільова послідовність транскрипта APOC3 (мРНК)<400> 48agggacagua uucucagug 19<210> 49<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 49ucacugagaa uacuguccc 19<210> 50<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 50gcacugagaa uacuguccc 19<210> 51<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = <400> 51ncacugagaa uacuguccc 19<210> 52<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 52ncacugagaa uacuguccn 19<210> 53<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 53uucuugucca gcuuuauug 19<210> 54<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 54nucuugucca gcuuuauug 19<210> 55<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 55nucuugucca gcuuuauun 19<210> 56<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 56ugaauacugu cccuuuuaa 19<210> 57<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 57agaauacugu cccuuuuaa 19<210> 58<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 58agaauacugu cccuuuuag 19<210> 59<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 59ngaauacugu cccuuuuaa 19<210> 60<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 60ngaauacugu cccuuuuag 19<210> 61<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 61ngaauacugu cccuuuuan 19<210> 62<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 62uaacaacaag gaguacccg 19<210> 63<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 63caacaacaag gaguacccg 19<210> 64<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 64naacaacaag gaguacccg 19<210> 65<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 65naacaacaag gaguacccn 19<210> 66<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 66ugcaacaaca aggaguacc 19<210> 67<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 67ggcaacaaca aggaguacc 19<210> 68<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 68ngcaacaaca aggaguacc 19<210> 69<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 69ngcaacaaca aggaguacn 19<210> 70<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 70uagccaucgg ucacccagc 19<210> 71<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 71aagccaucgg ucacccagc 19<210> 72<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 72nagccaucgg ucacccagc 19<210> 73<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 73nagccaucgg ucacccagn 19<210> 74<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 74ugaacugaag ccaucgguc 19<210> 75<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 75ggaacugaag ccaucgguc 19<210> 76<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 76ngaacugaag ccaucgguc 19<210> 77<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 77ngaacugaag ccaucggun 19<210> 78<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 78ucuuucaggg aacugaagc 19<210> 79<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 79ncuuucaggg aacugaagc 19<210> 80<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 80ncuuucaggg aacugaagn 19<210> 81<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 81uagucuuuca gggaacuga 19<210> 82<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 82nagucuuuca gggaacuga 19<210> 83<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 83nagucuuuca gggaacugn 19<210> 84<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 84uaacggugcu ccaguaguc 19<210> 85<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 85naacggugcu ccaguaguc 19<210> 86<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 86naacggugcu ccaguagun 19<210> 87<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 87uuaacggugc uccaguagu 19<210> 88<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 88nuaacggugc uccaguagu 19<210> 89<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 89nuaacggugc uccaguagn 19<210> 90<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 90uacuuguccu uaacggugc 19<210> 91<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 91aacuuguccu uaacggugc 19<210> 92<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 92nacuuguccu uaacggugc 19<210> 93<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 93nacuuguccu uaacggugn 19<210> 94<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 94ugaacuuguc cuuaacggu 19<210> 95<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 95agaacuuguc cuuaacggu 19<210> 96<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 96ngaacuuguc cuuaacggu 19<210> 97<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 97ngaacuuguc cuuaacggn 19<210> 98<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 98uagaacuugu ccuuaacgg 19<210> 99<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 99gagaacuugu ccuuaacgg 19<210> 100<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 100nagaacuugu ccuuaacgg 19<210> 101<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 101nagaacuugu ccuuaacgn 19<210> 102<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 102uggacuuggg guauugagg 19<210> 103<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 103nggacuuggg guauugagg 19<210> 104<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 104nggacuuggg guauugagn 19<210> 105<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 105ugagaauacu gucccuuuu 19<210> 106<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 106ugagaauacu gucccuuug 19<210> 107<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 107ngagaauacu gucccuuuu 19<210> 108<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 108ngagaauacu gucccuuug 19<210> 109<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 109ngagaauacu gucccuuun 19<210> 110<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 110uacugagaau acugucccu 19<210> 111<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 111cacugagaau acugucccu 19<210> 112<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 112nacugagaau acugucccu 19<210> 113<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ антисмислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 113nacugagaau acugucccn 19<210> 114<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 114gggacaguau ucucaguga 19<210> 115<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 18<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 115gggacaguau ucucaguna 19<210> 116<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 116gggacaguau ucucagugc 19<210> 117<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 117gggacaguau ucucagugn 19<210> 118<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 118nggacaguau ucucagugn 19<210> 119<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 119caauaaagcu ggacaagaa 19<210> 120<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 8<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 120caauaaancu ggacaagaa 19<210> 121<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 121caauaaagcu ggacaagan 19<210> 122<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 122naauaaagcu ggacaagan 19<210> 123<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 123uuaaaaggga caguauuca 19<210> 124<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 124uuaaaaggga caguauucu 19<210> 125<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 125cuaaaaggga caguauucu 19<210> 126<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 126uuaaaaggga caguauucn 19<210> 127<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 127cuaaaaggga caguauucn 19<210> 128<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 128nuaaaaggga caguauucn 19<210> 129<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 129cggguacucc uuguuguua 19<210> 130<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 130cggguacucc uuguuguug 19<210> 131<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 131cggguacucc uuguuguun 19<210> 132<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 132nggguacucc uuguuguun 19<210> 133<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 133gguacuccuu guuguugca 19<210> 134<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 134gguacuccuu guuguugcc 19<210> 135<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 135gguacuccuu guuguugcn 19<210> 136<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 136nguacuccuu guuguugcn 19<210> 137<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 137gcugggugac cgauggcua 19<210> 138<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 138gcugggugac cgauggcuu 19<210> 139<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 139gcugggugac cgauggcun 19<210> 140<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 140ncugggugac cgauggcun 19<210> 141<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 141gaccgauggc uucaguuca 19<210> 142<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 142gaccgauggc uucaguucc 19<210> 143<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 143gaccgauggc uucaguucn 19<210> 144<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 144naccgauggc uucaguucn 19<210> 145<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 145gcuucaguuc ccugaaaga 19<210> 146<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 146gcuucaguuc ccugaaagn 19<210> 147<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 147ncuucaguuc ccugaaagn 19<210> 148<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 148ucaguucccu gaaagacua 19<210> 149<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 149ucaguucccu gaaagacun 19<210> 150<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 150ncaguucccu gaaagacun 19<210> 151<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 151gacuacugga gcaccguua 19<210> 152<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 152gacuacugga gcaccguun 19<210> 153<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 153nacuacugga gcaccguun 19<210> 154<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 154acuacuggag caccguuaa 19<210> 155<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 155acuacuggag caccguuan 19<210> 156<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 156ncuacuggag caccguuan 19<210> 157<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 157gcaccguuaa ggacaagua 19<210> 158<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 158gcaccguuaa ggacaaguu 19<210> 159<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 159gcaccguuaa ggacaagun 19<210> 160<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 160ncaccguuaa ggacaagun 19<210> 161<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 161accguuaagg acaaguuca 19<210> 162<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 162accguuaagg acaaguucu 19<210> 163<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 163accguuaagg acaaguucn 19<210> 164<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 164nccguuaagg acaaguucn 19<210> 165<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 165ccguuaagga caaguucua 19<210> 166<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 166ccguuaagga caaguucuc 19<210> 167<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 167ccguuaagga caaguucun 19<210> 168<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 168ncguuaagga caaguucun 19<210> 169<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 169ccucaauacc ccaagucca 19<210> 170<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 170ccucaauacc ccaaguccn 19<210> 171<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 171ncucaauacc ccaaguccn 19<210> 172<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 172aaaagggaca guauucuca 19<210> 173<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 173caaagggaca guauucuca 19<210> 174<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 174aaaagggaca guauucucn 19<210> 175<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 175caaagggaca guauucucn 19<210> 176<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова <400> 176naaagggaca guauucucn 19<210> 177<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 177agggacagua uucucagua 19<210> 178<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<400> 178agggacagua uucucagug 19<210> 179<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 179agggacagua uucucagun 19<210> 180<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Корова 19-вимірна послідовність основ смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 19<223> n = будь-яка нуклеооснова<400> 180ngggacagua uucucagun 19<210> 181<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 181uaacaacaag gaguacccgu u 21<210> 182<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 182uaacaacaag gaguacccgu u 21<210> 183<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 183uaacaacaag gaguacccgg u 21<210> 184<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 184uaacaacaag gaguacccgg g 21<210> 185<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 185uaacaacaag gaguacccgg g 21<210> 186<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 186ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 187<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 187ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 188<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 188ugcaacaaca aggaguaccc u 21<210> 189<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 189ugcaacaaca aggaguaccc g 21<210> 190<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 190ugcaacaaca aggaguaccc g 21<210> 191<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 191uagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 192<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 192uagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 193<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 193uagccaucgg ucacccagcc u 21<210> 194<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 194uagccaucgg ucacccagcc c 21<210> 195<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 195uagccaucgg ucacccagcc c 21<210> 196<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 196ugaacugaag ccaucggucu u 21<210> 197<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 197ugaacugaag ccaucggucu u 21<210> 198<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 198ugaacugaag ccaucgguca u 21<210> 199<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 199ugaacugaag ccaucgguca c 21<210> 200<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 200ugaacugaag ccaucgguca c 21<210> 201<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 201ucuuucaggg aacugaagcu u 21<210> 202<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 202ucuuucaggg aacugaagcu u 21<210> 203<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 203ucuuucaggg aacugaagcc u 21<210> 204<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 204ucuuucaggg aacugaagcc a 21<210> 205<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 205ucuuucaggg aacugaagcc a 21<210> 206<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 206uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 207<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 207uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 208<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 208uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 209<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 209uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 210<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 210uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 211<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 211uuaacggugc uccaguaguu u 21<210> 212<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 212uuaacggugc uccaguaguu u 21<210> 213<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 213uuaacggugc uccaguaguc u 21<210> 214<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 214uuaacggugc uccaguaguc u 21<210> 215<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 215uuaacggugc uccaguaguc u 21<210> 216<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 216uacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 217<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 217uacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 218<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 218uacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 219<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 219uacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 220<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 220uacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 221<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 221ugaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 222<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 222ugaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 223<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 223ugaacuuguc cuuaacggug u 21<210> 224<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 224ugaacuuguc cuuaacggug c 21<210> 225<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 225ugaacuuguc cuuaacggug c 21<210> 226<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 226uagaacuugu ccuuaacggu u 21<210> 227<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 227uagaacuugu ccuuaacggu u 21<210> 228<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 228uagaacuugu ccuuaacggu u 21<210> 229<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 229uagaacuugu ccuuaacggu g 21<210> 230<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 230uagaacuugu ccuuaacggu g 21<210> 231<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 231uggacuuggg guauugaggu u 21<210> 232<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 232uggacuuggg guauugaggu u 21<210> 233<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 233uggacuuggg guauugaggu u 21<210> 234<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 234uggacuuggg guauugaggu c 21<210> 235<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 235uggacuuggg guauugaggu c 21<210> 236<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 236ugagaauacu gucccuuuuu u 21<210> 237<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 237ugagaauacu gucccuuuuu u 21<210> 238<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 238ugagaauacu gucccuuuua u 21<210> 239<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 239ugagaauacu gucccuuuua a 21<210> 240<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 240ugagaauacu gucccuuuua a 21<210> 241<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 241uacugagaau acugucccuu u 21<210> 242<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 242uacugagaau acugucccuu u 21<210> 243<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 243uacugagaau acugucccuu u 21<210> 244<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 244uacugagaau acugucccuu u 21<210> 245<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 245uacugagaau acugucccuu u 21<210> 246<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 246cggguacucc uuguuguuau u 21<210> 247<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 247cggguacucc uuguuguuau u 21<210> 248<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 248ccggguacuc cuuguuguua 20<210> 249<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 249cccggguacu ccuuguuguu a 21<210> 250<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 250cccggguacu ccuuguuguu a 21<210> 251<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 251gguacuccuu guuguugcau u 21<210> 252<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 252gguacuccuu guuguugcau u 21<210> 253<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 253ggguacuccu uguuguugca 20<210> 254<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 254cggguacucc uuguuguugc a 21<210> 255<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 255cggguacucc uuguuguugc a 21<210> 256<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 256gcugggugac cgauggcuau u 21<210> 257<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 257gcugggugac cgauggcuau u 21<210> 258<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 258ggcuggguga ccgauggcua 20<210> 259<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 259gggcugggug accgauggcu a 21<210> 260<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 260gggcugggug accgauggcu a 21<210> 261<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 261gaccgauggc uucaguucau u 21<210> 262<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 262gaccgauggc uucaguucau u 21<210> 263<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 263ugaccgaugg cuucaguuca 20<210> 264<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 264gugaccgaug gcuucaguuc a 21<210> 265<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 265gugaccgaug gcuucaguuc a 21<210> 266<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 266gcuucaguuc ccugaaagau u 21<210> 267<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 267gcuucaguuc ccugaaagau u 21<210> 268<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 268ggcuucaguu cccugaaaga 20<210> 269<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 269uggcuucagu ucccugaaag a 21<210> 270<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 270uggcuucagu ucccugaaag a 21<210> 271<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 271gacuacugga gcaccguuau u 21<210> 272<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 272gacuacugga gcaccguuau u 21<210> 273<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 273agacuacugg agcaccguua 20<210> 274<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 274aagacuacug gagcaccguu a 21<210> 275<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 275aagacuacug gagcaccguu a 21<210> 276<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 276acuacuggag caccguuaau u 21<210> 277<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 277acuacuggag caccguuaau u 21<210> 278<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 278gacuacugga gcaccguuaa 20<210> 279<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 279agacuacugg agcaccguua a 21<210> 280<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 280agacuacugg agcaccguua a 21<210> 281<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 281gcaccguuaa ggacaaguau u 21<210> 282<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 282gcaccguuaa ggacaaguau u 21<210> 283<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 283agcaccguua aggacaagua 20<210> 284<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 284gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 285<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 285gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 286<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 286accguuaagg acaaguucau u 21<210> 287<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 287accguuaagg acaaguucau u 21<210> 288<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 288caccguuaag gacaaguuca 20<210> 289<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 289gcaccguuaa ggacaaguuc a 21<210> 290<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 290gcaccguuaa ggacaaguuc a 21<210> 291<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 291ccguuaagga caaguucuau u 21<210> 292<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 292ccguuaagga caaguucuau u 21<210> 293<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 293accguuaagg acaaguucua 20<210> 294<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 294caccguuaag gacaaguucu a 21<210> 295<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 295caccguuaag gacaaguucu a 21<210> 296<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 296ccucaauacc ccaaguccau u 21<210> 297<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 297ccucaauacc ccaaguccau u 21<210> 298<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 298accucaauac cccaagucca 20<210> 299<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 299gaccucaaua ccccaagucc a 21<210> 300<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 300gaccucaaua ccccaagucc a 21<210> 301<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 301aaaagggaca guauucucau u 21<210> 302<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 302aaaagggaca guauucucau u 21<210> 303<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 303uaaaagggac aguauucuca 20<210> 304<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 304uuaaaaggga caguauucuc a 21<210> 305<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 305uuaaaaggga caguauucuc a 21<210> 306<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 306agggacagua uucucaguau u 21<210> 307<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 307agggacagua uucucaguau u 21<210> 308<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 308aagggacagu auucucagua 20<210> 309<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 309aaagggacag uauucucagu a 21<210> 310<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 310aaagggacag uauucucagu a 21<210> 311<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 311uacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 312<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 312uacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 313<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 313aacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 314<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 314uggacuuggg guauugaggu u 21<210> 315<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 315uggacuuggg guauugaggu c 21<210> 316<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 316ucuuucaggg aacugaagcu u 21<210> 317<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 317ucuuucaggg aacugaagcc u 21<210> 318<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 318ugaacugaag ccaucggucu u 21<210> 319<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 319ugaacugaag ccaucgguca c 21<210> 320<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 320ugagaauacu gucccuuuug g 21<210> 321<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 321ugagaauacu gucccuuuug cg 22<210> 322<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 322uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 323<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 323uaacggugcu ccaguagucg u 21<210> 324<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 324uacugagaau acugucccuu u 21<210> 325<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 325uacugagaau acugucccug u 21<210> 326<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 326uuaacggugc uccaguaguc u 21<210> 327<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 327uuaacggugc uccaguaggc u 21<210> 328<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 328uagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 329<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 329aagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 330<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 330uagaacuugu ccuuaacggu u 21<210> 331<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 331uagaacuugu ccuuaacggu g 21<210> 332<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 332ugaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 333<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 333agaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 334<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 334ugaacuuguc cuuaacggug c 21<210> 335<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 335ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 336<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 336ugcaacaaca aggaguaccc g 21<210> 337<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 337uaacaacaag gaguacccgu u 21<210> 338<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 338ugcacugaga auacuguccc uu 22<210> 339<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 339agcacugaga auacuguccc uu 22<210> 340<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 340cuacuugucc uuaacggugc uu 22<210> 341<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 341aacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 342<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 342uacuuguccu uaacggugc 19<210> 343<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 343uacuuguccu uaacggugcu cc 22<210> 344<211> 23<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 344uacuuguccu uaacggugcu cuu 23<210> 345<211> 23<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 345uacuuguccu uaacggugcu cca 23<210> 346<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 346aacuuguccu uaacggugc 19<210> 347<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 347aacuuguccu uaacggugcu cc 22<210> 348<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 348ugagaauacu gucccuuuuu u 21<210> 349<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 349ugagaauacu gucccuuuug u 21<210> 350<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 350ugagaauacu gucccuuuug g 21<210> 351<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 351agagaauacu gucccuuuug g 21<210> 352<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 352ugcaacaaca aggaguacc 19<210> 353<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 353ugcaacaaca aggaguaccc u 21<210> 354<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 354ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 355<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 355ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 356<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 356ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 357<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 357agcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 358<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 358ucugaagcca ucggucaccc a 21<210> 359<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 359acugaagcca ucggucaccc a 21<210> 360<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 360uggaacugaa gccaucgguc a 21<210> 361<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 361uggaacugaa gccaucgguc c 21<210> 362<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 362uucuuucagg gaacugaagc c 21<210> 363<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 363uuuaacggug cuccaguagu c 21<210> 364<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 364uccuuaacgg ugcuccagua g 21<210> 365<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 365uuccuuaacg gugcuccagu a 21<210> 366<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 366uuccuuaacg gugcuccagu c 21<210> 367<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 367uacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 368<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 368aacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 369<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 369uugaggucuc aggcagccac u 21<210> 370<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 370uuauugaggu cucaggcagc c 21<210> 371<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 371uguauugagg ucucaggcag c 21<210> 372<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 372ucacugagaa uacugucccu u 21<210> 373<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 373ucacugagaa uacugucccu u 21<210> 374<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 374ucuuuuaagc aaccuacagg g 21<210> 375<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 375ugagaauacu gucccuuuuc c 21<210> 376<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 376uuauugaggu cucaggcagc c 21<210> 377<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 377ugagaauacu gucccuuuuc c 21<210> 378<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 378ugagaauacu gucccuuuuc u 21<210> 379<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 379uucuugucca gcuuuauugg g 21<210> 380<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 380uagucuuuca gggaacugaa g 21<210> 381<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 381uagucuuuca gggaacugaa c 21<210> 382<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 382ucacugagaa uacugucccu u 21<210> 383<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 383ucacugagaa uacuguccgu u 21<210> 384<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 384uagucuuuca gggaacugac g 21<210> 385<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 385uagucuuuca gggaacugag g 21<210> 386<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 386uagucuuuca gggaacugac c 21<210> 387<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 387uagucuuuca gggaacugag c 21<210> 388<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 388agaauacugu cccuuuuagg c 21<210> 389<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 389agaauacugu cccuuuuaag g 21<210> 390<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 390ugcaacaaca aggaguaccc u 21<210> 391<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 391uagucuuuca gggaacugaa g 21<210> 392<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 392agaauacugu cccuuuuaag c 21<210> 393<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 393ugagaauacu gucccuuugc c 21<210> 394<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 394ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 395<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 395uucuugucca gcuuuauugg c 21<210> 396<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 396agaauacugu cccuuuuagg u 21<210> 397<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 397agaauacugu cccuuuuacg c 21<210> 398<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 398agaauacugu cccuuuuaga c 21<210> 399<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 399agaauacugu cccuuuuagg c 21<210> 400<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 400uucuugucca gcuuuauugg c 21<210> 401<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 401ucacugagaa uacugucccu g 21<210> 402<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 402ucacugagaa uacugucccc u 21<210> 403<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 403ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 404<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 404ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 405<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 405ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 406<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 406ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 407<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 407agugcauccu uggcggucuu u 21<210> 408<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 408agugcauccu uggcggucuu u 21<210> 409<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 409aguagucuuu cagggaacug a 21<210> 410<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 410aguagucuuu cagggaacug a 21<210> 411<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 411uguagucuuu cagggaacug a 21<210> 412<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 412ucuuaacggu gcuccaguag u 21<210> 413<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 413uccuuuuaag caaccuacag g 21<210> 414<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 414uccuuuuaag caaccuacag c 21<210> 415<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність антисмислового ланцюга РНКі-агента <400> 415uagucuuuca gggaacugac c 21<210> 416<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 416gcaccguuaa ggacaaguau u 21<210> 417<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 417gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 418<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 418gcaccguuaa ggacaagua 19<210> 419<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 419gcaccguuaa ggacaaguu 19<210> 420<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 420ccucaauacc ccaagucca 19<210> 421<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 421gaccucaaua ccccaagucc a 21<210> 422<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 422gcuucaguuc ccugaaaga 19<210> 423<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 423ggcuucaguu cccugaaaga 20<210> 424<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 424gaccgauggc uucaguuca 19<210> 425<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 425gugaccgaug gcuucaguuc a 21<210> 426<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 426ccaaaaggga caguauucuc a 21<210> 427<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 427cgcaaaaggg acaguauucu ca 22<210> 428<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 428gacuacugga gcaccguua 19<210> 429<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 429gacuacugga gcacuguua 19<210> 430<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 430cgacuacugg agcaccguua 20<210> 431<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 431gacuacugga gcaucguua 19<210> 432<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 432agggacagua uucucagua 19<210> 433<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 433cagggacagu auucucagua 20<210> 434<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 434gacuacugga gcaccguuaa 20<210> 435<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 435gccuacugga gcaccguuaa 20<210> 436<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 436gccuacugga gcacuguuaa 20<210> 437<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 437gcugggugac cgauggcua 19<210> 438<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 438gcugggugac cgauggcuu 19<210> 439<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 439gcugggugac cgaugacua 19<210> 440<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 440ccguuaagga caaguucua 19<210> 441<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 441caccguuaag gacaaguucu a 21<210> 442<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 442accguuaagg acaaguuca 19<210> 443<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 443accguuaagg acaaguucu 19<210> 444<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 444gcaccguuaa ggacaaguuc a 21<210> 445<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 445gguacuccuu guuguugca 19<210> 446<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 446cggguacucc uuguuguugc a 21<210> 447<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 447cggguacucc uuguuguua 19<210> 448<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 448gggacaguau ucucagugca 20<210> 449<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 449gggacaguau ucucagugcu 20<210> 450<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 450gcaccguuaa ggacaaguuu u 21<210> 451<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 451gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 452<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 452ggagcaccgu uaaggacaag ua 22<210> 453<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 453gagcaccguu aaggacaagu u 21<210> 454<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 454ggagcaccgu uaaggacaag uu 22<210> 455<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 455aaaagggaca guauucucau u 21<210> 456<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 456caaaagggac aguauucuca 20<210> 457<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 457ccaaaaggga caguauucuc a 21<210> 458<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 458ccaaaaggga caguauucuc u 21<210> 459<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 459gguacuccuu guuguugcau u 21<210> 460<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 460ggguacuccu uguuguugca 20<210> 461<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 461gguacuccuu guuguugca 19<210> 462<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 462gguacuccuu guuguugcu 19<210> 463<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 463ugggugaccg auggcuucag a 21<210> 464<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 464ugggugaccg auggcuucag u 21<210> 465<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 465ugaccgaugg cuucaguucc a 21<210> 466<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 466ggaccgaugg cuucaguucc a 21<210> 467<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 467ggcuucaguu cccugaaaga a 21<210> 468<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 468gacuacugga gcaccguuaa a 21<210> 469<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 469cuacuggagc accguuaagg a 21<210> 470<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 470uacuggagca ccguuaagga a 21<210> 471<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 471gacuggagca ccguuaagga a 21<210> 472<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 472gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 473<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 473gagcaccguu aaggacaagu u 21<210> 474<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 474aguggcugcc ugagaccuca a 21<210> 475<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 475ggcugccuga gaccucaaua a 21<210> 476<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 476gcugccugag accucaauac a 21<210> 477<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 477aagggacagu auucucagug a 21<210> 478<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 478acgggacagu auucucagug a 21<210> 479<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 479cccuguaggu ugcuuaaaag a 21<210> 480<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 480ggaaaaggga caguauucuc a 21<210> 481<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 481ggaaaaggga caguauucuc a 21<210> 482<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 482gagggacagu auucucagug a 21<210> 483<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 483ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 484<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 484ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 485<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 16<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 485ugaccgaugg cuucanuucc a 21<210> 486<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 486ugaccgaugg cuucaguucc a 21<210> 487<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 16<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 487ugaccgaugg cuucanuucc a 21<210> 488<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 488gagggacagu auucucagug a 21<210> 489<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 489ggcugccuga gaccucaaua a 21<210> 490<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 3<223> n = 2'-O-метил-2-аміноаденозин-3'-фосфат<400> 490ggnaaaggga caguauucuc a 21<210> 491<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = 2'-O-метил-2-аміноаденозин-3'-фосфат<400> 491ngaaaaggga caguauucuc a 21<210> 492<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 1, 2<223> n = 2'-O-метил-2-аміноаденозин-3'-фосфат<400> 492nnaaaaggga caguauucuc a 21<210> 493<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 493cccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 494<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 494gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 495<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 495cuucaguucc cugaaagacu a 21<210> 496<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 496guucaguucc cugaaagacu a 21<210> 497<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 497gcuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 498<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 498gggacaguau ucucagugau u 21<210> 499<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = 2'-O-метил-2-аміноаденозин-3'-фосфат<400> 499nagggacagu auucucagug a 21<210> 500<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 18<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат <400> 500gagggacagu auucucanug a 21<210> 501<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 501gagggacagu auucucagun a 21<210> 502<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 502acgggacagu auucucagug a 21<210> 503<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 503gggacaguau ucucagugau u 21<210> 504<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 504cggacaguau ucucagugau u 21<210> 505<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 505ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 506<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 8<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 506ggcaaagnga caguauucuc a 21<210> 507<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 7<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 507ggcaaangga caguauucuc a 21<210> 508<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 508aggguacucc uuguuguugc a 21<210> 509<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 509cuucaguucu cugaaagacu a 21<210> 510<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 510cuucaguuuc cugaaagacu a 21<210> 511<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 511cgucaguucc cugaaagacu a 21<210> 512<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 512ccucaguucc cugaaagacu a 21<210> 513<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 513cgucaguucu cugaaagacu a 21<210> 514<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 514ggucaguucc cugaaagacu a 21<210> 515<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 515gcucaguucc cugaaagacu a 21<210> 516<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 516gccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 517<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 517ccuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 518<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 518gcuuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 519<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 519gcuuaaaagn gacaguauuc u 21<210> 520<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 520gcuuaaaang gacaguauuc u 21<210> 521<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 521cccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 522<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 522aggguacucc uuguuguunc a 21<210> 523<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 523aggguacucc uuguuguugc a 21<210> 524<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 524cuucaguucc cugaaaganu a 21<210> 525<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 525cuucaguucc cugaaagacu a 21<210> 526<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 526gcuuaaaagg gacaguauun u 21<210> 527<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 527gcuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 528<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 528ggcaaaggga caguauucun a 21<210> 529<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 529ggcaaaggga caguauucuc a 21<210> 530<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 530gagggacagu auucucagun a 21<210> 531<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 531gccaauaaag cuggacaana a 21<210> 532<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 532gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 533<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 533aggguacucu nuguuguugc a 21<210> 534<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 534aggguacunc uuguuguugc a 21<210> 535<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 535cuucaguucc nugaaagacu a 21<210> 536<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 536cuucaguucn cugaaagacu a 21<210> 537<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 537cuucaguunc cugaaagacu a 21<210> 538<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 538gcuuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 539<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 539gcuuaaaagn gacaguauuc u 21<210> 540<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 540gcuuaaaang gacaguauuc u 21<210> 541<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 541ggcaaaggga naguauucuc a 21<210> 542<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 542ggcaaaggna caguauucuc a 21<210> 543<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 543gagggacanu auucucagun a 21<210> 544<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 544gccaauaaag nuggacaaga a 21<210> 545<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 545gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 546<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 546gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 547<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 547gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 548<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 548accuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 549<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 549gcguaaaagg gacaguauuc u 21<210> 550<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 550gucuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 551<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 551gagggacagu auucucagug a 21<210> 552<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 18<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 552gggacaguau ucucagunau u 21<210> 553<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 553gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 554<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 554gccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 555<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 555gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 556<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 556gagggacagu auucucagug a 21<210> 557<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 557gagggacagu auucucaguna 21<210> 558<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 558gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 559<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 559gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 560<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 560gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 561<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 561gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 562<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 562gccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 563<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 563gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 564<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 564gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 565<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 565gccaauaaan cuggacaaga a 21<210> 566<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 13<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 566gccaauaaag cungacaaga a 21<210> 567<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 14<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 567gccaauaaag cugnacaaga a 21<210> 568<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 568gccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 569<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 569gccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 570<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 570gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 571<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = 2'-фторінозин-3’-фосфат <400> 571gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 572<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 572acgggacagu auucucagun a 21<210> 573<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 573cagggacagu auucucagug a 21<210> 574<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 574cagggacagu auucucagun a 21<210> 575<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 575aggggacagu auucucagug a 21<210> 576<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 576aggggacagu auucucagun a 21<210> 577<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 577agaccgccaa ggaugcacuu u 21<210> 578<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 15<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 578agaccgccaa ggauncacuu u 21<210> 579<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 579ucaguucccu gaaagacuac u 21<210> 580<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 580ucaguucccu gaaagacuac a 21<210> 581<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <220><221> модифікована основа<222> 15<223> n = 2'-O-метилінозин-3’-фосфат<400> 581acuacuggag caccnuuaag a 21<210> 582<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 582ccuguagguu gcuuaaaagg a 21<210> 583<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 583gcuguagguu gcuuaaaagg a 21<210> 584<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Модифікована послідовність смислового ланцюга РНКі-агента <400> 584ggucaguucu cugaaagacu a 21<210> 585<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 585uaacaacaag gaguacccgu u 21<210> 586<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 586uaacaacaag gaguacccgg u 21<210> 587<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 587uaacaacaag gaguacccgg g 21<210> 588<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 588ugcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 589<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 589ugcaacaaca aggaguaccc u 21<210> 590<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 590ugcaacaaca aggaguaccc g 21<210> 591<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 591uagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 592<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 592uagccaucgg ucacccagcc u 21<210> 593<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 593uagccaucgg ucacccagcc c 21<210> 594<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 594ugaacugaag ccaucggucu u 21<210> 595<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 595ugaacugaag ccaucgguca u 21<210> 596<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 596ugaacugaag ccaucgguca c 21<210> 597<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 597ucuuucaggg aacugaagcu u 21<210> 598<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 598ucuuucaggg aacugaagcc u 21<210> 599<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 599ucuuucaggg aacugaagcc a 21<210> 600<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 600uaacggugcu ccaguagucu u 21<210> 601<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 601uuaacggugc uccaguaguu u 21<210> 602<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 602uuaacggugc uccaguaguc u 21<210> 603<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 603uacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 604<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 604uacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 605<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 605ugaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 606<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 606ugaacuuguc cuuaacggug u 21<210> 607<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 607ugaacuuguc cuuaacggug c 21<210> 608<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 608uagaacuugu ccuuaacggu u 21<210> 609<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 609uagaacuugu ccuuaacggu g 21<210> 610<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 610uggacuuggg guauugaggu u 21<210> 611<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 611uggacuuggg guauugaggu c 21<210> 612<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 612ugagaauacu gucccuuuuu u 21<210> 613<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 613ugagaauacu gucccuuuua u 21<210> 614<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 614ugagaauacu gucccuuuua a 21<210> 615<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 615uacugagaau acugucccuu u 21<210> 616<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 616cggguacucc uuguuguuau u 21<210> 617<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 617ccggguacuc cuuguuguua 20<210> 618<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 618cccggguacu ccuuguuguu a 21<210> 619<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 619gguacuccuu guuguugcau u 21<210> 620<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 620ggguacuccu uguuguugca 20<210> 621<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 621cggguacucc uuguuguugc a 21<210> 622<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 622gcugggugac cgauggcuau u 21<210> 623<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 623ggcuggguga ccgauggcua 20<210> 624<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 624gggcugggug accgauggcu a 21<210> 625<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 625gaccgauggc uucaguucau u 21<210> 626<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 626ugaccgaugg cuucaguuca 20<210> 627<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 627gugaccgaug gcuucaguuc a 21<210> 628<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 628gcuucaguuc ccugaaagau u 21<210> 629<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 629ggcuucaguu cccugaaaga 20<210> 630<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 630uggcuucagu ucccugaaag a 21<210> 631<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 631gacuacugga gcaccguuau u 21<210> 632<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 632agacuacugg agcaccguua 20<210> 633<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 633aagacuacug gagcaccguu a 21<210> 634<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 634acuacuggag caccguuaau u 21<210> 635<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 635gacuacugga gcaccguuaa 20<210> 636<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 636agacuacugg agcaccguua a 21<210> 637<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 637gcaccguuaa ggacaaguau u 21<210> 638<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 638agcaccguua aggacaagua 20<210> 639<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 639gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 640<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 640accguuaagg acaaguucau u 21<210> 641<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 641caccguuaag gacaaguuca 20<210> 642<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 642gcaccguuaa ggacaaguuc a 21<210> 643<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 643ccguuaagga caaguucuau u 21<210> 644<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 644accguuaagg acaaguucua 20<210> 645<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 645caccguuaag gacaaguucu a 21<210> 646<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 646ccucaauacc ccaaguccau u 21<210> 647<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 647accucaauac cccaagucca 20<210> 648<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 648gaccucaaua ccccaagucc a 21<210> 649<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 649aaaagggaca guauucucau u 21<210> 650<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 650uaaaagggac aguauucuca 20<210> 651<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 651uuaaaaggga caguauucuc a 21<210> 652<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 652agggacagua uucucaguau u 21<210> 653<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 653aagggacagu auucucagua 20<210> 654<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 654aaagggacag uauucucagu a 21<210> 655<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 655aacuuguccu uaacggugcu u 21<210> 656<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 656ugagaauacu gucccuuuug g 21<210> 657<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 657ugagaauacu gucccuuuug cg 22<210> 658<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 658uaacggugcu ccaguagucg u 21<210> 659<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 659uacugagaau acugucccug u 21<210> 660<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 660uuaacggugc uccaguaggc u 21<210> 661<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 661aagccaucgg ucacccagcu u 21<210> 662<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 662agaacuuguc cuuaacgguu u 21<210> 663<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 663ugcacugaga auacuguccc uu 22<210> 664<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 664agcacugaga auacuguccc uu 22<210> 665<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 665cuacuugucc uuaacggugc uu 22<210> 666<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 666aacuuguccu uaacggugcu c 21<210> 667<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 667uacuuguccu uaacggugc 19<210> 668<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 668uacuuguccu uaacggugcu cc 22<210> 669<211> 23<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 669uacuuguccu uaacggugcu cuu 23<210> 670<211> 23<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 670uacuuguccu uaacggugcu cca 23<210> 671<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 671aacuuguccu uaacggugc 19<210> 672<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 672aacuuguccu uaacggugcu cc 22<210> 673<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 673ugagaauacu gucccuuuug u 21<210> 674<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 674agagaauacu gucccuuuug g 21<210> 675<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 675ugcaacaaca aggaguacc 19<210> 676<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 676agcaacaaca aggaguaccu u 21<210> 677<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 677ucugaagcca ucggucaccc a 21<210> 678<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 678acugaagcca ucggucaccc a 21<210> 679<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 679uggaacugaa gccaucgguc a 21<210> 680<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 680uggaacugaa gccaucgguc c 21<210> 681<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 681uucuuucagg gaacugaagc c 21<210> 682<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 682uuuaacggug cuccaguagu c 21<210> 683<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 683uccuuaacgg ugcuccagua g 21<210> 684<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 684uuccuuaacg gugcuccagu a 21<210> 685<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 685uuccuuaacg gugcuccagu c 21<210> 686<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 686uugaggucuc aggcagccac u 21<210> 687<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 687uuauugaggu cucaggcagc c 21<210> 688<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 688uguauugagg ucucaggcag c 21<210> 689<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 689ucacugagaa uacugucccu u 21<210> 690<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 690ucuuuuaagc aaccuacagg g 21<210> 691<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 691ugagaauacu gucccuuuuc c 21<210> 692<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 692ugagaauacu gucccuuuuc u 21<210> 693<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 693uucuugucca gcuuuauugg g 21<210> 694<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 694uagucuuuca gggaacugaa g 21<210> 695<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 695uagucuuuca gggaacugaa c 21<210> 696<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 696ucacugagaa uacuguccgu u 21<210> 697<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 697uagucuuuca gggaacugac g 21<210> 698<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 698uagucuuuca gggaacugag g 21<210> 699<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 699uagucuuuca gggaacugac c 21<210> 700<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 700uagucuuuca gggaacugag c 21<210> 701<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 701agaauacugu cccuuuuagg c 21<210> 702<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 702agaauacugu cccuuuuaag g 21<210> 703<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 703agaauacugu cccuuuuaag c 21<210> 704<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 704ugagaauacu gucccuuugc c 21<210> 705<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 705ucacugagaa uacugucccu c 21<210> 706<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 706uucuugucca gcuuuauugg c 21<210> 707<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 707agaauacugu cccuuuuagg u 21<210> 708<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 708agaauacugu cccuuuuacg c 21<210> 709<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 709agaauacugu cccuuuuaga c 21<210> 710<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 710ucacugagaa uacugucccu g 21<210> 711<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 711ucacugagaa uacugucccc u 21<210> 712<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 712agugcauccu uggcggucuu u 21<210> 713<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 713aguagucuuu cagggaacug a 21<210> 714<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 714uguagucuuu cagggaacug a 21<210> 715<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 715ucuuaacggu gcuccaguag u 21<210> 716<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 716uccuuuuaag caaccuacag g 21<210> 717<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі антисмислового ланцюга РНКі-агента<400> 717uccuuuuaag caaccuacag c 21<210> 718<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 718gcaccguuaa ggacaaguau u 21<210> 719<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 719gagcaccguu aaggacaagu a 21<210> 720<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 720gcaccguuaa ggacaagua 19<210> 721<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 721gcaccguuaa ggacaaguu 19<210> 722<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 722ccucaauacc ccaagucca 19<210> 723<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 723gaccucaaua ccccaagucc a 21<210> 724<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 724gcuucaguuc ccugaaaga 19<210> 725<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 725ggcuucaguu cccugaaaga 20<210> 726<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 726gaccgauggc uucaguuca 19<210> 727<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 727gugaccgaug gcuucaguuc a 21<210> 728<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 728ccaaaaggga caguauucuc a 21<210> 729<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 729cgcaaaaggg acaguauucu ca 22<210> 730<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 730gacuacugga gcaccguua 19<210> 731<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 731gacuacugga gcacuguua 19<210> 732<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 732cgacuacugg agcaccguua 20<210> 733<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 733gacuacugga gcaucguua 19<210> 734<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 734agggacagua uucucagua 19<210> 735<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 735cagggacagu auucucagua 20<210> 736<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 736gacuacugga gcaccguuaa 20<210> 737<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 737gccuacugga gcaccguuaa 20<210> 738<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 738gccuacugga gcacuguuaa 20<210> 739<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 739gcugggugac cgauggcua 19<210> 740<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 740gcugggugac cgauggcuu 19<210> 741<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 741gcugggugac cgaugacua 19<210> 742<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 742ccguuaagga caaguucua 19<210> 743<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 743caccguuaag gacaaguucu a 21<210> 744<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 744accguuaagg acaaguuca 19<210> 745<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 745accguuaagg acaaguucu 19<210> 746<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 746gcaccguuaa ggacaaguuc a 21<210> 747<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 747gguacuccuu guuguugca 19<210> 748<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 748cggguacucc uuguuguugc a 21<210> 749<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 749cggguacucc uuguuguua 19<210> 750<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 750gggacaguau ucucagugca 20<210> 751<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 751gggacaguau ucucagugcu 20<210> 752<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 752gcaccguuaa ggacaaguuu u 21<210> 753<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 753ggagcaccgu uaaggacaag ua 22<210> 754<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 754gagcaccguu aaggacaagu u 21<210> 755<211> 22<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 755ggagcaccgu uaaggacaag uu 22<210> 756<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 756aaaagggaca guauucucau u 21<210> 757<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 757caaaagggac aguauucuca 20<210> 758<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 758ccaaaaggga caguauucuc u 21<210> 759<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 759gguacuccuu guuguugcau u 21<210> 760<211> 20<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 760ggguacuccu uguuguugca 20<210> 761<211> 19<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 761gguacuccuu guuguugcu 19<210> 762<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 762ugggugaccg auggcuucag a 21<210> 763<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 763ugggugaccg auggcuucag u 21<210> 764<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 764ugaccgaugg cuucaguucc a 21<210> 765<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 765ggaccgaugg cuucaguucc a 21<210> 766<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 766ggcuucaguu cccugaaaga a 21<210> 767<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 767gacuacugga gcaccguuaa a 21<210> 768<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 768cuacuggagc accguuaagg a 21<210> 769<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 769uacuggagca ccguuaagga a 21<210> 770<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 770gacuggagca ccguuaagga a 21<210> 771<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 771aguggcugcc ugagaccuca a 21<210> 772<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 772ggcugccuga gaccucaaua a 21<210> 773<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 773gcugccugag accucaauac a 21<210> 774<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 774aagggacagu auucucagug a 21<210> 775<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 775acgggacagu auucucagug a 21<210> 776<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 776cccuguaggu ugcuuaaaag a 21<210> 777<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 777ggaaaaggga caguauucuc a 21<210> 778<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 7<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 778ggcaaangga caguauucuc a 21<210> 779<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 779gcuuaaaagn gacaguauuc u 21<210> 780<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 16<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 780ugaccgaugg cuucanuucc a 21<210> 781<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 3<223> n = 2-aminoadenine<400> 781ggnaaaggga caguauucuc a 21<210> 782<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = 2-aminoadenine<400> 782ngaaaaggga caguauucuc a 21<210> 783<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1, 2<223> n = 2-aminoadenine<400> 783nnaaaaggga caguauucuc a 21<210> 784<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 784cccaauaaag cuggacaaga a 21<210> 785<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 785gcuuaaaang gacaguauuc u 21<210> 786<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 786cuucaguucc cugaaagacu a 21<210> 787<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 787guucaguucc cugaaagacu a 21<210> 788<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 788aggguacunc uuguuguugc a 21<210> 789<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 789gggacaguau ucucagugau u 21<210> 790<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 1<223> n = 2-aminoadenine<400> 790nagggacagu auucucagug a 21<210> 791<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 18<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 791gagggacagu auucucanug a 21<210> 792<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 792cuucaguucn cugaaagacu a 21<210> 793<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 793cggacaguau ucucagugau u 21<210> 794<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 8<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 794ggcaaagnga caguauucuc a 21<210> 795<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 795aggguacucc uuguuguugc a 21<210> 796<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 796cuucaguucu cugaaagacu a 21<210> 797<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 797cuucaguuuc cugaaagacu a 21<210> 798<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 798cgucaguucc cugaaagacu a 21<210> 799<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 799ccucaguucc cugaaagacu a 21<210> 800<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 800cgucaguucu cugaaagacu a 21<210> 801<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 801ggucaguucc cugaaagacu a 21<210> 802<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 802gcucaguucc cugaaagacu a 21<210> 803<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 803gccuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 804<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 804ccuuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 805<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 805gcuuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 806<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 806cuucaguunc cugaaagacu a 21<210> 807<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 807aggguacucc uuguuguunc a 21<210> 808<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 808cuucaguucc cugaaaganu a 21<210> 809<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 809gcuuaaaagg gacaguauun u 21<210> 810<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 810ggcaaaggga caguauucun a 21<210> 811<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 19<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 811gccaauaaag cuggacaana a 21<210> 812<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 812aggguacucn uuguuguugc a 21<210> 813<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 813cuucaguucc nugaaagacu a 21<210> 814<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 814ggcaaaggga naguauucuc a 21<210> 815<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9, 20<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 815gagggacanu auucucagun a 21<210> 816<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = інозин (гіпоксантин) <400> 816gccaauaaag nuggacaaga a 21<210> 817<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 10<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 817gcuuaaaagn gacaguauuc u 21<210> 818<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 11<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 818gccuaaaagg nacaguauuc u 21<210> 819<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 819accuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 820<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 820gcguaaaagg gacaguauuc u 21<210> 821<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 821gucuaaaagg gacaguauuc u 21<210> 822<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 18<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 822gggacaguau ucucagunau u 21<210> 823<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 13<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 823gccaauaaag cungacaaga a 21<210> 824<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 9<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 824gcuuaaaang gacaguauuc u 21<210> 825<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 825cagggacagu auucucagug a 21<210> 826<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 826aggggacagu auucucagug a 21<210> 827<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 827aggggacagu auucucagun a 21<210> 828<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 828agaccgccaa ggaugcacuu u 21<210> 829<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 15<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 829agaccgccaa ggauncacuu u 21<210> 830<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 830ucaguucccu gaaagacuac u 21<210> 831<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 831ucaguucccu gaaagacuac a 21<210> 832<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 15<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 832acuacuggag caccnuuaag a 21<210> 833<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 833ccuguagguu gcuuaaaagg a 21<210> 834<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 834gcuguagguu gcuuaaaagg a 21<210> 835<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<400> 835ggucaguucu cugaaagacu a 21<210> 836<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 14<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 836gccaauaaag cugnacaaga a 21<210> 837<211> 21<212> РНК<213> Штучна послідовність<220><223> Послідовність основ в складі смислового ланцюга РНКі-агента<220><221> модифікована основа<222> 20<223> n = інозин (гіпоксантин)<400> 837cagggacagu auucucagun a 21