ГЕТЕРОАРОМАТИЧНІ КАРБОКСАМІДНІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ КАЛІКРЕЇНУ ПЛАЗМИ

1. Сполука формули (I) , (І) де Y вибирають із групи, що складається з: , , , i , кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежними замісниками R1, і де зв'язки з зірочкою вказують місця приєднання R- і CH2-групи формули (I); R вибирають із групи, що складається з наступних: 5-азаспіро[2.3]гексан, 2-азаспіро[3.3]гептан, 5-азаспіро[2.4]гептан, 6-азаспіро[3.4]октан, 3-азабіцикло[3.1.0]гексан, 3-азабіцикло[3.2.0]гептан, октагідроциклопента[c]пірол, 6-азаспіро[2.5]октан, 5-азаспіро[2.5]октан, 7-азаспіро[3.5]нонан, 3-азабіцикло[4.1.0]гептан, 3-азабіцикло[3.1.1]гептан, 6-окса-3-азабіцикло[3.1.1]гептан і 3-азабіцикло[3.2.1]октан, кожний з яких приєднаний через атом N до групи Y в формулі (I) і кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним із групи, що складається з F, CH3, CN, CH2OH, OH і OCH3, і кожний з яких необов'язково заміщений 1 додатковим замісником, вибраним із групи, що складається з F і CH3; Ar вибирають із групи, що складається з , який необов'язково заміщений 1 замісником R3, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I); R1 вибирають із групи, що складається з наступних: H, галоген, C1-4-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 F, C3-4-циклоалкіл, необов'язково заміщений 1 CH3, CN- або OH-групою, CN, O-C1-3-алкіл, необов'язково заміщений 1-5 F, C1-3-алкіл, необов'язково заміщений 1 замісником, вибраним із групи, що складається з CN, OH і O-C1-3-алкілу; і R3 вибирають із групи, що складається з наступних: F, Cl, Br, CN, C1-3-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 F, HO-C1-4-алкілен, C1-2-алкіл-O-C1-2-алкілен і O-C1-2-алкіл, необов'язково заміщений 1-3 F; або її сіль. 2. Сполука за п. 1, де Y вибирають із групи, що складається з: , , ,, кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежними замісниками R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R- і CH2-групи в формулі (I); або її сіль. 3. Сполука за п. 1 або 2, де Y вибирають із групи, що складається з , який необов'язково заміщений 1 додатковим замісником R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R- і CH2-групи в формулі (I); або її сіль. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де R вибирають із групи, що складається з: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , і ; або її сіль. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де R вибирають із групи, що складається з: і ; або її сіль. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де R вибирають із групи, що складається з: і ; або її сіль. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R1 вибирають із групи, що складається з наступних: H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, циклопропіл, циклобутил, CHF2, CF3, CN, 1-ціаноциклопроп-1-іл, CH2CN, C(CH3)2CN, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O-CH3, O-CH2CH3 і O-CF3; або її сіль. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де R1 вибирають із групи, що складається з: H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CHF2, CN, CH2OH і CH2OCH3; або її сіль. 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R3 вибирають із групи, що складається з: Cl, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH і CH2OCH3; або її сіль. 10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де R3 вибирають із групи, що складається з Cl і CN; або її сіль. 11. Сполука за п. 1, де Y являє собою , де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R- і CH2-групи в формулі (I); R являє собою , Ar являє собою , де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I); і R1 вибирають із групи, що складається з H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CHF2, CN, CH2OH і CH2OCH3; або її сіль. 12. Сполука за п. 1, де Y являє собою , де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R- і CH2-групи в формулі (I); R вибирають із групи, що складається з: і ; Ar являє собою , де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I); і R1 вибирають із групи, що складається з H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CHF2, CN, CH2OH і CH2OCH3; або її сіль. 13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, де стереохімія сполуки відповідає формулі (I.1) , (I.1) або її сіль. 14. Сполука за п. 1, де зазначена сполука вибрана з: , , , , , , , , і ; або її сіль. 15. Сполука за п. 14, де зазначена сполука являє собою . 16. Сполука за п. 14, де зазначена сполука являє собою . 17. Сполука за п. 14, де зазначена сполука являє собою . 18. Сполука за п. 14, де зазначена сполука являє собою . 19. Сполука за п. 14, де зазначена сполука являє собою . 20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19, яка являє собою фармацевтично прийнятну сіль. 21. Фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька сполук за будь-яким із пп. 1-19 або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. 22. Фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька сполук за будь-яким із пп. 1-19 або їх фармацевтично прийнятних солей і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, де один або декілька додаткових терапевтичних засобів вибирають з групи, що складається з протидіабетичних засобів, засобів для лікування надлишкової маси тіла і/або ожиріння, засобів для лікування високого артеріального тиску, серцевої недостатності і/або атеросклерозу і засобів для лікування захворювань очей. 24. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-20 для застосування як лікарського засобу. 25. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-20 для застосування у способі виробництва лікарського засобу і/або композиції, і/або продукту для попередження або лікування захворювань очей і/або захворювань, пов'язаних з набряками. 26. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 25, де захворювання очей і/або захворювання, пов'язані з набряками, що підлягають попередженню і/або лікуванню, вибрані з групи, яка включає діабетичний набряк жовтої плями, вікову дегенерацію жовтої плями, хоріоїдальну неоваскуляризацію, спадковий ангіоневротичний набряк і/або набряк після інсульту. 27. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 25, де захворювання очей і/або захворювання, пов'язані з набряками, що підлягають попередженню і/або лікуванню, вибрані з групи, яка включає вологу вікову дегенерацію жовтої плями і/або набряк головного мозку після інсульту.

Даний винахід відноситься до нових гетероароматичних карбоксамідних похідних і їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами калікреїну плазми. Крім того, винахід відноситься до проміжних сполук для синтезу зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, та до їх застосування у способах лікування захворювань, на які може впливати інгібування калікреїну плазми. Зокрема, фармацевтичні композиції винаходу є придатними для профілактики і/або терапії діабетичних ускладнень, хвороб очей і захворювань, пов'язаних з набряками, особливо діабетичного набряку жовтої плями, вікової дегенерації жовтої плями, хоріоїдальної неоваскуляризації, спадкового ангіоневротичного набряку та набряку головного мозку після інсульту. Передумови створення винаходу Калікреїн плазми (PKK) являє собою трипсиноподібну серинову протеазу, яка секретується гепатоцитами у печінці у вигляді неактивного плазмового прокалікреїну, який циркулює в плазмі або у вигляді вільного зимогену, або у зв'язаній з високомолекулярним кініногеном формі у вигляді гетеродимерного комплексу, що активується з утворенням активного PKK, який може вивільняти кініни з кініногенів на додаток до процесингу інших субстратів. Кініни є потужними медіаторами запалення, які діють через спряжені з G-білком рецептори, такі як рецептори брадикініну. Вважають, що PKK відіграє роль у низці запальних порушень і може мати численні прояви при таких порушеннях, як спадковий ангіоневротичний набряк (HAE), ретинопатія або діабетична ретинопатія, проліферативна і непроліферативна ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями (DME), клінічно значущий набряк жовтої плями (CSME), кістозний набряк жовтої плями (CME), CME після екстракції катаракти, індукований кріотерапією CME, індукований увеїтом CME, ендофтальміт, CME внаслідок оклюзії судини (наприклад, оклюзії центральної вени сітківки, оклюзії гілки вени сітківки або оклюзії геміретинальної вени), набряк сітківки, ускладнення, пов'язані з хірургічною операцією з видалення катаракти при діабетичній ретинопатії, гіпертонічна ретинопатія, травма сітківки, суха та волога вікова дегенерація жовтої плями (AMD), поліпоїдна хоріоїдальна васкулопатія (PCV), хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV; наприклад, неексудативна хоріоїдальна неоваскуляризація), заднє відшарування склоподібного тіла (PVD), ішемічні реперфузійні ушкодження, наприклад, у всіх випадках, пов'язаних із трансплантацією тканин і/або органів, ушкодження головного мозку, яке виникло в результаті операції, фокальна церебральна ішемія, глобальна церебральна ішемія, пов'язаний з гліомою набряк, ушкодження спинного мозку, біль, ішемія, фокальна ішемія головного мозку, неврологічні порушення і порушення пізнавальної здібності, тромбоз глибоких вен, інсульт (включаючи набряк в центральній нервовій системі після інсульту), інфаркт міокарда, набутий ангіоневротичний набряк, пов'язаний з лікарським засобом набряк (включаючи набряк, викликаний інгібітором ACE, а також ангіоневротичні набряки, викликані тканинним активатором плазміногену (tPA)), висотний набряк головного мозку, цитотоксичний набряк головного мозку, осмотичний набряк головного мозку, закрита гідроцефалія, викликаний радіоактивним опроміненням набряк, лімфедема, травматичне ушкодження головного мозку, геморагічний інсульт (наприклад, мозковий інсульт або субарахноїдальний інсульт), внутрішньомозковий крововилив, геморагічна трансформація ішемічного інсульту, травма головного мозку, пов'язана з ушкодженням або хірургічним втручанням, аневризма головного мозку, артеріовенозна мальформація, зменшення втрати крові при хірургічних втручаннях (наприклад, кардіоторакальній операції, такій як серцево-легеневе шунтування або аортокоронарне шунтування), свербіж, порушення із запальним компонентом (такі як розсіяний склероз), епілепсія, енцефаліт, хвороба Альцгеймера, надмірна денна сонливість, есенціальна гіпертонія, підвищений артеріальний тиск, пов'язаний з діабетом або гіперліпідемією, ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, серцева недостатність, мікроальбумінурія, альбумінурія, протеїнурія, порушення, пов'язані з підвищеною проникністю судин (наприклад, підвищена проникність судин сітківки, ніг, стопи, гомілковостопного суглоба), крововилив у мозок, порушення згортання крові, такі як тромбоз, тромбоз глибоких вен, згортання крові після фібринолітчного лікування, стенокардія, ангіоневротичний набряк, сепсис, артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, остеоартрит, інфекційний артрит), вовчак, подагра, псоріаз, запальне захворювання кишечнику (IBD, таке як виразковий коліт (UC) і хвороба Крона (CD)), діабет, діабетичні ускладнення, ускладнення, що виникають при метаболічному синдромі, інфекційні захворювання, захворювання, пов'язані з активацією астроцитів (наприклад, хвороба Альцгеймера або розсіяний склероз), хвороба Паркінсона, аміотрофічний латеральний склероз, хвороба Крейцфельда–Якоба, інсульт, епілепсія і травма (наприклад, травма головного мозку), алергічний набряк, наприклад, обструкція дихальних шляхів при хронічному алергічному синуситі або цілорічному риніті; обструкція дихальних шляхів при гострому нападі астми; серозит, пов'язаний із системним червоним вовчаком (SLE), гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), пневмонія, пов'язана з коронавірусною інфекцією 2019 (COVID-19), фіброзуюче захворювання, фіброз печінки, неалкогольний стеатогепатит (NASH), ушкодження нирок і інші захворювання. Також вважають, що PKK відіграє важливу роль у реакціях гіперчутливості та при тромбозі під час гемодіалізу. Інгібітори PKK, такі як сполуки даного винаходу, вважаються корисними для лікування широкого спектра порушень, як, наприклад, вже згадувалося вище; зокрема, вони повинні бути корисними як лікарський засіб для зниження проникності судин сітківки, пов'язаної з діабетичною ретинопатією та діабетичним набряком жовтої плями, або захворювань, пов'язаних з набряками. PKK інгібітори повинні бути особливо корисними для лікування утворення набряків при захворюваннях, наприклад, утворення набряків, пов'язаних з ішемічними реперфузійними ушкодженнями, ретинопатією або захворюваннями, пов'язаними з набряками, таких як спадковий ангіоневротичний набряк, набряк жовтої плями і набряк головного мозку. Інгібітори PKK вважаються особливо корисними для лікування ретинопатії, наприклад, ретинопатії, пов'язаної з діабетом і/або гіпертонією, і для лікування набряку жовтої плями, наприклад, набряку жовтої плями, пов'язаної з діабетом і/або гіпертонією. Інші ускладнення діабету, такі як крововилив у мозок, нефропатія, кардіоміопатія та невропатія, яких всі пов'язані з PKK, також можна розглядати як мішені для інгібітора PKK. Інгібітори PKK, які придатні для терапевтичного і/або профілактичного застосування, повинні сильно і з високою селективністю зв'язуватися з PKK. Вони повинні добре всмоктуватися в шлунково-кишковому тракті, бути достатньо метаболічно стабільними та мати сприятливі фармакокінетичні властивості. Вони повинні бути нетоксичними і мати мало побічних ефектів. Низькомолекулярні інгібітори PKK відомі з рівня техніки, як, наприклад, сполуки, розкриті в [WO 2009/097141, WO 2013/111107, WO 2013/111108, WO 2014/188211, WO 2017/072020, WO 2017/072021 і WO 2018/192866]. Стислий виклад суті винаходу У першому аспекті, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) , де Y вибирають з групи Y-G1, що складається з , , , i кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежними замісниками R1; R вибирають з групи R-G1, що складається з насичених 6-12-членних біциклічних кільцевих систем, що містять 1-2 атоми N як кільцеві члени і необов'язково 1 кільцевий член, вибраний з групи, що складається з C=O, O, S, S=O і SO2, за умови, що кільцеві системи не містять будь-яких зв'язків гетероатом-гетероатом між кільцевими членами, де зазначені кільцеві системи приєднані через атом N до групи Y в формулі (I), і де зазначені кільцеві системи необов'язково заміщені 1-6 атомами F і необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з C1-3-алкілу, CN, HO-C1-3-алкілену, OH і C1-3-алкіл-O; Ar вибирають з групи Ar-G1, що складається з 5-членних гетероарилів, що містять 1-4 атоми N або містять 1 атом O або S, або містять 1-2 атоми N і 1 атом O або S, і 9-членних гетероарилів, що складаються з 5-членного кільця, конденсованого з 6-членним кільцем, і містять 1-4 атоми N, де зазначені гетероарили приєднані до карбонільної групи в формулі (I) через атом C 5-членного кільця і до групи СН2 в формулі (I) через несуміжний атом C або N 5-членного кільця, і де зазначені гетероарили необов'язково заміщені 1 замісником R3; R1 вибирають з групи R1-G1, що складається з H, галогену, C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C3-4-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1 CH3, CN або OH-групою, CN, O-C1-3-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C1-3-алкілу, необов'язково заміщеного 1 замісником, вибраним із групи, що складається з CN, OH і O-C1-3-алкілу; R3 вибирають з групи R3-G1, що складається з F, Cl, Br, CN, C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C3-4-циклоалкілу, HO-C1-4-алкілену, C1-3-алкіл-O-C13алкілену і O-C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F; де у будь-якому визначенні, згаданому вище, і якщо не зазначено інше, будь-яка алкільна або алкіленова група або підгрупа може бути лінійною або розгалуженою, її ізоформ, таутомерів, стереоізомерів, метаболітів, проліків, сольватів, гідратів, співкристалів і солей, зокрема, її фармацевтично прийнятних співкристалів і солей, або їх комбінацій. У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить одну або декілька сполук формули (I), як визначено вище або нижче, і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. В третьому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить одну або декілька сполук формули (I), як визначено вище або нижче, і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. В четвертому аспекті, даний винахід відноситься до сполуки формули (I), як визначено вище або нижче, і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування як лікарський засіб. В п'ятому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування, тобто терапії і/або попередження, захворювань або станів, на які може впливати інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту однієї або декількох сполук формули (I), як визначено вище або нижче, і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей. Крім того, даний винахід відноситься до застосування однієї або декількох сполук формули (I), як визначено вище або нижче, і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу для лікування, тобто терапії і/або попередження, захворювань або станів, на які може впливати інгібування калікреїну плазми. Більше того, даний винахід відноситься до сполуки формули (I), як визначено вище або нижче, і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей для застосування у способі лікування, тобто терапії і/або попередження, захворювань або станів, на які може впливати інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. У шостому аспекті, даний винахід відноситься до однієї або декількох сполук, що вибрані з групи, яка складається з , або їх солей, які є цінними проміжними сполуками у синтезі сполук формули (I). Додаткові аспекти даного винаходу стануть очевидними спеціалісту в даній галузі техніки безпосередньо з наведеного вище та нижче опису та прикладів. Загальні терміни та визначення Термінам, що конкретно не визначені у даній заявці, слід надавати значення, які будуть надані їм спеціалістом у даній галузі у світлі розкриття та контексту. Однак, якщо не зазначено інше, використовувані в описі нижченаведені терміни мають зазначене значення, і дотримуються наступні умовності. Терміни "сполука(-и) відповідно до даного винаходу", "сполука(-и) формули (I)", "сполука(-и) винаходу" і т.п. означають сполуки формули (I) відповідно до даного винаходу, включаючи їх таутомери, стереоізомери і їх суміші і їх солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, гідрати і співкристали таких сполук, зокрема, їх фармацевтично прийнятні співкристали, включаючи сольвати, гідрати і співкристали таких таутомерів, стереоізомерів і їх солей. Також, якщо не зазначено конкретно, по всьому опису і формулі винаходу, що додається, наведена хімічна формула або назва повинні охоплювати таутомери і всі стерео-, оптичні та геометричні ізомери (наприклад, енантіомери, діастереомери, E/Z ізомери і т.д.) та їх рацемати, а також суміші при різних співвідношеннях окремих енантіомерів, суміші діастереомірів, або суміші будь-яких вищезгаданих форм, де існують такі ізомери і енантіомери, а також їх солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі, і їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, включаючи сольвати вільної сполуки або сольвати солі сполуки, і їх співкристали, включаючи їх фармацевтично прийнятні співкристали і співкристали вільної сполуки або її солі. Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується в даній заявці для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або лікарських форм, які, у рамках здорового медичного судження, є придатними для застосування у контакті з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або іншої проблеми або ускладнення і пропорційно розумному співвідношенню користь/ризик. У контексті даного заявки вираз "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифіковано шляхом одержання її солей з кислотою або основою. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються перерахованими, солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміни; солі лужних металів або органічні солі з кислотними залишками, такими як карбонові кислоти; і т.п. Наприклад, такі солі включають солі бензолсульфонової кислоти, бензойної кислоти, лимонної кислоти, етансульфонової кислоти, фумарової кислоти, гентизинової кислоти, бромистоводневої кислоти, хлористоводневої кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, малонової кислоти, мигдальної кислоти, метансульфонової кислоти, 4-метилбензолсульфонової кислоти, фосфорної кислоти, саліцилової кислоти, бурштинової кислоти, сірчаної кислоти і винної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними методами. Загалом, такі солі можна одержати за реакцією вільної кислотної або вільної оснóвної форми таких сполук з достатньою кількістю придатної основи або кислоти у воді або в органічному розріджувачі, такому як ефір, EtOAc, EtOH, ізопропанол або MeCN, або їх суміш. Солі інших кислот, ніж ті, що зазначені вище, які, наприклад, корисні для очистки або виділення сполук даного винаходу (наприклад, трифторацетати), також складають частину винаходу. У контексті даного заявки вираз "фармацевтично прийнятні співкристали" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифіковано шляхом одержання її співкристалу за допомогою одного або кількох коформерів. Також охоплюються співкристали сольватів і/або солей розкритих сполук. Коформери, наприклад, включають донори водневих зв'язків, такі як карбонові кислоти, і акцептори водневих зв'язків, такі як аміни і аміди. Фармацевтично прийнятні співкристали даного винаходу можна синтезувати з вихідної сполуки методами, які відомі спеціалісту в даній галузі, включаючи методи з використанням твердих речовин, такі як подрібнення твердих речовин, екструзія розплаву і кристалізація з розплаву, та методи з використанням рідин, такі як кристалізація з розчину, упарювання розчинника, кристалізація при охолодженні, кристалізація з використанням надкритичної рідини, кристалізація з використанням ультразвуку, сушіння розпиленням, подрібнення з використанням рідин і помел на планетарному млині. У випадку, якщо сполуку даного винаходу представлено у вигляді хімічної назви і формули, у випадку будь-якої розбіжності формула має переважну силу. В групах, радикалах або фрагментах, визначених нижче, число атомів вуглецю часто вказують перед групою, наприклад, C1-6-алкіл означає алкільну групу або радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Зірочка може бути використана в підформулах для позначення зв'язку, який приєднаний до ядра молекули згідно з визначенням. У випадку наявності більш ніж однієї точки приєднання, тобто більше однієї зірочки в підформулі, зірочки можуть бути конкретизовані позначенням у дужках приєднаної частини ядра молекули. Нумерація атомів замісника починається з атома, який розташований найближче до ядра або до групи, до якого(-ї) приєднаний замісник. Наприклад, термін "3-карбоксипропільна група" являє собою наступний замісник: , де карбоксигрупа приєднана до третього атома вуглецю пропільної групи. Терміни "1-метилпропіл-", "2,2-диметилпропіл-" або "циклопропілметил-" представляють наступні групи: , , Термін "заміщений" в контексті даної заявки означає, що будь-який один або кожний з декількох атомів водню на позначеному атомі, радикалі або фрагменті замінений на замісник, що вибраний із зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність атома не перевищується і що заміщення приводить до прийнятно стабільної сполуки. У визначенні групи, термін "де кожна X, Y і Z група необов'язково заміщена за допомогою" і т.п. означає, що кожна група X, кожна група Y і кожна група Z, або кожна як окрема група, або кожна як частина складової групи, може бути заміщена згідно з визначенням. Наприклад, визначення "Rex означає H, C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл, C3-6-циклоалкіл-C1-3-алкіл або C1-3-алкіл-O-, де кожна алкільна група необов'язково заміщена одним або декількома Lex" або т.п. означає, що у кожній із згаданих вище груп, які включають термін алкіл, тобто у кожній із груп C1-3-алкіл, C3-6-циклоалкіл-C1-3-алкіл і C1-3-алкіл-O-, алкільний фрагмент може бути заміщений за допомогою Lex згідно з визначенням. Термін "C1-n-алкіл", де n означає ціле число від 1 до n, або сам по собі, або у комбінації з іншим радикалом позначає ациклічний, насичений, розгалужений або лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до n атомів C. Наприклад, термін C1-5-алкіл охоплює радикали H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- і H3C-CH2-CH(CH2CH3)-. Термін "C1nалкілен", де n означає ціле число, вибране із 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 4 або 6, або сам по собі, або у комбінації з іншим радикалом, означає ациклічний, двовалентний алкільний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до n атомів вуглецю. Наприклад, термін C14алкілен включає CH2, CH2CH2, CH(CH3), CH2CH2CH2, C(CH3)2, CH(CH2CH3), CH(CH3)CH2,-CH2CH(CH3), CH2CH2CH2CH2, CH2CH2CH(CH3), CH(CH3)CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2C(CH3)2, C(CH3)2CH2, CH(CH3)CH(CH3), CH2CH(CH2CH3), CH(CH2CH3)CH2, CH(CH2CH2CH3), CH(CH(CH3))2 і C(CH3)(CH2CH3). Термін "C3-n-циклоалкіл", де n означає ціле число від 3 до n, або сам по собі, або у комбінації з іншим радикалом позначає циклічний, насичений, нерозгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 3 до n атомів C. Циклічна група може бути моно-, бі-, три- або спіроциклічною, найбільш переважно моноциклічною. Приклади таких циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло[3.2.1.]октил, спіро[4.5]децил, норпініл, норборніл, норкарил, адамантил і т.д. Термін "гетероарил" означає моно- або поліциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, O або S(O)r, де r=0, 1 або 2, і складається з 5-14 кільцевих атомів, де принаймні один гетероатом є частиною ароматичного кільця. Вважають, що термін "гетероарил" включає всі можливі ізомерні форми. Таким чином, термін "гетероарил" включає наступні ілюстративні структури; вони не зображені у вигляді радикалів, оскільки кожна форма необов'язково приєднана через ковалентний зв'язок до будь-якого атома, за умови, що відповідна валентність зберігається: Термін "біциклічні кільцеві системи" означає групи, що складаються з 2 об'єднаних циклічних підструктур, включаючи спіроциклічні, конденсовані і місткові кільцеві системи. Термін галоген у загальному сенсі означає фтор, хлор, бром і йод. Багато з наведених вище термінів можуть використовуватися багато разів у визначенні формули або групи, і у кожному випадку незалежно один від одного мають одне з наведених вище значень. Терміни "лікування" і "лікувати" в контексті даної заявки охоплює як терапевтичне, тобто здатне виліковувати і/або паліативне, так і превентивне, тобто профілактичне, лікування. Терапевтичне лікування відноситься до лікування пацієнтів, у яких вже розвинувся один або декілька вказаних станів в маніфестній, гострій чи хронічній формі. Терапевтичне лікування може являти собою симптоматичне лікування для полегшення симптомів конкретного показання або етіотропне лікування для того, щоби забезпечити регрес або забезпечити частковий регрес станів показання або зупинити або сповільнити прогресування захворювання. Превентивне лікування ("попередження") відноситься до лікування пацієнтів з ризиком розвитку одного або декількох вказаних станів до клінічного початку захворювання з метою зниження зазначеного ризику. Терміни "лікування" і "лікувати" включають введення однієї або декількох активних сполук з метою попередження або затримки появи симптомів або ускладнень, а також для попередження або затримки розвитку захворювання, стану або порушення, і/або з метою усунення або контролю захворювання, стану або порушення, а також для полегшення симптомів або ускладнень, пов'язаних із захворюванням, станом або порушенням. Коли даний винахід відноситься до пацієнтів, які потребують лікування, він відноситься насамперед до лікування ссавців, зокрема, людини. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки даного винаходу, яка (i) лікує або попереджує конкретне(-ий) захворювання або стан, (ii) пом'якшує, послаблює чи усуває один або декілька симптомів конкретного захворювання або стану, або (iii) попереджує або затримує виникнення одного або декількох симптомів конкретного захворювання або стану, описаного в даній заявці. Докладний опис винаходу Даний винахід розкриває нові гетероароматичні карбоксамідні похідні, які є ефективними інгібіторами калікреїну плазми (PKK) і мають придатні фармакологічні та фармакокінетичні властивості для їх застосування як лікарських засобів для лікування захворювань і/або станів, на які може впливати інгібування PKK, включаючи але не обмежуючись перерахованим, діабетичні ускладнення, хвороби очей і захворювання, пов'язані з набряками, зокрема, діабетичний набряк жовтої плями, вікову дегенерацію жовтої плями, хоріоїдальну неоваскуляризацію, спадковий ангіоневротичний набряк і набряк головного мозку після інсульту. Сполуки даного винаходу можуть забезпечувати декілька переваг, таких як підвищена дієвість, висока метаболічна і/або хімічна стабільність, висока селективність, безпека і переносимість, підвищена розчинність, підвищена проникність, бажане зв'язування з білками плазми, підвищена біодоступність, покращені фармакокінетичні профілі та можливість утворення стабільних солей. Сполуки винаходу У першому аспекті даного винаходу виявлено, що сполуки формули (I) , де Y, R і Ar приймають значення, як визначено вище та нижче, є потужними інгібіторами PKK і виявляють вигідні властивості щодо селективності, безпеки і переносимості, метаболічної і/або хімічної стабільності, фармакокінетичних і фізико-хімічних властивостей, розчинності, проникності, зв'язування з білками плазми, біодоступності і/або можливості утворення стійких солей. Зокрема, вони забезпечують сприятливе поєднання високої дієвості щодо PKK людини і значної селективності, наприклад, у порівнянні з різними сериновими протеазами, такими як тканинний калікреїн 1 (TK1) людини, а також адекватної розчинності при фізіологічно значущих значеннях рН і високої метаболічної стабільності. Крім того, проявляються вигідні характеристики безпеки, такі як низький потенціал мутагенності, слабке інгібування ферментів цитохром P450 (CYP), таких як CYP3A4 і CYP2C8, і низька схильність до незворотного інгібування CYP3A4. Таким чином, очікується, що сполуки формули (I), як визначено вище або нижче, або їх фармацевтично прийнятні солі будуть корисними для лікування захворювань і/або станів, на які може впливати інгібування PKK. Таким чином, відповідно до одного аспекту даного винаходу забезпечується сполука формули (I) (I), де Y, R і Ar приймають значення, як визначено вище або нижче, а також її ізоформи, таутомери, стереоізомери, метаболіти, проліки, сольвати, гідрати, співкристали і солі, зокрема, її фармацевтично прийнятні співкристали і солі. Якщо не зазначено інше, групи, залишки і замісники, зокрема, Y, R, Ar, R1 і R3, приймають значення, як визначено вище та нижче. Деякі кращі значення замісників Y, R, Ar, R1 і R3, а також стереохімії сполук формули (I) наведені нижче як варіанти здійснення винаходу. Будь-яке і кожне з цих визначень та варіантів здійснення можна комбінувати один з одним. Y: Відповідно до одного варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G1, що складається з , , , , , кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежними замісниками R1. Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G2, що складається з , , , , , кожний з яких заміщений 1 або 2 незалежними замісниками R1 і де зв'язки із зірочкою вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G3, що складається з , , , кожний з яких заміщений 1 або 2 замісниками R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G4, що складається з , і , кожний з яких заміщений 1 замісником R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G5, що складається з і , кожний з яких необов'язково заміщений 1 додатковим замісником R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G6, що складається з , який необов'язково заміщений одним додатковим замісником R1, і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Y вибирають з групи Y-G7, що складається з , де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання R і групи CH2 в формулі (I). R: Відповідно до одного варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G1, що складається з насичених 6-12-членних біциклічних кільцевих систем, що містять 1-2 атоми N як кільцеві члени і необов'язково 1 кільцевий член, вибраний з групи, що складається з C=O, O, S, S=O і SO2, за умови, що кільцеві системи не містять будь-яких зв'язків гетероатом-гетероатом між кільцевими членами, де зазначені кільцеві системи приєднані через атом N до групи Y в формулі (I), і де зазначені кільцеві системи необов'язково заміщені 1-6 атомами F і необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з C1-3-алкілу, CN, HO-C1-3-алкілену, OH і C1-3-алкіл-O. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G2, що складається з насичених 6-10-членних біциклічних кільцевих систем, що містять 1 атом N і необов'язково 1 атом O як кільцеві члени, де кільцеві системи приєднані через атом N до групи Y в формулі (I), і де кільцеві системи необов'язково заміщені 1 замісником, вибраним із групи, що складається з F, C1-3-алкілу (переважно CH3), CN, HO-C1-3-алкілену (переважно HOCH2), OH і C1-3-алкіл-O- (переважно CH3O), і де кільцева система необов'язково додатково заміщена одним замісником, вибраним із групи, що складається з F і CH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G3, що складається з 5-азаспіро[2.3]гексану, 2-азаспіро[3.3]гептану, 5-азаспіро[2.4]гептану, 6-азаспіро[3.4]октану, 3азабіцикло[3.1.0]гексану, 3-азабіцикло[3.2.0]гептану, октагідроциклопента[c]піролу, 6-азаспіро[2.5]октану, 5азаспіро[2.5]октану, 7-азаспіро[3.5]нонану, 3-азабіцикло[4.1.0]гептану, 3-азабіцикло[3.1.1]гептану, 6-окса-3-азабіцикло[3.1.1]гептану і 3-азабіцикло[3.2.1]октану, кожний з яких приєднаний через атом N до групи Y в формулі (I) і кожний з яких необов'язково заміщений одним замісником, вибраним із групи, що складається з F, CH3, CN, CH2OH, OH і OCH3, переважно складається з F і CH3, і кожний з яких необов'язково заміщений одним додатковим замісником, вибраним із групи, що складається з F і CH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G4, що складається з , , , , , , , , , , , , , , , , , , , і . Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G5, що складається з і . Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G6, що складається з і . Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G7, що складається з , , , , , , , , , , Відповідно до іншого варіанту здійснення, R вибирають з групи R-G8, що складається з , , , , , і . Ar: Відповідно до одного варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G1, що складається з 5-членних гетероарилів, що містять 1-4 атоми N або містять 1 атом O або S, або містять 1-2 атоми N і 1 атом O або S, і 9-членних гетероарилів, що складаються з 5-членного кільця, конденсованого з 6-членним кільцем, і містять 1-4 атоми N, де зазначені гетероарили приєднані до карбонільної групи в формулі (I) через атом C 5-членного кільця і до групи СН2 в формулі (I) через несуміжний атом C або N 5-членного кільця, і де зазначені гетероарили необов'язково заміщені 1 замісником R3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G2, що складається з 5-членних гетероарилів, що містять 1-3 атоми N або містять 1 атом O або S, або містять 1 атом N і 1 атом O або S, і 9-членних гетероарилів, що складаються з 5-членного кільця, конденсованого з 6-членним кільцем, і містять 1-3 атоми N, де зазначені гетероарили приєднані до карбонільної групи в формулі (I) через атом C 5-членного кільця і до групи СН2 в формулі (I) через несуміжний атом C або N 5-членного кільця, і де зазначені гетероарили необов'язково заміщені 1 замісником R3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G3, що складається з , , , , , , , , , , , , , і їх таутомерів, кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G4, що складається з і , кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G5, що складається з , який необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G6, що складається з , який необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G7, що складається з , і їх таутомерів, кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G8, що складається з , який необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G9, що складається з , i , кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G10, що складається з , i , кожний з яких необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). Відповідно до іншого варіанту здійснення, Ar вибирають з групи Ar-G11, що складається з , який необов'язково заміщений 1 замісником R3 і де зв'язки із зірочкою і круглі дужки вказують місця приєднання груп C=O і CH2 в формулі (I). R1: Відповідно до одного варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G1, що складається з H, галогену, C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C3-4-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1 CH3, CN або OH-групою, CN, O-C1-3-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C1-3-алкілу, необов'язково заміщеного 1 замісником, вибраним із групи, що складається з CN, OH і O-C1-3-алкілу. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G2, що складається з H, F, Cl, Br, C1-2-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F або 1 CN, OH або O-C1-2-алкільною групою, C3-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1 CN або OH-групою, C3-4-циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1 CH3, CN або OH-групою, O-C1-2-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G3, що складається з H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, циклопропілу, циклобутилу, CHF2, CF3, CN, 1-ціаноциклопроп-1-ілу, CH2CN, C(CH3)2CN, CH2OH, CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, C(OH)(CH3)2, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O-CH3, O-CH2CH3 і O-CF3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G4, що складається з H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CHF2, CN, CH2OH і CH2OCH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G5, що складається з H. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G6, що складається з F, Cl і Br. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G7, що складається з CH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G8, що складається з CH2CH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G9, що складається з CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, циклопропілу і циклобутилу. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G10, що складається з CHF2 і CF3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G11, що складається з CN. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G12, що складається з 1-ціаноциклопроп-1-ілу, CH2CN і C(CH3)2CN. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G13, що складається з CH2OH. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G14, що складається з CH2CH2OH, CH(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH і C(OH)(CH3)2. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R1 вибирають з групи R1-G15, що складається з CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O-CH3, O-CH2CH3 і O-CF3. R3: Відповідно до одного варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G1, що складається з F, Cl, Br, CN, C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F, C3-4-циклоалкілу, HO-C1-4-алкілену, C1-3-алкіл-O-C13алкілену і O-C1-4-алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 атомами F. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G2, що складається з F, Cl, Br, CN, C1-3-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами F, HO-C1-4-алкілену, C1-2-алкіл-O-C12алкілену і O-C1-2-алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 атомами F. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G3, що складається з Cl, CN, CH3, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH і CH2OCH3. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G4, що складається з Cl і CN. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G5, що складається з CH3, CF3, CH2CH3 і CH(CH3)2. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G6, що складається з CH2OH, CH2CH2OH і C(CH3)2OH. Відповідно до іншого варіанту здійснення, R3 вибирають з групи R3-G7, що складається з CH2OCH3. Стереохімія: Відповідно до одного варіанту здійснення, стереохімія сполуки формули (I) відповідає формулі (I.1) . Відповідно до іншого варіанту здійснення, стереохімія сполуки формули (I) відповідає формулі (I.2) . Додаткові кращі субродові варіанти сполук формули (I) представлені у вигляді варіантів здійснення (I-a) - (I-r) у наступній Таблиці 1, де використовуються згадані вище визначення замісників. Наприклад, запис –G1 у стовпці R1 і рядку (I-a) означає, що у варіанті здійснення (I-a) замісник R1 вибраний із визначення, позначеного як R1G1. Те саме аналогічно застосовують до інших змінних, що включені до загальних формул. Таблиця 1:Варіант здійсненняЗамісникиYRArR1R3(I-a)Y-G1R-G1Ar-G1R1-G1R3-G1(I-b)Y-G2R-G2Ar-G1R1-G1R3-G2(I-c)Y-G2R-G2Ar-G2R1-G2R3-G2(I-d)Y-G2R-G3Ar-G2R1-G3R3-G2(I-e)Y-G2R-G4Ar-G3R1-G3R3-G3(I-f)Y-G6R-G5Ar-G5R1-G4R3-G5(I-g)Y-G6R-G5Ar-G6R1-G4R3-G5(I-h)Y-G6R-G5Ar-G8R1-G4R3-G5(I-i)Y-G6R-G6Ar-G5R1-G4R3-G5(I-j)Y-G6R-G6Ar-G6R1-G4R3-G5(I-k)Y-G6R-G6Ar-G8R1-G4R3-G5(I-m)Y-G7R-G5Ar-G5R1-G4R3-G5(I-n)Y-G7R-G5Ar-G6R1-G4R3-G5(I-o)Y-G7R-G5Ar-G8R1-G4R3-G5(I-p)Y-G7R-G6Ar-G5R1-G4R3-G5(I-q)Y-G7R-G6Ar-G6R1-G4R3-G5(I-r)Y-G7R-G6Ar-G8R1-G4R3-G5 Особливо кращими є ті субродові варіанти (I.1-a) - (I.1-r), які щодо визначень Y, R, Ar, R1 і R3, відповідають субродовим варіантам (I-a) - (I-r) Таблиці 1, але в яких стереохімія сполук відповідає формулі (I.1). Відповідно до іншого кращого варіанта здійснення, стереохімія сполук даного винаходу відповідає формулі (I.1), де Ar вибирають з групи Ar-G5. Відповідно до іншого кращого варіанта здійснення, стереохімія сполук даного винаходу відповідає формулі (I.1), де Ar вибирають з групи Ar-G6. Відповідно до іншого кращого варіанта здійснення, стереохімія сполук даного винаходу відповідає формулі (I.1), де Ar вибирають з групи Ar-G8. Особливо кращими сполуками, включаючи їх таутомери, їх солі або будь-які їх сольвати, гідрати або співкристали, є ті, що описані в розділах "Приклади" і "Експериментальні дані". Одержання Сполуки відповідно до винаходу і проміжні сполуки для їх одержання можна одержати, використовуючи методи синтезу, які відомі спеціалісту в даній галузі і описані у літературі з органічного синтезу, наприклад, використовуючи методи, описані в "Comprehensive Organic Transformations", 2-е видання, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010, і "March's Advanced Organic Chemistry", 7-е видання, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013. Переважно, сполуки одержують за аналогією з методами одержання, що докладніше розкриті нижче, зокрема, як описано в "Експериментальному розділі". У деяких випадках послідовність, встановлена на схемах проведення реакцій, може варіюватися. Також можна використовувати варіанти таких реакцій, які відомі спеціалісту в даній галузі техніки, але докладно у даній заявці не описані. Загальні способи одержання сполук відповідно до винаходу будуть очевидні спеціалісту в даній галузі при вивченні схем, поданих нижче. Вихідні сполуки є комерційно доступними або можуть бути одержані методами, які описані у літературі або в даній заявці, або можуть бути одержані аналогічним або подібним чином. Перед проведенням реакції, будь-які відповідні функціональні групи у вихідних сполуках можуть бути захищені з використанням звичайних захисних груп. Ці захисні групи можуть бути знову відщеплені на відповідній стадії у рамках послідовності реакцій з використанням методів, добре відомих спеціалісту в даній галузі та описаних у літературі, наприклад, в "Protecting Groups", 3-е видання, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005, і "Protective Groups in Organic Synthesis", 4-е видання, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006. Схема 1: Схема 1: Сполуки формули (I’) можна одержати за реакцією придатної кислоти формули (II) (або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді карбоксилату з придатним катіоном металу, таким як Li+, Na+, K+ і т.д.) і придатного аміну формули (III) (або у вигляді вільного аміну, або у вигляді солі, такої як гідрохлорид, гідробромід і т.д.) у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ, ТГФ, 1,4-діоксані, ДМФА, N,N-диметилацетаміді і 1-метил-2-піролідиноні) у присутності придатного агента сполучення (наприклад, гексафторфосфату O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію (HATU), тетрафторборату O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію (TBTU), гексафторфосфату (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію (PyBOP), карбодіімідних реагентів і т.д.) і основи (наприклад, триетиламіну, N,N-діізопропілетиламіну, піридину і т.д.) з утворенням амідного зв’язку; Y, R і Ar на Схемі 1 мають значення, як визначено вище. Альтернативно, карбонову кислоту перетворюють на хлорангідрид карбонової кислоти (використовуючи, наприклад, оксалілхлорид або тіонілхлорид в ДХМ) і сполучають у такому вигляді з аміном (III) у присутності придатної основи (наприклад, триетиламіну, N,N-діізопропілетиламіну, піридину і т.д.). Схема 2: R5 = C1-4-алкіл або бензил Схема 2: Кислоти формули (II), де Y, R і Ar мають значення, як визначено вище, переважно одержують з відповідного складного ефіру (IV) за допомогою гідролізу або гідрогенолізу залежно від природи R5. Складні ефіри з нижчими алкільними групами, такі як етилові або метилові складні ефіри, переважно розщеплюють шляхом гідролізу гідроксидом, таким як NaOH, LiOH або KOH, в суміші води і придатного змішуваного розчинника (наприклад, ТГФ, MeOH, EtOH, 1,4-діоксану або їх сумішей) при температурі оточуючого середовища або при підвищеній температурі. Кислоту можна виділити або у вигляді солі з катіоном металу, або у вигляді вільної кислоти. Складний трет-бутиловий ефір переважно розщеплюють шляхом обробки кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою або ТФО) у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ, 1,4-діоксані, MeOH, EtOH, ТГФ, воді або їх сумішах). Складний бензиловий ефір переважно розщеплюють шляхом гідрогенолізу з використанням придатного каталізатора (наприклад, паладію на вугіллі) у придатному розчиннику (наприклад, EtOH, MeOH, ТГФ, ДХМ або EtOAc) в атмосфері водню (переважно 1 - 5 бар). Схема 3 T1 і T2 незалежно один від одного означають N, C-H або C-R3; або T1 і T2 разом утворюють анельоване бензо, піридо або піримідо кільце, яке необов’язково монозаміщене за допомогою R3; T3 = CH або N; R5 = C1-4-алкіл або бензил. Схема 3: Деякі сполуки (II’) можна одержати за реакцією спирту (V) зі складним ефіром (VI), використовуючи умови реакції Міцунобу (наприклад, трифенілфосфін або три-н-бутилфосфін у комбінації, наприклад, з діетилазодикарбоксилатом (DEAD), діізопропілазодикарбоксилатом (DIAD) або ди-трет-бутилазодикарбоксилатом (DBAD), у розчиннику, такому як ТГФ, 1,4-діоксан, толуол і т.д.); Y, R, і R3 на Схемі 3 мають значення, як визначено вище. Спирт (V) може нести необхідний залишок R на гетероароматичному кільці Y, або, замість нього, відхідну групу, щоби ввести R пізніше. Альтернативно, деякі сполуки (II’) можна одержати за реакцією спирту (V) і складного ефіру (VI) у присутності кислоти Льюїса або кислоти Бренстеда (наприклад, 4-толуолсульфонової кислоти) у придатному розчиннику (наприклад, MeCN) при підвищеній температурі (від 20 до 120 °C). Схема 4 T1 і T2 незалежно один від одного означають N, C-H або C-R3; або T1 і T2 разом утворюють анельоване бензо, піридо або піримідо кільце, яке необов’язково монозаміщене за допомогою R3; T3 = CH або N; R5 = C1-4-алкіл або бензил; Hal = відхідна група, така як Cl, Br, I, OSO2CH3. Схема 4: Деякі сполуки (II’) також можна одержати за реакцією сполуки (VII), що несе відхідну групу в гетероарилметильному положенні, таку як Cl, Br або мезилокси (метансульфонілокси), зі складним ефіром (VI) у присутності придатної основи (наприклад, гідриду натрію, карбонату цезію, карбонату калію або триетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, ДМФА); Y, R і R3 на Схемі 4 мають значення, як визначено вище. Сполука (VII) може нести необхідний залишок R на гетероароматичному кільці Y або, замість нього, відхідну групу, щоби ввести R пізніше. Схема 5 R5 = C1-4-алкіл або бензил; Hal = відхідна група, така як OH, Cl, Br, I, OSO2CH3. Схема 5: Деякі складні ефіри формули (II’’), де Y і R мають значення, що визначені вище, можна одержати шляхом обробки відповідного алкілгалогеніду (броміду або хлориду) або сульфонату (наприклад, мезилату) формули (VII) азидом натрію в ДМФА або іншому придатному розчиннику з одержанням проміжної сполуки формули (VIII), яку потім піддають реакції з придатним складним ефіром пропіолової кислоти в умовах реакції, опосередкованої міддю (наприклад, етилпропіолатом або трет-бутилпропіолатом з каталітичною кількістю сульфату міді і аскорбатом натрію в суміші вода/трет-бутанол) з одержанням сполуки (II’’). Альтернативно, азид (VIII) можна одержати зі спирту формули (V) (або (VII), де Hal означає OH) шляхом обробки дифенілфосфорилазидом у присутності придатної основи, такої як DBU, у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ або ДМФА). Сполука (VII) може нести необхідний залишок R на гетероароматичному кільці Y або, замість нього, відхідну групу, щоби ввести R пізніше. Схема 6 Для сполук (X), (XI), (XII) і (II’’’): T1 і T3 незалежно вибирають із CH, C-R3 і N, і T2 вибирають із N-R3, O і S; для сполуки (X’): T2 і T3 незалежно вибирають із CH, C-R3 і N, і T1 вибирають із N-R3, O і S; для сполуки (X’’): T1 і T2 незалежно вибирають із CH, C-R3 і N, і T3 вибирають із N-R3, O і S; R5 = C1-4-алкіл або бензил; Hal = Cl, Br, I. Схема 6: Складні ефіри формули (II’’’), де Y, R, і R3 мають значення, що визначені вище, можна одержати зі спиртів (XII) шляхом витіснення гідроксильної групи воднем, використовуючи добре відомі методи, описані у літературі (наприклад, триетилсилан і ТФО або ефірат трифториду бору в ДХМ, або водень у присутності паладію на вугіллі у розчиннику, такому як ТГФ або EtOH). Спирти (XII) можна одержати шляхом додавання галогеніду магнію (XI) або іншої металоорганічної похідної, до альдегіду (IX), який, у свою чергу, можна одержати з відповідного йому спирту шляхом окиснення (наприклад, окиснення за Десом-Мартіном або Сверном) в інертному розчиннику (наприклад, ТГФ, ДХМ або діетиловому ефірі) при температурі, що є нижчою або дорівнює температурі оточуючого середовища. Галогенід магнію (XI) можна одержати в результаті реакції обміну галогену на метал з відповідного броміду або йодиду (X), використовуючи хлорид ізопропілмагнію необов’язково у комбінації з хлоридом літію в ТГФ при зниженій температурі. Альтернативно, металевий магній вводять у зв’язок вуглець-галоген із забезпеченням галогеніду магнію (XI). Сполуки (IX) і (XII) можуть нести необхідний залишок R на гетероароматичному кільці Y або, замість нього, відхідну групу, щоби ввести R пізніше. Виходячи зі сполук (X’) і (X’’) відповідні аналоги сполуки (II’’’) доступні з використанням принципу, описаного вище (див. Схему 7 для (X’)). Схема 7 T2 і T3 незалежно вибирають із CH, C-R3 і N, і T1 вибирають із N-R3, O і S; R5 = C1-4-алкіл або бензил; Hal = Cl, Br, I. Схема 7: Сполуки формули (II’’’’), де Y, R і R3 мають значення, що визначені вище, можна одержати за аналогією зі сполуками, описаними на Схемі 6, використовуючи ізомерний галогенід магнію (XI’). Схема 8 LG = відхідна група, така як F, Cl, Br, I; A1, A2, A3, A4 = незалежно N або C-R1; R6 = COOR5, CHO, CH2OH, CH2-Ar-COOR5; R5 = C1-4-алкіл або бензил. Схема 8: Проміжні сполуки формули (XV) можна одержати з ароматичної сполуки (XIII) і аміну (XIV) або за реакцією нуклеофільного заміщення на гетероароматичному кільці, або за реакцією сполучення, що каталізується перехідним металом; Ar, R і R1 на Схемі 8 мають значення, що визначені вище. Нуклеофільне заміщення відхідної групи на гетероароматичному кільці в (XIII) на N у сполуці (XIV) можна провести у присутності придатної основи (наприклад, гідриду натрію, карбонату цезію, карбонату калію, N,N-діізопропілетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, 1,4-діоксані, ДМФА, ДМСО) при температурі оточуючого середовища або при підвищеній температурі. Реакцію сполучення, яка каталізується перехідним металом, переважно проводять за аналогією з методиками, які описані у літературі з органічної хімії, які називаються реакцією сполучення Ульмана або Бухвальда-Хартвіга, використовуючи придатні солі міді або паладію, або їх комплекси, необов’язково у комбінації з додаткові лігандами, у присутності основи і у придатному розчиннику. Схема 9 Схема 9: Енантіомірно чистий амін (III.1) можна одержати з кетону (XVI), як зображено на Схемі 9. Загальний синтез включає 3 стадії і починається з конденсації кетону з енантіомірно чистим трет-бутансульфінамідом у присутності дегідратуючого засобу, такого як алкоголят титану (наприклад, Ti(OEt)4 або Ti(OiPr)4), у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, ДХМ, толуолі, або без розчинника) при температурі оточуючого середовища або при підвищеній температурі з одержанням відповідного енантіомірно чистого трет-бутилсульфінілованого іміну (XVII). Імін (XVII) можна діастереоселективно відновити до відповідного трет-бутилсульфінілованого аміну (XVIII), використовуючи гідрид (наприклад, борогідрид літію або натрію, L-селектрид, гідрид діізобутилалюмінію і т.д.) у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, толуолі, MeOH і т.д., залежно від використовуваного джерела гідриду). трет-Бутилсульфінільну групу можна відщепити, використовуючи кислоту (наприклад, ТФО або хлористоводневу кислоту) у придатному розчиннику (наприклад, толуолі, ДХМ, діоксані, спирті, воді і т.д.) при температурі оточуючого середовища або при підвищеній температурі. Рацемат (III) і протилежний енантіомер (III.2) одержують з використанням рацемічного трет-бутансульфінаміну і енантіомірно чистого (S)-трет-бутансульфінаміну, відповідно, дотримуючись описаного вище шляху. Альтернативно, сполуку (III.1) і її енантіомер (III.2) можна одержати з кетону (XVI) за допомогою 3-стадійної послідовності синтезу, починаючи з енантіоселективного відновлення кетонового фрагмента в сполуці (XVI), використовуючи умови, описані у літературі з органічної хімії (наприклад, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 7562-3; Org. Lett. 2010, 12, 1756-9; Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 949-958; Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 2659-2681; Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3635-40; і посилання, цитовані в них) з одержанням відповідного енантіомірно чистого або енантіомерно збагаченого спирту. Таким чином утворену гідроксильну групу потім можна замінити на захищену або замасковану групу – похідну аміаку, таку як фталімідна або (трет-Bu-OCO)2N група, використовуючи стереоспецифічну реакцію Міцунобу або реакцію за типом Міцунобу (використовуючи, наприклад, трифенілфосфін або три-н-бутилфосфін у комбінації з диметилазодикарбоксилатом, DEAD, DIAD, ди-(4-хлорбензил)азодикарбоксилатом, дибензилазодикарбоксилатом, DBAD, біс-(диметиламідом) азодикарбонової кислоти, дипіперидидом азодикарбонової кислоти або диморфолідом азодикарбонової кислоти у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ, 1,4-діоксані, EtOAc, бензолі, толуолі і т.д.)), що приводить до інверсії конфігурації біля атому C, що несе гетероатом. Альтернативно, фосфорилазид (наприклад, дифенілфосфорилазид) можна використовувати для заміщення OH-групи азидною групою при інверсії конфігурації. Аміногрупу можна вивільнити з фталімідної групи шляхом обробки, наприклад, гідразином, гідроксиламіном, метиламіном, н-бутиламіном або етаноламіном у придатному розчиннику (наприклад, EtOH, MeOH, MeCN, ТГФ, діоксані, ДМСО, N,N-диметилацетаміді, воді або їх суміші) при нагріванні, за необхідності, з одержанням сполуки (III.1). трет-Bu-O-CO переважно видаляють у кислих умовах (використовуючи, наприклад, ТФО або хлористоводневу кислоту) з одержанням такого ж аміну (III.1). Азид можна відновити до аміну (III.1), наприклад, воднем у присутності перехідного металу (наприклад, Pd на вугіллі, нікелю Ренея, PtO2 і т.д.) або фосфіном (наприклад, трифенілфосфіном). Рацемат (III) одержують при відновленні сполуки (XVI) ахіральним відновником, таким як борогідрид натрію, і наступного виконання перетворень описаним вище шляхом. Схема 10 Схема 10: Сполуки (XVI) можна одержати зі складного ефіру (XIX) (або відповідних складних нижчих або вищих алкілових ефірів, наприклад, складного метилового, н-пропілового, ізопропілового або трет-бутилового ефіру) за допомогою послідовності 3 або 4 реакційних стадій. Сполуку (XIX) можна бромувати, використовуючи придатне джерело електрофільного брому (наприклад, N-бромсукцинімід (NBS) або Br2) у придатному розчиннику (наприклад, AcOH, ДХМ, дихлоретані, діоксані, MeCN, ДМФА і т.д.) при температурі оточуючого середовища або при підвищеній температурі. Наприклад, цільову сполуку забезпечує NBS в оцтовій кислоті при температурі оточуючого середовища, або NBS в HCCl3 при 65 °C. Альтернативно, обробка сполуки (XIX) NBS, персульфатом натрію і ацетатом паладію в трифторметансульфоновій кислоті і 1,2-дихлоретані при 80 °C дає доступ до (XX) з таким самим успіхом. Сполуку (XX) потім можна перетворити на складний ефір (XXI) шляхом застосування 1- або 2-стадійного шляху синтезу, що охоплює реакцію сполучення Хека (широко висвітлюється у літературі з органічної хімії, наприклад, в журналі Catalysts 2017, 7, 267 і посиланнях, що цитуються в ньому) з використанням або діалкілацеталю акролеїну (наприклад, діетилацеталю акролеїну → (XXI)) або складного ефіру акрилової кислоти (наприклад, складного етилового ефіру акрилової кислоти → (XXIII)); використання згаданого останнім компонента для реакції сполучення вимагає додаткової стадії для відновлення утвореного олефінового зв'язку, що досягається за стандартною методикою за допомогою водню у присутності каталізатора на основі перехідного металу (наприклад, Pd, такого як паладій на вугіллі, Ni, такого як нікель Ренея, Pt, такої як оксид платини, Rh, такого як родій на вугіллі і т.д.) у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ, діоксані, ТГФ, EtOAc, спирті, такому як MeOH, воді і т.д.). Складний кетоефір (XXII) можна одержати при обробці сполуки (XXI) основою (наприклад, гідридом, таким як гідрид натрію, алкоголятом, таким як метилат літію або трет-бутилат калію, органічним аміном, таким як DBU, фосфазеном, таким як P2Et фосфазен, амідом, таким як діізопропіламід літію, гексаметилдисилазид літію, натрію або калію і т.д.) у придатному розчиннику (наприклад, бензолі, толуолі, діоксані, ТГФ, спирті і т.д., залежно від використовуваної основи) при температурі в діапазоні від знижених до підвищених температур (від -78 °C до 100 °C, залежно від використовуваних основи і розчинника); найбільш кращі умови для цього перетворення включають гексаметилдисилазид калію в ТГФ при 20 °C. Гідролізу складноефірної групи в сполуці (XXII) з наступним декарбоксилюванням можна досягти шляхом перемішування сполуки в розчиннику (наприклад, діоксані, ТГФ, ACN, ДМФА, N,N-диметилацетаміді, ДМСО, спирті, воді і т.д., або їх суміші), необов'язково у присутності основи (наприклад, гідроксиду натрію), галогенідної солі, такої як йодид або хлорид літію, або кислоти (наприклад, хлористоводневої кислоти) при температурі від 0 до 140 °C з одержанням кетону (XVI). Сполуки формули (I) можна розділити на їх енантіомери і/або діастереомери, як зазначено нижче. Таким чином, наприклад, цис/транс суміші можна розділити на їх цис- і транс-ізомери, а рацемічні сполуки можна розділити на їх енантіомери. Цис/транс суміші можна розділити на їх цис- і транс-ізомери, наприклад, за допомогою хроматографії. Сполуки формули (I), які зустрічаються у вигляді рацематів, можна розділити методами, відомими per se, на їх оптичні антиподи, а діастереомерні суміші сполук загальної формули (I) можна розділити на їх діастереомери, скориставшись перевагами їх різних фізико-хімічних властивостей з використанням методів, відомих per se, наприклад, хроматографії і/або фракційної кристалізації; якщо сполуки, одержані після цього, являють собою рацемати, їх можна розділити на енантіомери, як зазначено нижче. Рацемати переважно розділяють за допомогою колонкової хроматографії на хіральних фазах або за допомогою кристалізації з оптично активного розчинника, або за допомогою реакції з оптично активною речовиною, яка утворює солі або похідні, такі як складні ефіри або аміди, з рацемічною сполукою. Солі можуть бути утворені з енантіомерно чистими кислотами у випадку основних сполук і з енантіомерно чистими основами у випадку кислих сполук. Діастереомерні похідні утворюють з енантіомірно чистими допоміжними сполуками, наприклад, кислотами, їх активованими похідними, або спиртами. Розділення одержаної таким чином діастереомерної суміші солей або похідних можна досягти, використовуючи переваги їх різних фізико-хімічних властивостей, наприклад, відмінностей у розчинності; вільні антиподи можна вивільнити з чистих діастереомерних солей або похідних під дією придатних реагентів. Оптично активні кислоти, що звичайно використовуються для такої мети, а також оптично активні спирти, застосовувані для утворення допоміжних залишків, відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Як зазначено вище, сполуки формули (I) можна перетворити на солі, зокрема, для фармацевтичного застосування, в фармацевтично прийнятні солі. У контексті даної заявки вираз "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідну сполуку модифіковано шляхом одержання її солей з кислотою або основою. Сполуки відповідно до винаходу переважно також можна одержати з використанням методів, описаних у наступних прикладах, які для цієї мети також можна комбінувати з методами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки з літератури. Таким чином, відповідно до іншого аспекту даного винаходу, забезпечуються способи синтезу сполук формули (I). Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, забезпечуються проміжні сполуки для синтезу сполук формули (I). Відповідно до одного варіанту здійснення, винахід відноситься до проміжних сполук, як зображено і описано на Схемах 9 і/або 10. Відповідно до іншого варіанту здійснення, винахід відноситься до однієї або декількох з наступних проміжних сполук: . Фармакологічна активність Активність сполук винаходу можна продемонструвати, використовуючи наступні дослідження: БІОЛОГІЧНІ МЕТОДИ Здатність сполук формули (I) інгібувати калікреїн плазми (PKK), фактор XIIa (FXIIa), фактор XIa (FXIa), фактор Xa (FXa), фактор IIa (альфа-тромбін; FIIa), плазмін, трипсин, тканинний калікреїн 1 (TK1), фактор VIIa (FVIIa) або FVIIa у комплексі з тканинним фактором, фосфоліпідами і CaCl2 (FVIIa/TF/PL/CaCl2) визначають, використовуючи наступні біохімічні дослідження, які проводяться в буфері для аналізу (100 мМ Tris, 150 мМ NaCL, що доведений до рН 7.8 за допомогою HCl, і містить 0.1 % (мас./об.) BSA і 0.05 % (об./об.) твін 20) у присутності 1 % (об./об.) ДМСО: ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ PKK З ВИКОРИСТАННЯМ ДОСЛІДЖЕННЯ ЗА КІНЦЕВОЮ ТОЧКОЮ PKK людини (0.01 од/мл; Enzyme Research Laboratories) або PKK щура (0.625 нМ; власного виробництва) інкубують протягом 1 год. при кімнатній температурі з 0.10 мкМ флуорогенним субстратом H-Pro-Phe-Arg-AMC (I1295 від Bachem) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Потім як зупиняючий розчин додають PPACK II (Calbiochem) до досягнення кінцевої концентрації 1 мкМ і вимірюють флуоресценцію, використовуючи Envision Reader (PerkinElmer) з налаштуванням довжини хвилі збудження 355 нм і налаштуванням довжини хвилі випромінювання 460 нм. Значення IC50 для сполук відповідно до винаходу показані в наступній таблиці. Номер сполуки відповідає номеру Прикладу в "Експериментальному розділі". ПрикладIC50 (нМ)ПрикладIC50 (нМ)ПрикладIC50 (нМ)ПрикладIC50 (нМ)11.3613.11211.618110.923.16214.01221.51827.131.7633.01230.918319.440.9640.71242.418413.551.1651.41251.118510.960.9660.71260.618610.971.4673.11271.218712.282.3681.41285.118819.893.8690.912923.718922.1102.5700.813020.01901.5112.1711511314.3191169123.4723.31321.91921890131.1739.61331.61930.4141.0746.91341.71940.3151.1750.51354.219520.3160.6760.61362.01961.5172.0773.31374.419713.4182.1786.81382.21980.81914.2795.51399.61993.1200.7804.71405.82008.6210.9811.31412.02010.6220.5820.81425.82020.5231.1831.71430.62030.7241.0840.71440.82041.5252.0850.81450.72058.3264.9861.21461.12060.4270.9873.31471.42073.2280.6880.91481.42080.6292.68977.51491.62091.5300.9900.71501.02100.4315.3912.11513.62110.8321.1922.81521.22122.1332.5931.41530.52132.3340.99410.81549.921420.3352.2955.515515.42150.7360.5961.51560.82161.2370.9971.41571.22170.9383.4981.51584.62183.5390.7993.71593.52193.6401.21005.61602.22201.9413.41010.61611.52212.8420.61022.11621.122211.6430.91030.71632.22237540441.81043.21641.8224302450.71050.51650.8225232461.01069.81661.022635.7470.81071.01671.322745.3482.81081.71681.5228126492.51090.81690.6229110501.71100.91700.823053.7511.01118.61712.6231223521.111212.61728.1232512532.01139.91730.623381.4540.71141.81741.9234350552.31154.11752.9235214561.81160.41764.2236222570.61172.21775.5237111582.51180.31785.0238123590.41191.21794.22391236018.81202.41802.624052 ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ PKK В АКТИВОВАНІЙ КАОЛІНОМ PPP ЛЮДИНИ Збіднену тромбоцитами плазму (PPP), одержану із цільної крові людини і антикоагульовану цитратом натрію, інкубують з різними концентраціями тестованої сполуки разом з 25, 75, 250 або 750 мкг/мл каоліну в буфері для аналізу протягом 20 хв при 37 °C, таким чином, щоби для кожної застосованої дози каоліну було отримано значення залежності концентрація-ефект для тестованої сполуки. Потім до суміші додають 0,25 мМ флуорогенний субстрат H-Pro-Phe-Arg-AMC (I1295 від Bachem) і вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 12 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices) з наступними налаштуваннями: довжина хвилі збудження 350 нм, і довжина хвилі випромінювання 450 нм. Значення pIC50 і pIC90 одержують з 4 x/y-графіків (x=log M, сполука; y=дельта В.О.Ф./хв), підігнаного за допомогою GraphPad prism 7.0 (Рівняння: log(агоніст) щодо реакції відповіді - Find ECanything; чотири криві концентрація - реакція відповіді, отримані для тестованої сполуки, кожна з яких була отримана з використанням різної дози каоліну, підганяли, використовуючи загальну процедуру підбирання з одержанням загальних значень pIC50 або pIC90). Значення IC90 для сполук відповідно до винаходу показані в наступній таблиці. Номер сполуки відповідає номеру Прикладу в "Експериментальному розділі". ПрикладIC90 (нМ)ПрикладIC90 (нМ)ПрикладIC90 (нМ)ПрикладIC90 (нМ)1290532031084651644432253541091094141653423210552501107841661934184565861114150167272527857166112278016818606188062769114147001694857151632031152660170469835264221116278171268960365123011715401812230010789668391181571826270113006763511914601842310128026863712093418522701345169328121514186236146367079712249218724501541471931012313201881500162807283112482319010801781873498125274019325318460743211266811941832099751921271680196350213257627012813901983982224977197131962199808232337831713242520113024181792491335602021572528680495134103020320226343811171359092048182720282117136310206138281848359413775620774529336842091397742088030334851321407601737293197386597141621174143032548871771427311758223326588139143117017711803411908934301442481788443525990126145245179389361809143914627418020737125923071471492094323938093110148985210128405439417601495112115904148895577150373212189042195961341511140213621433089776615243021410404444498282153280215194451519921701544270216>100004616210129715541002176244717310214401582100218646486121035311591140219776492541047061609672205255011010511716143151213106197016223152155107324163470 ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ PKK (Ki) PKK людини (1.78 нМ або 0.025 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.25 мМ флуорогенним субстратом H-Pro-Phe-Arg-AMC (I1295 від Bachem) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices) з наступними налаштуваннями: довжина хвилі збудження 350 нм і довжина хвилі випромінювання 450 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FXIIa (Ki) FXIIa людини (47.5 нМ або 1.1 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.5 мМ хромогенним субстратом S2302 (Chromogenix) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FXIa (Ki) FXIa людини (0.5 нМ або 0,016 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.25 мМ флуорогенним субстратом Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC4 HCl (I1575 від Bachem) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices) з наступними налаштуваннями: довжина хвилі збудження 350 нм і довжина хвилі випромінювання 450 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FXa (Ki) FXa людини (0.86 нМ або 0.01 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.5 мМ хромогенним субстратом S2765 (Chromogenix) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FIIa (Ki) FIIa людини (44.6 нМ або 5 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.5 мМ хромогенним субстратом S2238 (Chromogenix) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ ПЛАЗМІНУ (Ki) Плазмін людини (64.1 нМ або 0.0275 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 0.3 мМ хромогенним субстратом S2251 (Chromogenix) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ ТРИПСИНУ (Ki) Трипсин людини (4.54 нМ або 250 од/мл; Calbiochem) інкубують при 24 °C з 0.5 мМ хромогенним субстратом S2222 (Chromogenix) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ TK1 (Ki) Перед проведенням аналізу, TK1 людини (R&D Systems) активують шляхом інкубування з трипсином людини (Calbiochem) у співвідношенні 1:10,000 протягом 15 хв при 37 °C. Для аналізу ТК1-інгібуючої активності, активовану TK1 (31.25 нМ або 1 од/мл) інкубують при 24 °C з 0.1 мМ флуорогенним субстратом H-Pro-Phe-Arg-AMC (I1295 від Bachem) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices) з наступними налаштуваннями: довжина хвилі збудження 350 нм і довжина хвилі випромінювання 450 нм. Значення Ki для сполук відповідно до винаходу показані в наступній таблиці. Номер сполуки відповідає номеру Прикладу в "Експериментальному розділі". ПрикладKi (нМ)ПрикладKi (нМ)ПрикладKi (нМ)ПрикладKi (нМ)4>1000090>10000124>10000175>1000016>10000107>10000125>10000177>1000020>10000108>10000126>10000178>1000022>10000110>10000127>10000181>1000023>10000113>10000128>10000190>1000024>10000114>10000131>10000193>1000027>10000115>10000133>10000194>1000036>10000116871134>10000196>1000047>10000117>10000135>10000198>1000049>10000118>10000136>10000217>1000051>100001191060137>10000218>1000052>10000120>10000169>10000222728075>10000121>10000170>1000080>10000122>10000171>1000086>10000123>10000173>10000 ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FVIIa (Ki) FVIIa людини (0.86 нМ або 0.01 од/мл; Enzyme Research Laboratories) інкубують при 24 °C з 1.5 мМ хромогенного Pefachrome® FVIIa (Loxo) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ FVIIa/TF/PL/CaCl2 (Ki) FVIIa людини (300 нМ або 585 од/мл; Enzyme Research Laboratories) разом з 10 мМ CaCl2*2H2O і 13.3 % (об./об.) продукту Dade®Innovin® (Siemens; OQUMI94E0002(5534), який містить синтетичні фосфоліпіди рекомбінантного тканинного фактора людини (тромбопластин), інкубують при 24 °C з 1.5 мМ хромогенним Pefachrome® FVIIa (Loxo) і різними концентраціями тестованої сполуки в буфері для аналізу. Вимірювання виконують у кінетичному інтервалі кожну 2-гу хвилину протягом 16 хв, використовуючи прилад Spectramax M5 (Molecular Devices), вимірюючи оптичну абсорбцію при 405 нм. ВИЧИСЛЕННЯ ЗНАЧЕНЬ pIC50 ТА pKi Середні значення Vmax для інтервалу часу від 2 до 12 хв після ініціації аналізу (виражені або у вигляді дельта ОП/хв для дослідження з використанням хромогенного субстрату, або у вигляді дельта В.О.Ф./хв для дослідження з використанням флуорогенного субстрату, відповідно) наносять на графік залежно від Log концентрації в молях оцінюваної сполуки-інгібітора. Потім виконують підгонку значень pIC50, використовуючи процедуру чотирипараметричної підгонки із застосуванням програмного забезпечення GraphPad Prism (версія 6; GraphPad Software, Inc.). Відповідні значення Ki одержують шляхом коригування значень IC50 для відповідного значення KM використовуваного субстрату (див. Таблицю A для отриманих значень KM використовуваних субстратів), використовуючи наступну формулу: де значення IC50 представлене в молярних, а значення KM - в мМ одиницях. Таблиця A:значення KM, отримані для субстратів, що використовуються в ферментативних дослідженняхФерментСубстратKM (мМ)PKKI12950.16FXIIaS23020.20FXIaI15750.29FXaS27651.31FIIaS22381.25ПлазмінS22511.45ТрипсинS22222.03TK1I12950.07FVIIaPefachrome® FVIIa0.42FVIIa/TF/PL/CaCl2Pefachrome® FVIIa3.92 ОЦІНЮВАННЯ ПРОНИКНОСТІ Клітини Caco-2 (1-2 × 105 клітин/1 см2 площі) висівають на фільтруючі елементи (полікарбонатні або ПЕТ-фільтри, розмір пор 0.4 мкм, від Costar transwell) і культивують (DMEM) протягом 10-25 днів. Сполуки розчиняють у придатному розчиннику (такому як ДМСО, базові розчини 1-20 мМ). Базові розчини розбавляють буфером HTP-4 (128.13 мМ NaCl, 5.36 мМ KCl, 1 мМ MgSO4, 1.8 мМ CaCl2, 4.17 мМ NaHCO3, 1.19 мМ Na2HPO4x7H2O, 0.41 мМ NaH2PO4xH2O, 15 мМ HEPES, 20 мМ глюкоза, pH 7.2), що містить 0.25 % BSA, з приготуванням транспортних розчинів (сполука 0.1-300 мкМ, кінцева концентрація ДМСО <= 0.5 %). Транспортний розчин (TL) наносять на апікальний або базолатеральний донорний бік для вимірювання A-B або B-A проникності (2 повторення з фільтром), відповідно. Бік приймача містить буфер HTP-4, доповнений 0.25 % BSA. Зразки збирають на початку та наприкінці експерименту з донорного боку, і через різні проміжки часу протягом до 2 годин також і з боку приймача для вимірювання концентрації за допомогою ВЕРХ-МС/МС або сцинтиляційних вимірювань. Відібрані з боку приймача об'єми замінюють свіжим розчином для приймача. ОЦІНЮВАННЯ МЕТАБОЛІЧНОЇ СТАБІЛЬНОСТІ В МІКРОСОМАХ ПЕЧІНКИ ЛЮДИНИ АБО ЩУРА Метаболічну деградацію тестованої сполуки аналізують при 37 °C з об'єднаними мікросомами печінки людини (HLM) або щура (RLM). Кінцевий інкубаційний об'єм 60 мкл на точку часу містить ТРИС-буфер pH 7.6 при к.т. (0.1 M), хлорид магнію (5 мМ), мікросомальний білок (HLM: 1 мг/мл, RLM: 0.5 мг/мл) і тестовану сполуку при кінцевій концентрації 1 мкМ. Після короткого періоду попередньої інкубації при 37 °C, реакції ініціюють шляхом додавання відновленої форми бета-нікотинамідаденіндинуклеотидфосфату (NADPH, 1 мМ) і зупиняють шляхом перенесення аліквоти в розчинник через різні моменти часу. Крім того, NADPH-незалежну деградацію відстежують в інкубаційних розчинах без NADPH, зупинену в останній точці часу. Погашені інкубаційні розчини пелетують центрифугуванням (10000 g, 5 хв). Аліквоту супернатанту аналізують за допомогою РХ-МС/МС для визначення кількості вихідної сполуки. Час напівжиття (t1/2 INVITRO) визначають за нахилом напівлогарифмічного графіка профілю концентрація-час. ОЦІНЮВАННЯ МЕТАБОЛІЧНОЇ СТАБІЛЬНОСТІ В ГЕПАТОЦИТАХ ЛЮДИНИ АБО ЩУРА Метаболічну деградацію тестованої сполуки аналізують в суспензії гепатоцитів. Після відновлення після кріоконсервації, гепатоцити людини або щура інкубують у середовищі Ігла в модифікації Дульбекко, доповненому 3.5 мкг глюкагону/500 мл, 2.5 мг інсуліну/500 мл і 3.75 мг гідрокортизону/500 мл, і яке містить 5 % або 50 % сироватки людини або щура, або яке не містить сироватки. Після попередньої інкубації протягом 30 хвилин в інкубаторі для клітинних культур (37 °C, 10 % CO2), розчин тестованої сполуки підмішують у суспензію гепатоцитів з одержанням кінцевої густини клітин 1.0*106 клітин/мл, кінцевої концентрації тестованої сполуки 1 мкМ і кінцевої концентрації ДМСО 0.05 %. Клітини інкубують протягом шести годин (інкубатор, горизонтальний шейкер) і зразки видаляють з інкубаційного розчину через 0, 0.5, 1, 2, 4 і 6 годин. Зразки гасять ацетонітрилом і пелетують центрифугуванням. Супернатант переносять в планшет з 96-ма глибокими лунками, і підготовляють для аналізу зниження вмісту вихідної сполуки за допомогою ВЕРХ-МС/МС. CLint обчислюють наступним чином: CLint = Доза / AUC = (C0/CD) / (AUD+clast/k) x 1000/60 C0: початкова концентрація при інкубуванні [мкМ], CD: густина живих клітин [10e6 клітин/мл], AUD: площа під даними [мкМ x год.], clast: концентрація кінцевої точки даних [мкМ], k: нахил лінії регресії вихідного зниження [год.-1]. Обчислений власний кліренс печінки in vitro можна масштабувати до власного кліренсу печінки in vivo і використовувати для передбачення печінкового кліренсу крові in vivo (CL) з використанням моделі печінки (добре перемішувана модель). ОЦІНЮВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ З БІЛКАМИ ПЛАЗМИ Для визначення приблизного фракційного зв'язування тестованих сполук з білками плазми in vitro застосують методику рівноважного діалізу (ED) з використанням діалізних комірок Dianorm Teflon (micro 0.2). Кожна діалізна комірка складається з донорної і акцепторної камер, розділених ультратонкою напівпроникною мембраною з відсіканням за молекулярною масою 5 кДа. Базові розчини для кожної тестованої сполуки готують у ДМСО з концентрацією 1 мМ, і серійно розбавляють з одержанням кінцевої тестованої концентрації 1 мкМ. Наступні діалізні розчини готують у плазмі (доповненій NaEDTA як антикоагулянтом), і аліквоти по 200 мкл діалізного розчину тестованої сполуки в плазмі розподіляють у донорні (плазма) камери. Аліквоти по 200 мкл діалізного буфера (100 мМ фосфат калію, pH 7.4) розподіляють у буферну (акцептор) камеру. Інкубацію проводять протягом 2 годин при обертанні при 37 °C для встановлення рівноваги. Наприкінці періоду діалізу аліквоти, одержані з донорної і акцепторної камер, відповідно, переносять в реакційні пробірки, вносять розчин внутрішнього стандарту і обробляють для ВЕРХ-МС/МС аналізу. Концентрації аналіту кількісно визначають в аліквотах зразків за допомогою ВЕРХ-МС/МС щодо зовнішніх калібрувальних кривих. Відсоток зв'язування обчислюють, використовуючи наступну формулу: %зв'язування = (концентрація у плазмі - концентрація в буфері/концентрація в плазмі) X 100 ОЦІНЮВАННЯ РОЗЧИННОСТІ Розчинність у воді тестованої сполуки визначають шляхом порівняння кількості, розчиненої в буфері, з кількістю у розчині в ACN/вода (1/1). Виходячи з 10 мМ базового розчину в ДМСО, аліквоти розбавляють сумішшю ацетонітрил/вода (1/1) або буфером, відповідно. Після 24 годин струшування, розчини фільтрують і аналізують за допомогою РХ-УФ. Кількість, розчинену в буфері, порівнюють із кількістю у розчині в ACN. Звичайно вимірюють розчинність у діапазоні від 0.001 до 0.125 мг/мл при концентрації ДМСО 2.5 %. Якщо у буфері розчиняється більше 90 % сполуки, значення відзначено знаком ">". ОЦІНЮВАННЯ ФАРМАКОКІНЕТИЧНИХ ХАРАКТЕРИСТИК НА ГРИЗУНАХ Тестовану сполуку вводять або внутрішньовенно нагодованим щурам, або перорально голодним щурам. Зразки крові відбирають у декілька моментів часу після застосування тестованої сполуки, піддають антикоагулянтній обробці та центрифугують. Концентрацію аналітов - введеної сполуки і/або метаболітів - кількісно визначають у зразках плазми. PK параметри обчислюють з використанням некомпартментних методів. AUC і Cmax нормують до дози 1 мкмоль/кг. ОЦІНЮВАННЯ ІНГІБУВАННЯ РЕАКЦІЙ, КАТАЛІЗОВАНИХ ІЗОФЕРМЕНТОМ ЦИТОХРОМУ P450 Інгібування реакцій, каталізованих ізоферментом цитохрому Р450, тестованою сполукою аналізують при 37 °C з використанням мікросомів печінки людини. Всі дослідження проводять на роботизованій системі в 384-лункових планшетах. Тестовані сполуки безпосередньо вносять в інкубаційні планшети з базових розчинів в ДМСО шляхом акустичного дозування рідини (використовуючи систему Labyte ECHO®). Кінцевий інкубаційний об'єм містить ТРИС-буфер (0.1 M), MgCl2 (5 мМ), мікросоми печінки людини, специфічний субстрат ізоферменту цитохрому Р450 і тестовану сполуку у п'яти різних концентраціях, або не містить сполуки (високий контроль), в двох повторностях (наприклад, максимальна концентрація 50 мкМ з наступними серійними розведеннями 1:4). Після короткого періоду попередньої інкубації, реакції починають з кофактором (NADPH, 1 мМ) і зупиняють шляхом охолодження інкубаційного розчину до 8 °C і потім шляхом додавання одного об'єму ацетонітрилу. Розчин внутрішнього стандарту - звичайно стабільний ізотоп утвореного метаболіту - додають після гасіння інкубаційного розчину. Площу піку аналіту (= утворений метаболіт) і внутрішнього стандарту визначають за допомогою РХ-МС/МС. Отримане відношення площі піку аналіту до внутрішнього стандарту в цьому інкубаційному розчині порівнюють із контрольною активністю розчину, що не містить тестованої сполуки. У кожному аналізі визначають значення IC50 інгібітора - позитивного контролю. Експериментальні значення IC50 обчислюють методом регресії найменших квадратів відповідно до наступного рівняння: % контрольної активності = (100 % контрольної активності/(1+(I/IC50)S)))-b, в якому I= концентрація інгібітора S= кутовий коефіцієнт B= фонова активність Якщо інгібування реакції при найнижчій концентрації тестованої сполуки вже становить >50 %, то IC50 привласнюють значення "< найменшої тестованої концентрації" (звичайно <0.2 мкМ). Якщо інгібування реакції усе ще <50 % при максимальній концентрації тестованої сполуки, то IC50 привласнюють значення "> максимальної тестованої концентрації" (звичайно >50 мкМ). ОЦІНЮВАННЯ НЕЗВОРОТНОГО ІНГІБУВАННЯ (MECHANISM-BASED INHIBITION, MBI) КАТАЛІЗОВАНОГО ЦИТОХРОМОМ P450 3A4 ФУНКЦІОНАЛЬНОГО ЦИКЛУ МІДАЗОЛАМУ Необоротне інгібування щодо CYP3A4 аналізують у мікросомах печінки людини (0.02 мг/мл) з мідазоламом (15 мкМ) як субстратом. Тестовані сполуки попередньо інкубують при 37 °C у присутності NADPH з мікросомами печінки людини (0.2 мг/мл) при концентрації 5 мкМ і 25 мкМ протягом 0 хв, 10 хв або 30 хв. Після попередньої інкубації, інкубований розчин розбавляють 1:10 і додають субстрат мидазолам для основної інкубації (15 хв). Основний інкубаційний розчин гасять ацетонітрилом і кількісно визначають утворення гідроксімідазоламу за допомогою РХ/МС-МС. Розраховують значення інтенсивності функціонального циклу в пмоль/хв/мг білка і порівнюють активність після 10 і 30 хв попередньої інкубації з активністю у момент часу 0 хв попередньої інкубації відповідної сполуки/концентрації (%CTRL = % у момент часу контролю 0 хв відповідної сполуки/концентрації). Крім того, інтенсивність функціонального циклу виражають відносно інтенсивності функціонального циклу субстрату в реакції без додавання сполуки (% TR = % інтенсивності функціонального циклу без сполуки) з метою розпізнати ефекти конкурентного інгібування. Способи лікування В іншому аспекті даного винаходу виявлено, що сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі мають підходящі властивості для застосування для терапії і/або попередження захворювань або станів, тобто для застосування як лікарських засобів. Зокрема, сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтичні композиції, що містять їх, можуть бути корисними для лікування, тобто терапії і/або попередження (профілактики), захворювань або станів, на які може впливати інгібування калікреїну плазми, наприклад, які опосередковані небажаною активністю PKK або при яких корисне інгібування PKK, у пацієнта. Захворюваннями і станами, на які можна впливати шляхом інгібування PKK, наприклад, які опосередковані небажаною активністю PKK або при яких корисне інгібування PKK, є, наприклад, ті, які згадані у розділі "Передумови створення винаходу", зокрема, діабетичні ускладнення, діабетична ретинопатія, проліферативна і непроліферативна ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями (DME), клінічно значущий набряк жовтої плями (CSME), кістозний набряк жовтої плями (CME), CME після екстракції катаракти, індукований кріотерапією CME, індукований увеїтом CME, ендофтальміт, CME внаслідок оклюзії судини (наприклад, оклюзії центральної вени сітківки, оклюзії гілки вени сітківки або оклюзії геміретинальної вени), набряк сітківки, ускладнення, пов'язані з хірургічною операцією з видалення катаракти при діабетичній ретинопатії, гіпертонічна ретинопатія, травма сітківки, суха та волога вікова дегенерація жовтої плями (AMD), поліпоїдна хоріоїдальна васкулопатія (PCV), хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV; наприклад, неексудативна хоріоїдальна неоваскуляризація), спадковий ангіоневротичний набряк (HAE), гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), крововилив і набряк після інсульту, наприклад, набряк головного мозку після інсульту, судинна деменція, хвороба Альцгеймера, фіброзуюче захворювання, коліт, артрит і ушкодження нирок. Таким чином, сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу є особливо придатними для лікування хвороб очей, включаючи діабетичну ретинопатію, проліферативну і непроліферативну ретинопатію, діабетичний набряк жовтої плями (DME), оклюзію вени сітківки, вікову дегенерацію жовтої плями (AMD), поліпоїдну хоріоїдальну васкулопатію (PCV) і хоріоїдальну неоваскуляризацію (CNV; наприклад, неексудативну хоріоїдальну неоваскуляризацію). Крім того, сполуки і фармацевтичні композиції відповідно до винаходу є особливо придатними для лікування набряку, такого як спадковий ангіоневротичний набряк (HAE) і набряк головного мозку після інсульту. Зокрема, сполуки і фармацевтичні композиції відповідно до винаходу є придатними для лікування діабетичній ретинопатії, проліферативної і непроліферативної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями (DME), вікової дегенерації жовтої плями (AMD), поліпоїдної хоріоїдальної васкулопатії (PCV), хоріоїдальної неоваскуляризації (CNV), спадкового ангіоневротичного набряку (HAE) і набряку головного мозку після інсульту. Сполуки і фармацевтичні композиції відповідно до винаходу є найбільш придатними для лікування діабетичного набряку жовтої плями (DME), вологої вікової дегенерації жовтої плями (AMD), неексудативної хоріоїдальної неоваскуляризації (CNV), спадкового ангіоневротичного набряку (HAE) і набряку головного мозку після інсульту. Наприклад, вони є особливо придатними для попередження діабетичного набряку жовтої плями (DME), вологої вікової дегенерації жовтої плями (AMD), спадкового ангіоневротичного набряку (HAE) і набряку головного мозку після інсульту, а також для попередження конверсії неексудативної хоріоїдальної неоваскуляризації (neCNV) в ексудативну хоріоїдальну неоваскуляризацію (eCNV). Діапазон доз сполук формули (I), застосовуваних на добу, звичайно становить від 0.01 до 10 мг на кг маси тіла. Безсумнівно, фактична терапевтично ефективна кількість або терапевтична доза залежатиме від факторів, що відомі спеціалістам у даній галузі, таких як вік та маса пацієнта, шлях введення та тяжкість захворювання. В будь-якому випадку сполуку або композицію слід вводити у таких дозах і таким чином, які дозволяють доставляти терапевтично ефективну кількість залежно від індивідуального стану пацієнта. Сполуки і композиції, включаючи будь-які комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, відповідно до винаходу можна вводити пероральним, інтравітреальним, трансдермальним, інгаляційним, парентеральним або сублінгвальним шляхом. З можливих способів введення перевагу віддають пероральному або інтравітреальному введенню. У випадку інтравітреальної ін'єкції краща доза не повинна перевищувати 5 мг на око. Пацієнт, що підлягає лікуванню, переважно є ссавцем, найбільш переважно пацієнтом-людиною. Таким чином, в іншому аспекті, даний винахід забезпечує сполуку формули (I) і її таутомери, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, для застосування як лікарський засіб. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Подібним чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (I) і/або її таутомери, або їх фармацевтично прийнятні солі для застосування у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Подібним чином, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарського засобу для застосування у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Подібним чином, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Відповідно до одного варіанту здійснення, спосіб лікування включає введення пацієнту однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, переважно введення пацієнту терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідно до іншого варіанту здійснення, спосіб лікування включає введення пацієнту фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Відповідно до одного варіанту здійснення, захворювання або стан, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, вибирають із офтальмологічних показань, таких як діабетична ретинопатія, проліферативна і непроліферативна ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями (DME), вікова дегенерація жовтої плями (AMD), поліпоїдна хоріоїдальна васкулопатія (PCV) і хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV). Відповідно до іншого варіанту здійснення, захворювання або стан, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, вибирають із захворювань, пов'язаних з набряками, таких як спадковий ангіоневротичний набряк (HAE) і набряк головного мозку після інсульту. Відповідно до іншого варіанту здійснення, захворювання або стан, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, вибирають із діабетичних ускладнень, таких як проникність судин сітківки, пов'язана з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями. Відповідно до одного варіанту здійснення, пацієнт являє собою пацієнта-людину. Фармацевтичні композиції В іншому аспекті даного винаходу описується, що сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати як активні компоненти у фармацевтичних композиціях. Придатні препарати для введення сполук винаходу, необов'язково у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, будуть очевидними для середнього спеціаліста в даній галузі і включають, наприклад, таблетки, пігулки, капсули, супозиторії, таблетки для розсмоктування, пастилки, розчини, сиропи, еліксири, саше, ін'єкційні лікарські засоби, інгаляційні лікарські засоби та порошки і т.д. Склади для перорального застосування, зокрема, тверді форми, такі як, наприклад, таблетки або капсули, є кращими. Для інтравітреальної ін'єкції розчини є кращими. Вміст фармацевтично активної(-их) сполуки(сполук) переважно знаходиться у діапазоні від 0.1 до 90 мас. %, наприклад, від 1 до 70 мас. % від усієї композиції. Придатні таблетки можна приготувати, наприклад, шляхом змішування однієї або декількох сполук відповідно до формули (I) з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, носіями, розпушувачами, ад'ювантами, поверхнево-активними речовинами, сполучними речовинами і/або змащувальними речовинами. Таблетки також можуть складатися з декількох шарів. Окремі допоміжні речовини, носії і/або розріджувачі, які є придатними для необхідних препаратів, будуть добре відомі спеціалісту в даній галузі на основі його спеціальних знань. Кращими є ті, які є придатними для окремих складів і способів вступу, які є бажаними. Препарати або склади відповідно до винаходу можна одержати, використовуючи методи, відомі per se, які добре знайомі спеціалісту в даній галузі техніки, такі як, наприклад, змішування або комбінування принаймні однієї сполуки формули (I) відповідно до винаходу, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, і однієї або декількох допоміжних речовин, носіїв і/або розріджувачів. Таким чином, відповідно до іншого аспекту даного винаходу забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Також забезпечується фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька вищезгаданих сполук, або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами для застосування у способі лікування захворювань або станів, які опосередковані небажаною активністю калікреїну плазми або при яких корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Зокрема, винахід забезпечує фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу для застосування у способі лікування офтальмологічних показань, таких як діабетична ретинопатія, проліферативна і непроліферативна ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями (DME), вікова дегенерація жовтої плями (AMD), поліпоїдна хоріоїдальна васкулопатія (PCV) і хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV), і захворювань, пов'язаних з набряками, таких як спадковий ангіоневротичний набряк (HAE) і набряк головного мозку після інсульту. Більше того, даний винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для лікування захворювань або станів, які опосередковані небажаною активністю калікреїну плазми, у пацієнта, переважно у людини. Також даний винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для лікування захворювань або станів, при яких корисне інгібування калікреїну плазми у пацієнта, переважно у людини. Відповідно до іншого варіанту здійснення, забезпечується фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей, і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Переважно, ця композиція містить одну сполуку формули (I) і/або її таутомери, або їх фармацевтично прийнятні солі, і один або декілька додаткових терапевтичних засобів. Комбінована терапія Крім того, сполуки винаходу можна комбінувати з одним або декількома, переважно одним додатковим терапевтичним засобом. Відповідно до одного варіанту здійснення, додатковий терапевтичний засіб вибирають з групи терапевтичних засобів, придатних для лікування описаних вище захворювань або станів, зокрема, метаболічних захворювань або станів, таких як, наприклад, діабет, ожиріння, діабетичні ускладнення, гіпертонія, гіперліпідемія, або терапевтичних засобів, придатних для лікування хвороб очей. Додаткові терапевтичні засоби, які є придатними для таких комбінацій, включають зокрема, ті, які, наприклад, посилюють терапевтичний ефект однієї або декількох активних речовин щодо одного із зазначених симптомів і/або які дозволяють знизити дозу однієї або декількох активних речовин. Отже, сполуку винаходу можна комбінувати з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що вибрані з групи, що складається з протидіабетичних засобів, засобів для лікування надлишкової маси тіла і/або ожиріння, засобів для лікування високого артеріального тиску, серцевої недостатності і/або атеросклерозу і засобів для лікування хвороб очей. Протидіабетичними засобами є, наприклад, метформін, сульфонілсечовини, натеглінід, репаглінід, тіазолідиндіони, агоністи або модулятори PPAR-(альфа, гамма або альфа/гамма), інгібітори альфа-глюкозидази, інгібітори DPPIV, інгібітори SGLT2, інсулін і аналоги інсуліну, аналоги GLP-1 і GLP-1 або амілін і аналоги аміліну, циклосет, інгібітори 11β-HSD. Іншими придатними компонентами комбінації є інгібітори протеїнтирозинфосфатази 1, речовини, що впливають на нерегульоване продукування глюкози у печінці, такі як, наприклад, інгібітори глюкозо-6-фосфатази або фруктозо-1,6-біс-фосфатази, глікогенфосфорилази, антагоністи глюкагонових рецепторів і інгібітори фосфоєнолпіруваткарбоксикінази, глікогенсинтазакінази або піруватдегідрокінази, альфа-2-антагоністи, антагоністи CCR-2 або активатори глюкокінази. Як компоненти комбінації також придатні один або декілька гіполіпідемічних засобів, таких як, наприклад, інгібітори HMG-CoA-редуктази, фібрати, нікотинова кислота і її похідні, агоністи або модулятори PPAR-(альфа, гамма або альфа/гамма), агоністи PPAR-дельта, інгібітори ACAT або інгібітори абсорбції холестерину, такі як речовини, які зв'язують жовчну кислоту, такі як інгібітори транспорту жовчної кислоти в клубовій кишці, інгібітори MTP, або HDL-підвищуючі сполуки, такі як інгібітори CETP або регулятори ABC1. Терапевтичними засобами для лікування надлишкової маси тіла і/або ожиріння є, наприклад, антагоністи канабіноїдного рецептора 1 типу, антагоністи рецептора MCH-1, агоністи рецептора MC4, антагоністи NPY5 або NPY2, β3-агоністи, лептин або міметики лептину, агоністи рецептора 5HT2c. Терапевтичними засобами для лікування високого артеріального тиску, хронічної серцевої недостатності і/або атеросклерозу є, наприклад, антагоністи A-II або інгібітори ACE, інгібітори ECE, діуретики, β-блокатори, Ca-антагоністи, антигіпертензивні засоби центральної дії, антагоністи альфа-2-адренергічного рецептора, інгібітори нейтральної ендопептидази, інгібітори агрегації тромбоцитів і інші, або їх придатні комбінації. Антагоністи рецептора ангіотензину II переважно застосовують для лікування або попередження високого артеріального тиску і ускладнень діабету, часто у комбінації з діуретиком, таким як гідрохлоротіазид. Терапевтичні засоби для лікування хвороб очей можуть включати, наприклад, кортикостероїди, що вводяться інтравітреально, препарати анти-VEGF терапії, що вводяться інтравітреально, інгібітори анти-Ang2, подвійні інгібітори анти-VEGF/анти-Ang2, інгібітори анти-PDGF, подвійні інгібітори анти-VEGF/анти-PDGF, інгібітори VAP-1 (AOC3), інгібітори комплементу (наприклад, інгібітори факторів комплементу 3, 5, B і D), антагоністи рецептора брадикініну 1, антагоністи CCR-2. Додаткові методи лікування хвороб очей можуть включати лазеркоагуляційну терапію. Переважно, сполуки даного винаходу і/або фармацевтичні композиції, що містять сполуку даного винаходу, необов'язково у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, вводять у сполученні з виконанням вправ і/або дієтою. Доза компонентів комбінації, згаданої вище, звичайно становить від 1/5 найменшої звичайно рекомендованої дози до 1/1 звичайно рекомендованої дози. Застосування сполуки відповідно до винаходу у комбінації з додатковим терапевтичним засобом може відбуватися одночасно чи послідовно. Сполука відповідно до винаходу і один або декілька додаткових терапевтичних засобів можуть бути разом присутніми в одному складі, наприклад, таблетці або капсулі, або окремо в двох однакових або різних складах, наприклад, у вигляді так називаного "набору з частин". Таким чином, відповідно до іншого аспекту, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить одну або декілька сполук відповідно до винаходу і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, що описані вище та нижче, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що описані вище та нижче, переважно введення пацієнту терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, що описані вище та нижче. Подібним чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (I) і/або її таутомери, або їх фармацевтично прийнятні солі у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що описані вище або нижче, для застосування у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Подібним чином, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що описані вище або нижче, для виготовлення лікарського засобу для застосування у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Подібним чином, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) і/або її таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що описані вище або нижче, у способі лікування захворювання або стану, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, у пацієнта, що потребує цього. Відповідно до одного варіанту здійснення, спосіб лікування включає введення пацієнту однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, що описані вище та нижче, переважно введення пацієнту терапевтично ефективної кількості однієї або декількох сполук формули (I) і/або їх таутомерів, або їх фармацевтично прийнятних солей у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, що описані вище та нижче. Відповідно до іншого варіанту здійснення, спосіб лікування включає введення пацієнту фармацевтичної композиції, яка містить одну або декілька сполук відповідно до винаходу і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, що описані вище та нижче, необов'язково разом з одним або декількома інертними носіями і/або розріджувачами. Відповідно до одного варіанту здійснення, один або декілька додаткових терапевтичних засобів вибирають із протидіабетичних засобів, засобів для лікування надлишкової маси тіла і/або ожиріння, засобів для лікування високого артеріального тиску, серцевої недостатності і/або атеросклерозу і засобів для лікування хвороб очей, зокрема із тих засобів, які були спеціально згадані вище. Відповідно до одного варіанту здійснення, захворювання або стан, яке(-ий) опосередковане(-ий) небажаною активністю калікреїну плазми або при якому корисне інгібування калікреїну плазми, вибирають із офтальмологічних показань, таких як діабетична ретинопатія, проліферативна і непроліферативна ретинопатія, діабетичний набряк жовтої плями (DME), вікова дегенерація жовтої плями (AMD), поліпоїдна хоріоїдальна васкулопатія (PCV) і хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV); із захворювань, пов'язаних з набряками, таких як спадковий ангіоневротичний набряк (HAE) і набряк головного мозку після інсульту; або із діабетичних ускладнень, таких як проникність судин сітківки, пов'язана з діабетичною ретинопатією і діабетичним набряком жовтої плями. Відповідно до одного варіанту здійснення, пацієнт являє собою пацієнта-людину. Інші особливості та переваги даного винаходу стануть очевидними з наступних докладніших Прикладів, які ілюструють, як приклад, принципи винаходу. Приклади та Експериментальні дані Наступні приклади наведено виключно для ілюстрації даного винаходу і жодним чином не призначені для обмеження його обсягу. Скорочення: Ac ацетил ACN ацетонітрил AMC 7-аміно-4-метилкумарин Boc трет-бутилоксикарбоніл BSA бичачий сироватковий альбумін Bzl бензил д день (дні) ДМД діодно-матричний детектор DBAD ди-трет-бутил азодикарбоксилат DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен DBN 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен ДХМ дихлорметан DEAD діетилазодикарбоксилат DIAD діізопропілазодикарбоксилат DIPEA N,N-діізопропілетиламін DMEM середовище Ігла в модифікації Дульбекко ДМФА N,N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид EDTA етилендіамінтетраацетат ЕРІ іонізація методом електророзпилення (в МС) EtOAc етилацетат EtOH етанол год. година(-и) HATU гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія ВЕРХ-МС високоефективна рідинна хроматографія у сполученні з мас-спектрометрією РХ рідинна хроматографія РХ-МС рідинна хроматографія у сполученні з мас-спектрометрією LG відхідна група M молярний (моль/л) MeOH метанол хв хвилина(-и) МС мас-спектроскопія NADPH нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат NMP N-метил-2-піролідон ЯМР ядерний магнітний резонанс PET поліетилентерефталат PyBop гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)трипіролідинофосфонію Rf коефіцієнт утримування В.О.Ф. відносна одиниця флуоресценції ОФ обернена фаза к.т. кімнатна температура tR час утримання (в ВЕРХ / РХ) НКФХ надкритична флюїдна хроматографія TBTU тетрафторборат O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію ТФО трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран УФ ультрафіолет Терміни "температура оточуючого середовища" і "кімнатна температура" використовуються як взаємозамінні та означають температуру біля 20 °C, наприклад, від 15 до 25 °C. Як правило, для синтезованих сполук отримували 1H-ЯМР і/або мас-спектри. Якщо не зазначено інше, сполуки, що містять хіральні центри, мають зображену стереохімію. Стереохімія була встановлена або на підставі використання хіральної вихідної речовини з відомою стереохімією, за допомогою стереоселективного синтезу відомої стереохімії, або за допомогою біологічної активності. Аналітичні Методи Метод:1Прилад:Agilent 1200 з ДМ- і МС-детекторомКолонка:XBridge C18, 3 × 30 мм, 2.5 мкмПостачальник колонки:WatersГрадієнт/ РозчинникЧас [хв]% Розчинника[H2O, 0.1 % NH3]% Розчинника[ACN]Потік [мл/хв]Температура[°C]0.009732.2600.209732.2601.2001002.2601.2501003601.400100360 Метод:2Прилад:Agilent 1200 з ДМ- і МС-детекторомКолонка:Sunfire C18, 3 × 30 мм, 2.5 мкмПостачальник колонки:WatersГрадієнт/ РозчинникЧас [хв]% Розчинника[H2O, 0.1 % ТФО]% Розчинника[ACN]Потік [мл/хв]Температура[°C]0.009732.2600.209732.2601.2001002.2601.2501003601.400100360 Метод:3Прилад:НКФХ Agilent 1260 з ДМ- і МС-детекторомКолонка:CHIRAL ART® Cellulose SC, 4.6 × 250 мм, 5 мкмПостачальник колонки:YMCГрадієнт/ РозчинникЧас [хв]% Розчинника[с.к. CO2]% Розчинника[MeOH,20 мМ NH3]Потік [мл/хв]Температура[°C]Зворотний тиск [фунтів/кв. дюйм]0.0065.035.04.040.02175.010.065.035.04.040.02175.0 Метод:4Прилад:Waters Acquity, КДа-детекторКолонка:XBridge C18, 3 × 30 мм, 2.5 мкмПостачальник колонки:WatersГрадієнт/ РозчинникЧас [хв]% Розчинника[H2O, 0.1 % NH3]% Розчинника[ACN]Потік [мл/хв]Температура[°C]0.009551.5601.3001001.5601.5001001.5601.609551.560 Метод:5Прилад:Waters Acquity, КДа-детекторКолонка:XBridge C18, 3 × 30 мм, 2.5 мкмПостачальник колонки:WatersГрадієнт/ РозчинникЧас [хв]% Розчинника[H2O, 0.1 % NH3]% Розчинника[ACN]Потік [мл/хв]Температура[°C]0.009551.5601.3001001.5601.5001001.5601.609551.560 Синтез Проміжних сполук: Вихідні речовини і проміжні сполуки, які використовуються в способах, що ведуть до сполук відповідно до винаходу, або є комерційно доступними, або їх можна одержати способами (або аналогічними або подібними до них способами), які описані нижче або вже відомі спеціалістам у даній галузі з літератури, наприклад, з публікацій [WO 2017/072020, WO 2017/072021 і WO 2018/192866], які таким чином повністю включені у даний документ за допомогою посилань. Проміжна сполука 1 Дигідрохлорид (4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-аміну Стадія 1: Метил 5-бром-1-метил-1H-імідазол-4-карбоксилат В атмосфері аргону метил 1-метил-1H-імідазол-4-карбоксилат (19.1 г) розчиняють у ДХМ (230 мл). Послідовно додають Nбромсукцинімід (29.1 г), персульфат натрію (Na2S2O8, 64.9 г) і ацетат паладію(II) (Pd(OAc)2, 3.1 г), і суміш охолоджують до 0 °C. По краплях додають трифторметансульфонову кислоту (CF3-SO3H, 42.2 мл), і після цього суміш нагрівають до 60 °C протягом 20 год. Суміш розбавляють ДХМ, охолоджують до 0 °C і обережно обробляють насиченим водним розчином Na2CO3 до тих пір, поки не буде досягнуто значення pH 8. Суміш розподіляють між водою і ДХМ. Водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ і об'єднані органічні фази сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (EtOAc / MeOH 85:15 / 70:30). Одержаний таким чином продукт розтирають з трет-бутилметиловим ефіром (50 мл) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.69 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=219 [M+H]+. Стадія 2: Метил 5-(3-метоксі-3-оксопропіл)-1-метил-1H-імідазол-4-карбоксилат Метил 5-бром-1-метил-1H-імідазол-4-карбоксилат (10.6 г) розчиняють у диметилацетаміді (80 мл) і воді (20 мл). Додають 3,3-диметоксипроп-1-ен (8.6 мл) і N-метилдициклогексиламін (15.3 мл), і суміш продувають протягом 5 хвилин аргоном. Додають дихлорбіс(три-o-толілфосфін)паладій(II) (PdCl2[P(o-Tol)3]2, 1.9 г), і суміш перемішують протягом 3 год. при 120 °C. Потім суміш розподіляють між водою і EtOAc і фільтрують на целіті. Водну фазу змішують з насиченим водним розчином NaHCO3 і 4 рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (EtOAc / MeOH 90:10 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.55 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=227 [M+H]+. Стадія 3: Метил 1-метил-4-оксо-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-5-карбоксилат В атмосфері аргону метил 5-(3-метоксі-3-оксопропіл)-1-метил-1H-імідазол-4-карбоксилат (4.5 г) розчиняють у ТГФ (100 мл) і обробляють біс(триметилсиліл)амідом калію (40 мл 1 M розчину в ТГФ). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім виливають в охолоджену суміш EtOAc (800 мл) і оцтової кислоти (7 мл). Після перемішування протягом 40 хвилин суміш фільтрують. Розчинники упарюють у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.25 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=195 [M+H]+. Стадія 4: 1-Метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-он Розчин метил 1-метил-4-оксо-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-5-карбоксилату (4.0 г) в 1,4-діоксані (150 мл) і воді (15 мл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 90 год. Розчинники упарюють у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.16 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=137 [M+H]+. Альтернативно, реакцію можна провести шляхом нагрівання вихідної речовини в суміші хлороводню і оцтової кислоти при 120 °C. Після завершення реакції розчинники упарюють у вакуумі. Залишок розчиняють у MeOH і обробляють за допомогою K2CO3 до тих пір, поки не буде досягнуто значення pH 8. Суміш фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі (ДХМ/MeOH 20:1 / 5:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Стадія 5: (R)-2-Метил-N-[(4E)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-іліден]пропан-2-сульфінамід 1-Метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-он (2.94 г), толуол (120 мл) і тетраетилат титану (Ti(OEt)4, 13.6 мл) перемішують протягом 15 хвилин і потім обробляють (R)-2-метилпропан-2-сульфінамідом (5.25 г). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 год., охолоджують до к.т. і обробляють насиченим водним розчином NaCl (30 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. і потім фільтрують на целіті. Осад на фільтрі два рази перемішують протягом 10 хвилин в MeOH (20 мл) і відфільтровують на целіті. Об'єднані органічні фази концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (ДХМ / MeOH 95:5). Одержаний таким чином продукт розтирають у EtOAc з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 3): tR=3.69 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=240 [M+H]+. Стадія 6: (R)-2-Метил-N-[(4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]пропан-2-сульфінамід L-Селектрид (1 M в ТГФ, 45 мл) розчиняють у ТГФ (75 мл) і порціями обробляють (R)-2-метил-N-[(4E)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-іліден]пропан-2-сульфінамідом (7.2 г). Суміш перемішують протягом 1 год. і потім по краплях обробляють за допомогою MeOH (5 мл). Розчинники упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (ДХМ / MeOH 95:5 / 80:20) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.55 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=242 [M+H]+. РХ (Метод 3): tR=3.71 хв. Стадія 7: Дигідрохлорид (4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-аміну Суміш (R)-2-метил-N-[(4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]пропан-2-сульфінаміду (7.25 г) в ізопропанолі (50 мл) обробляють 1.25 M розчином HCl в ізопропанолі (50 мл) і перемішують протягом 2 год. Осад збирають шляхом фільтрування, послідовно промивають ізопропанолом і діетиловим ефіром, і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=138 [M+H]+. Проміжна сполука 2 5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-карбальдегід 5-Фторпіридин-2-карбальдегід (1.0 г), гідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (1.1 г) і K2CO3 (2.8 г) суспендують в NMP (10 мл) і нагрівають до 120 °C протягом 2 год. Суміш охолоджують до к.т., розподіляють між водою і EtOAc, і фази розділяють. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc, об'єднану органічну фазу сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 100:0 / 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=189 [M+H]+. Проміжні сполуки 2-1-2-4 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 2: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод2-10.75189Метод 22-20.73225Метод 22-30.82189Метод 22-41.22301Метод 1 Проміжна сполука Коментар до реакції2-2 Реакцію проводять протягом 12 год. при 115 °C.2-3 Реакцію проводять в ДМФА протягом 18 год. при к.т.2-4 Реакцію проводять в ДМФА протягом 26 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 22-15-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-карбальдегід5-Фторпіридин-2-карбальдегідГеміоксалат 5-азаспіро[2.3]гексану2-25-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-карбальдегід5-Фторпіридин-2-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану2-36-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід6-Фторпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану2-43-(5-Йод-6-метилпіридин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-Фтор-3-йод-2-метилпіридинГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану Проміжна сполука 3 (5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метанол NaBH4 (217 мг) порціями додають до охолоджуваної льодом суміші 5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-карбальдегіду (920 мг) в ТГФ (10 мл) і MeOH (5 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. при 0 °C, обробляють 1 M водним розчином HCl (10 мл) і перемішують протягом 30 хвилин при к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Фази розділяють. Органічну фазу сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.59 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=191 [M+H]+. Проміжні сполуки 3-1-3-23 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 3: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод3-10.94305Метод 23-20.90261Метод 23-30.87225Метод 23-40.90269Метод 23-51.00259Метод 23-60.99223Метод 13-71.03223Метод 23-80.60191Метод 23-90.89225Метод 13-100.94269Метод 23-110.52227Метод 23-120.59241Метод 23-130.58227Метод 23-140.82205Метод 13-150.85205Метод 13-160.87225Метод 13-170.83266Метод 23-180.82205Метод 13-190.62255Метод 23-200.71230Метод 23-210.96239Метод 23-220.60219Метод 23-230.79227Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції3-1Реакцію проводять в EtOH.3-5Простий метиловий ефір одержують при перемішуванні у присутності 1 н. водного розчину HCl.3-6Простий метиловий ефір одержують при перемішуванні у присутності 1 н. водного розчину HCl.3-7Простий метиловий ефір одержують при перемішуванні у присутності 1 н. водного розчину HCl.3-10Реакцію проводять в EtOH.3-12Реакцію проводять в EtOH.3-14Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH 1:2.3-15Реакцію проводять в EtOH протягом 2 год. при к.т.3-16Реакцію проводять протягом 2 год. при 0 °C.3-17Реакцію проводять протягом 30 хвилин при к.т.3-18Реакцію проводять в EtOH протягом 1 год. при к.т.3-19Реакцію проводять протягом 45 хвилин при к.т.3-20Реакцію проводять протягом 45 хвилин при 0 °C.3-21Реакцію проводять протягом 1 год. при 0 °C.3-22Реакцію проводять в EtOH протягом 1.5 год. при к.т.3-23Реакцію проводять в EtOH протягом 1 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини3-1(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанол2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід3-2(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанол2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід3-3(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанол6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід3-4(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанол6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-карбальдегід3-56,6-Дифтор-3-[6-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід3-65-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексан6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід3-73-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід3-8(5-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метанол5-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-карбальдегід3-9(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід3-10(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-карбальдегід3-11(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанол6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід3-12(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід3-13(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метанол5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-карбальдегід3-14(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід3-15(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід3-16(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-карбальдегід3-172-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрил2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилпіридин-3-карбонітрил3-18(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-карбальдегід3-19(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метанол6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-карбальдегід3-202-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрил2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилпіридин-3-карбонітрил3-21{2-Хлор-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метанол2-Хлор-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-карбальдегід3-22(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метанол6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід3-23(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанол6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 4 Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш (5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метанолу (100 мг), етил 1H-імідазол-4-карбоксилату (77 мг) і п-толуолсульфонової кислоти (54 мг) в ACN (15 мл) нагрівають протягом 5 год. до 120 °C. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc і об'єднані органічні фази сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.71 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=313 [M+H]+. Проміжні сполуки 4-1-4-61 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 4: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод4-11.02384Метод 24-21.03348Метод 24-31.05392Метод 24-40.85367Метод 24-50.94314Метод 14-60.76313Метод 24-71.00332Метод 24-80.95331Метод 14-91.06331Метод 24-101.11391Метод 24-111.04428Метод 24-121.06427Метод 24-130.99391Метод 14-140.78388Метод 14-151.01332Метод 24-161.04367Метод 24-170.97347Метод 14-181.08347Метод 24-190.99368Метод 24-200.98427Метод 14-210.93416Метод 24-221.08392Метод 24-230.83356Метод 24-241.07348Метод 24-250.68350Метод 24-260.98327Метод 14-270.95363Метод 14-281.01397Метод 24-290.92391Метод 24-301.14391Метод 24-310.78349Метод 24-321.10383Метод 24-331.05347Метод 24-340.72349Метод 24-350.97383Метод 14-361.21397Метод 24-370.90Метод 14-380.91347Метод 24-390.92313Метод 14-401.07338Метод 14-411.05347Метод 14-421.02388Метод 14-430.92388Метод 14-441.09331Метод 24-450.93327Метод 14-460.98377Метод 14-470.79377Метод 24-481.05361Метод 14-491.03338Метод 24-500.97383Метод 14-511.04352Метод 24-520.94352Метод 14-530.96347Метод 14-541.00381Метод 14-551.11Метод 14-561.17405Метод 24-570.89364Метод 14-580.90350Метод 14-590.85328Метод 24-600.93327Метод 24-610.89328Метод 2 Проміжна сполука Коментар до реакції4-1Реакцію проводять протягом 10 хвилин при 70 °C.4-2Реакцію проводять протягом 15 хвилин при 70 °C.4-3Реакцію проводять протягом 15 хвилин при 70 °C.4-4Реакцію проводять протягом 48 год. при 90 °C.4-5Реакцію проводять протягом 10 год. при 130 °C.4-6Реакцію проводять протягом 4 год. при 120 °C.4-7Реакцію проводять протягом 10 хвилин при 70 °C.4-8Реакцію проводять протягом 5 год. при 70 °C.4-9Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.4-10Реакцію проводять протягом 30 хвилин при 80 °C.4-11Реакцію проводять протягом 10 хвилин при 70 °C.4-12Реакцію проводять протягом 2 год. при 80 °C.4-13Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.4-14Реакцію проводять протягом 4 год. при 80 °C.4-15Реакцію проводять протягом 10 хвилин при 70 °C.4-16Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.4-17Реакцію проводять протягом 15 год. при 80 °C.4-18Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.4-19Реакцію проводять протягом 10 хвилин при 70 °C.4-20Реакцію проводять протягом 7 год. при 80 °C і протягом 2 год. при 90 °C.4-21Камфорсульфонову кислоту використовують замість п-толуолсульфонової кислоти.Реакцію проводять протягом 4 год. при 80 °C.4-22Реакцію проводять протягом 15 хвилин при 70 °C.4-23Реакцію проводять протягом 2 год. при 90 °C.4-24Реакцію проводять протягом 15 хвилин при 70 °C.4-25Реакцію проводять протягом 12 год. при 70 °C.4-26Реакцію проводять протягом 5 год. при 90 °C.4-27Реакцію проводять протягом 15 год. при 90 °C.4-28Реакцію проводять протягом 12 год. при 90 °C.4-29Реакцію проводять протягом 5 год. при 80 °C.4-30Реакцію проводять протягом 30 хвилин при 80 °C.4-31Реакцію проводять протягом 6 год. при 120 °C.4-32Реакцію проводять протягом 2 год. при 80 °C.4-33Реакцію проводять протягом 2 год. при 60 °C.4-34Реакцію проводять протягом 4 год. при 120 °C і протягом 1 год. при 130 °C.4-35Реакцію проводять протягом 15 год. при 75 °C і протягом 12 год. при 80 °C.4-36Реакцію проводять протягом 30 хвилин при 70 °C.4-37Реакцію проводять протягом 12 год. при 70 °C і протягом 6 год. при 80 °C.4-38Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.4-39Реакцію проводять протягом 12 год. при 90 °C.4-40Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.4-41Реакцію проводять протягом 22 год. при 70 °C.4-42Реакцію проводять протягом 12 год. при 90 °C.4-43Реакцію проводять протягом 48 год. при 80 °C.4-44Реакцію проводять протягом 3 год. при 70 °C.4-45Реакцію проводять протягом 20 год. при 80 °C.4-46Реакцію проводять протягом 4 год. при 80 °C.4-47Реакцію проводять протягом 2 год. при 80 °C.4-48Реакцію проводять протягом 20 год. при 80 °C.4-49Реакцію проводять протягом 5 год. при 70 °C.4-50Реакцію проводять протягом 5 год. при 90 °C.4-51Реакцію проводять протягом 16 год. при 60 °C.4-52Реакцію проводять протягом 12 год. при 90 °C.4-53Реакцію проводять протягом 22 год. при 70 °C.4-54Реакцію проводять протягом 22 год. при 70 °C.4-55Реакцію проводять протягом 20 год. при 70 °C.4-56Реакцію проводять протягом 12 год. при 70 °C.4-57Реакцію проводять протягом 4 год. при 90 °C.4-58Реакцію проводять протягом 13 год. при 130 °C.4-59Реакцію проводять протягом 5 год. при 90 °C.4-60Реакцію проводять протягом 5 год. при 90 °C.4-61Реакцію проводять протягом 5 год. при 90 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 24-1Етил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-2Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-3Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-4Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат6,6-Дифтор-3-[6-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-5Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-6Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-7Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексанЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-8Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексанЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-9Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексанЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-10Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-11Етил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-12Етил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-13Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-141-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-феніл-етеніл]піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]-піримідин-5-іл)метанол1H-імідазол-4-карбонова кислота4-15Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)-метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат3-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-16Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат6,6-Дифтор-3-[6-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-17Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-18Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-19Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат6,6-Дифтор-3-[6-фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-20Етил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-21Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-феніл-етеніл]піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]-піримідин-5-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-22Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-23Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-24Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)-метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-25Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-26Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-27Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-28Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат3-[5-(Метоксиметил)-6-(трифторметокси)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-29Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-30Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-31Етил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-2-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-32Етил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-33Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-34Етил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-2-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-35Етил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-36Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(трифтор-метокси)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат3-[5-(Метоксиметил)-6-(трифторметокси)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-37Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-38Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-39Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-40Метил 1-[(6-{3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-ціано-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолМетил 3-ціано-1H-піразол-4-карбоксилат4-41Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-42Етил 1-[(5-ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрилЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-43Етил 1-[(5-ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрилЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-44Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат3-[6-Фтор-5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-45Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-46Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-47Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-48Етил 1-({2-хлор-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбоксилат{2-Хлор-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл]піридин-3-іл}-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-49Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)піридин-3-карбонітрилЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-50Етил 2-хлор-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолЕтил 2-хлор-1H-імідазол-4-карбоксилат4-51Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрилЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-52Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилпіридин-3-карбонітрилЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-53Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-54Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-(трифторметил)-піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-55Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-56Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат4-57Етил 1-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-58Етил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-2-іл)метанолЕтил 1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат4-59Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-60Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіридин-5-іл)метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат4-61Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)-метанолЕтил 1H-імідазол-4-карбоксилат Проміжна сполука 5 1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Суміш етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (162 мг), MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) і KOH (4 M водний розчин, 648 мкл) перемішують протягом 3 год. при 50 °C. Після охолодження до к.т. додають водний розчин HCl (4 M, 648 мкл), і розчинники упарюють з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.58 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=285 [M+H]+. Проміжні сполуки 5-1-5-170 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 5: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод5-10.67365Метод 25-20.90356Метод 25-30.91336Метод 25-40.89320Метод 25-50.93364Метод 25-60.73Метод 25-70.62286Метод 25-80.64285Метод 25-90.86304Метод 25-100.73Метод 25-110.90303Метод 25-120.94363Метод 25-130.91400Метод 25-140.94399Метод 15-150.77Метод 25-160.88304Метод 25-170.89339Метод 25-180.66285Метод 25-190.62314Метод 25-200.62Метод 15.210.63313Метод 25-220.86362[M+Na]+Метод 25-230.57286Метод 25-240.64Метод 15-250.67336Метод 25-260.95336Метод 25-270.71328Метод 15-280.92320Метод 25-290.54322Метод 25-300.62299Метод 15-310.62335Метод 15-320.84364Метод 25-330.88310Метод 25-343495-35Сирий продукт безпосередньо використовують на наступній стадії5-360.88Метод 25-370.79Метод 25-380.97363Метод 25-390.66321Метод 25-400.87350Метод 25-410.66335Метод 15-420.96355Метод 25-430.65371Метод 15-440.65371Метод 15-450.64Метод 15-460.62336Метод 15-470.67313Метод 15-480.64335Метод 15-490.58321Метод 25-500.62343Метод 25-510.62319Метод 15-520.63377[M+Na]+Метод 15-531.06369Метод 25-540.65343Метод 25-550.51286Метод 25-560.56316Метод 25-570.66316Метод 25-580.55321Метод 15-590.66335Метод 15-601.04352Метод 25-610.60363Метод 25-620.73375Метод 15-630.59300Метод 25-640.70363Метод 15-650.41286Метод 15-660.28285Метод 2 5-670.40313Метод 25-680.73349Метод 15-690.60315Метод 15-700.76324Метод 25-710.61329Метод 25-720.60329Метод 25-730.60329Метод 25-740.63343Метод 25-750.58329Метод 25-760.71343Метод 25-770.59315Метод 15-780.77316Метод 25-790.62335Метод 25-800.33316Метод 25-81Сирий продукт безпосередньо використовують на наступній стадії5-820.83337Метод 25-830.59365Метод 25-840.24351Метод 25-850.44352Метод 25-860.69324Метод 15-870.66319Метод 25-880.62341Метод 25-890.60314Метод 25-900.90360Метод 25-910.75382[M+Na]+Метод 25-920.92303Метод 25-930.65299Метод 15-940.59 365Метод 25-950.64338Метод 25-960.75Метод 25-970.63350Метод 25-980.57327Метод 25-990.64349Метод 15-1000.67349Метод 25-1010.72351Метод 25-1020.86310Метод 25-1030.64352Метод 25-1040.87324Метод 25-1050.70325Метод 25-1060.73322[M-H]-Метод 25-1070.56319Метод 25-1080.71353Метод 25-1090.78319Метод 25-1100.63343Метод 25-1110.78324Метод 25-1120.64379Метод 25-1130.97319Метод 25-1140.67378Метод 25-1150.97377Метод 25-1160.95324Метод 25-1170.74377Метод 15-1180.68313Метод 25-1190.65313Метод 25-1200,65310Метод 15-1210.68253Метод 25-1220.60299Метод 25-1230.67336Метод 25-1240.74337Метод 25-1250.65301Метод 25-1260.65322Метод 25-1270.62320Метод 25-1280.62320Метод 25-1290.65334Метод 25-1300.65334Метод 25-1310.73327Метод 25-1320.70336Метод 15-1330.72372Метод 15-1340.65314Метод 25-1350.64352Метод 15-1360.65320Метод 15-1370.65316Метод 15-1380.99356Метод 25-1390.61286Метод 15-1400.64336Метод 25-1410.61300Метод 25-1420.68350Метод 25-1430.62336Метод 25-1440.98320Метод 25-1450.67314Метод 25-1460.64314Метод 25-1470.94354Метод 25-1480.78391Метод 25-1490.74377Метод 25-150(суміш ізомерів)0.82і0.84445Метод 25-1510.73341Метод 25-1520.71363Метод 25-1530.70327Метод 25-1540.65313Метод 25-1550.71327Метод 25-1560.67313Метод 25-1570.58300Метод 25-1580.63299Метод 25-1590.60300Метод 25-1600.65355Метод 15-1610.63350Метод 15-1620.77387Метод 15-1630.68351Метод 15-1640.67299Метод 25-1650.68299Метод 25-1660.69335Метод 25-1670.72349Метод 25-1680.72329Метод 25-1690.75365Метод 25-1700.69367Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції5-1Реакцію проводять в EtOH протягом 3 год. при к.т.5-2NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 70 °C.5-3NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 48 год. при к.т.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода).5-4NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 2 год.5-5NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-6NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-7NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-9NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-10NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-11NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-12NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 2 год.5-13NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-14NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 45 хвилин при 70 °C.5-15NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-16NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-17NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-19NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 50 °C.5-20NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 20 хвилин при 70 °C.5-21NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 12 год. при к.т.5-22NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-23NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 0.1 год.5-24NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 45 хвилин при 70 °C.5-25NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 4 год. при 50 °C.5-26NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-27NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-28NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-29Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-30NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 3 год. при к.т.5-31NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 50 °C.5-32NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-33NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 50 °C протягом 1 год.5-34NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 50 °C протягом 1.5 год.5-35NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 5 год. при 50 °C.5-36NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-37NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-38NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 3 год.5-40NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 50 °C протягом 1 год.5-41NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 8 год.5-42NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 40 °C протягом 4 год.5-43NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 45 хвилин при 70 °C.5-44NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-45NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 45 хвилин при 70 °C.5-46Реакцію проводять в EtOH протягом 48 год. при 50 °C.5-47Реакцію проводять в EtOH протягом 4 год. при 50 °C.5-48NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-49Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C.5-50NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 40 °C.5-51NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 1 год. при 70 °C.5-52NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 40 хвилин при 70 °C.5-53NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 2 год.5-54NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при к.т.5-55NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 5 год.5-56NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 50 °C протягом 2 год.5-57NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в ТГФ протягом 4 год. при 80 °C.5-58NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в 1,4-діоксані протягом 3 год. при 50 °C.5-59NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 40 хвилин при 70 °C.5-60NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 48 год. при к.т.5-61NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-62NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-63NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 50 °C.5-64NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-65NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 1.5 год. при 70 °C.5-66NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 3 год. при к.т.5-67NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 60 °C.5-68NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 12 год. при 40 °C.5-69NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 4 год. при к.т.5-70NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 15 год. при к.т.5-71NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 6 год. при 50 °C.5-72NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2.5 год. при 70 °C.5-73NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2.5 год. при 70 °C.5-74NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2.5 год. при 70 °C.5-75NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 12 год. при 50 °C.5-76NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 50 хвилин при к.т.5-77NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 4 год. при к.т.5-78NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 4 год. при 50 °C.5-79Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 50 °C.5-80NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при к.т.5-81NaOH використовують замість KOH.Реакцію проводять в ТГФ протягом 6 год. при 80 °C і протягом 12 год. при к.т.5-82LiOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / MeOH протягом 12 год. при 50 °C.5-83NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 40 °C.5-84Реакцію проводять протягом 4 год. при 40 °C.5-85NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при к.т.5-86NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 6 год. при к.т.5-87NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 3 год. при 70 °C.5-88NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 70 °C.5-89Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 50 °C.5-90NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 4.5 год. при 50 °C.5-91NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C.5-92Реакцію проводять протягом 12 год. при 50 °C.5-93NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 2.5 год. при к.т.5-94NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в 1,4-діоксані протягом 1 год. при 90 °C.5-95NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 12 год. при к.т.5-96NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-97Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 50 °C.5-98NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 70 °C.5-99NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-100NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-101NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-102NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-103NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-104NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 60 °C.5-105NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при к.т.5-106NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 60 °C.5-107NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2.5 год. при 70 °C.5-108NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2.5 год. при 70 °C.5-109NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 40 °C.5-110NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 7 год. при 60 °C.5-111NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-112NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 20 год. при 50 °C.5-113NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 40 °C.5-114NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2.5 год. при 60 °C.5-115NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C.5-116NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 70 °C.5-117NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 2 год. при 70 °C.5-118NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1 год. при 70 °C.5-119NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 70 °C.5-120NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 4 год. при к.т.5-121LiOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в ТГФ/вода протягом 12 год. при к.т.5-122Реакцію проводять протягом 48 год. при 50 °C.5-123NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 12 год. при к.т.5-124NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 50 °C.5-125NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при 50 °C.5-126Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C.5-127NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 днів при 70 °C.5-128NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 5 днів при 70 °C.5-129NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 35 год. при 70 °C і протягом 3 днів при к.т.5-130NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 24 год. при 70 °C і протягом 2 днів при 50 °C.5-131NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом години при к.т.5-132NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 45 хв при к.т.5-133NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 45 хв при к.т.5-134NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 4 год. при к.т.5-135NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 30 хв при к.т.5-136NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при к.т.5-137NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2.5 год. при к.т.5-138NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 45 хв при к.т.5-139NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при к.т.5-140NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 16 год. при к.т.5-141NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 16 год. при к.т.5-142NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 72 год. при к.т.5-143NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 18 год. при к.т.5-144NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C.5-145NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 30 хв при 50 °C.5-146NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 5 год. при к.т.5-147NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.5-148NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 17 год. при к.т.5-149NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 17 год. при к.т.5-150NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 12 год. при к.т.5-151NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 1.5 год. при 40 °C.5-152NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 3 год. при 40 °C.5-153NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять протягом 45 хвилин при 40 °C.5-154NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 12 год. при к.т.5-155NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 5 днів при к.т.5-156NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в ТГФ протягом 16 год. при к.т.5-157NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 1 год. при 40 °C.5-158NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH протягом 2 год. при к.т.5-159NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 1 год. при 40 °C.5-160NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші 1,4-діоксан / вода 2:1 протягом 3 год. при к.т.5-161NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в суміші MeOH / діоксан протягом 4 год. при 50 °C.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода).5-162LiOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 6 год. при 75 °C. 5-163LiOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в MeOH протягом 16 год. при 75 °C. 5-164NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-165NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 2 год.5-166NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-167NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1.5 год.5-168NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять в EtOH при к.т. протягом 3.5 год.5-169NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 70 °C протягом 1 год.5-170NaOH використовують замість KOH. Реакцію проводять при 50 °C протягом 2 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини5-11-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-21-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-31-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-41-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-51-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-61-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-71-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-81-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-91-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-101-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-111-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-121-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-131-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-141-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-151-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-161-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-171-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-181-[(5-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-191-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-201-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-211-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-221-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-231-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-241-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-251-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-261-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-271-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-281-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-291-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-301-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-311-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-321-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-331-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-341-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-351-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-361-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-371-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-381-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-391-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-401-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціаноциклопропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціаноциклопропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-411-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-421-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-431-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-441-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-451-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-461-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-471-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-481-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-491-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-501-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(3-гідроксипропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(3-гідроксипропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-511-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-521-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-531-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-541-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-551-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридазин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-561-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-571-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-581-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-591-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-601-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціано-1-метилетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціано-1-метилетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-611-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-621-[(2-Циклобутил-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-циклобутил-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-631-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-641-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-651-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-661-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-671-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-681-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-691-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаТрифторацетат етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату5-701-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-711-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-721-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-731-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1S)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-741-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-751-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-761-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-771-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-781-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-791-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-801-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-811-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-821-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-831-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-841-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-851-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-861-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-ціано-1H-піразол-4-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-ціано-1H-піразол-4-карбоксилат5-871-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-881-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-метилпропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-метилпропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-891-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-901-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-911-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-921-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-931-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-941-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(гідроксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 3-(хлорметил)-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-951-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-1H-піразол-4-карбоксилат5-961-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-971-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-981-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-991-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1001-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1015-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбонова кислотаЕтил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]тіофен-2-карбоксилат5-1021-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1032-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-тіазол-5-карбонова кислотаМетил 2-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-тіазол-5-карбоксилат5-1041-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1051-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1061-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1071-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1081-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1091-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1101-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбоксилат5-1111-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1121-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбоксилат5-1131-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1141-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-1H-піразол-4-карбоксилат5-1151-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1161-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1171-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1181-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1191-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1201-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1211-[(2-Хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-хлор-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1221-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат5-1231-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1241-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-1251-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-1261-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-1271-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат5-1285-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислотаМетил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат5-1291-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислотаМетил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат5-1305-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислотаМетил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат5-1311-({2-Етил-6-[(1R, 5S, 6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-({2-етил-6-[(1R, 5S, 6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1323-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1333-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1343-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1353-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1363-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1373-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1383-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1393-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1403-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1412-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислотаМетил 2-[1-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-2-метоксі-2-оксоетил]-1,3-оксазол-5-карбоксилат5-1423-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1432-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 2-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбоксилат5-1443-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1453-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-1462-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислотаМетил 2-[1-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)-2-метоксі-2-оксоетил]-1,3-оксазол-5-карбоксилат5-1475-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислотаМетил 5-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат5-1483-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилат5-1493-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1503-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбонова кислотаі5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбонова кислота(суміш ізомерів)Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів)5-1513-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1523-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1533-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1543-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбоксилат5-1553-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1563-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислотаЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат5-1571-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1581-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1591-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіримідин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1602-Хлор-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 2-хлор-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат5-1617-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислотаМетил 7-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат5-1627-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислотаМетил 7-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат5-1637-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислотаМетил 7-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат5-1645-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбонова кислотаМетил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилат5-1655-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-3-карбонова кислотаЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-3-карбоксилат5-1665-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбонова кислотаМетил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилат5-1675-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбонова кислотаМетил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилат5-1685-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбонова кислотаЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат5-1695-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбонова кислотаЕтил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат5-1705-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбонова кислотаЕтил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат Проміжна сполука 6 2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід В атмосфері аргону суміш 2,6-дибромпіридин-3-карбальдегіду (5.0 г), гідрохлориду 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (3.0 г) і DIPEA (8 мл) в ДМФА (50 мл) перемішують при 50 °C протягом 12 год. Суміш охолоджують до к.т., концентрують у вакуумі, розподіляють між водою і EtOAc, і фази розділяють. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 85:15 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.03 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=303 [M+H]+. Проміжні сполуки 6-1-6-19 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 6: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод6-11.02259Метод 26-21.03223Метод 26-31.05267Метод 26-40.94243Метод 26-50.95207Метод 26-60.95207Метод 26-70.99223Метод 26-81.04267Метод 26-90.65225Метод 26-100.70239Метод 26-110.91203Метод 16-120.59203Метод 26-130.87223Метод 16-141.16362Метод 16-150.91203Метод 16-160.98253Метод 16-171.17326Метод 16-181.10237Метод 26-190.86225Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції6-4K2CO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять протягом 2 год. при к.т.6-5K2CO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять протягом 2 год. при к.т.6-6K2CO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять протягом 2 год. при к.т.6-7Реакцію проводять протягом 6 год. при 90 °C.6-8Реакцію проводять протягом 12 год. при к.т.6-9K2CO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.6-10KHCO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять в ДМСО протягом 12 год. при 80 °C.6-11KHCO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять в ДМСО протягом 12 год. при 80 °C.6-12KHCO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять в ДМСО протягом 48 год. при 45 °C.6-13KHCO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять в ДМСО протягом 4 год. при 45 °C.6-14Реакцію проводять в ДМСО протягом 12 год. при 60 °C.6-15KHCO3 використовують як основу замість DIPEA. Реакцію проводять в ДМСО протягом 12 год. при 60 °C.6-16Реакцію проводять протягом 24 год. при 70 °C.6-17Реакцію проводять протягом 18 год. при 50 °C.6-18Реакцію проводять протягом 2 год. при 50 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 26-12-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-карбальдегід2,6-Дихлорпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-26-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід2,6-Дихлорпіридин-3-карбальдегідТрифторацетат 5-азаспіро[2.3]гексану6-36-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-карбальдегід2,6-Дибромпіридин-3-карбальдегідТрифторацетат 5-азаспіро[2.3]гексану6-46-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід2,6-Дифторпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-56-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід2,6-Дифторпіридин-3-карбальдегідГеміоксалат 5-азаспіро[2.3]гексану6-66-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-карбальдегід2,6-Дифторпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-76-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід2,6-Дихлорпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-86-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-карбальдегід2,6-Дибромпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-96-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід6-Хлорпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-106-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід6-Хлор-2-метилпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-116-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід6-Хлор-2-метилпіридин-3-карбальдегідТрифторацетат 5-азаспіро[2.3]гексану6-126-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід6-Хлор-2-метилпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-136-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-карбальдегід4,6-Дихлорпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-142-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрил2-Хлор-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрилГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-156-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-карбальдегід6-Хлор-4-метилпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-166-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-карбальдегід6-Хлор-2,4-диметилпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану6-172-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрил2-Хлор-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрилГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану6-182-Хлор-6-[(1R, 5S, 6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-карбальдегід2,6-Дихлорпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид (1R, 5S, 6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексану(Одержують шляхом розділення діастереомерів трет-бутил 6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилату за допомогою стандартної ОФ хроматографії і відщеплення захисної групи за допомогою HCl в EtOAc)6-196-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід6-Фторпіридин-3-карбальдегідГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану Проміжна сполука 7 (6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метанол У посудині для мікрохвильової обробки суміш (2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолу (100 мг), вінілтрифторборату калію (60 мг), K2CO3 (125 мг) і ТГФ (5 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 15 мг), посудину закорковують і суміш перемішують при 60 °C протягом 12 год. Після охолодження до к.т. суміш розбавляють MeOH і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.61 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=253 [M+H]+. Проміжні сполуки 7-1-7-9 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 7: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод7-10.74340Метод 27-20.76339Метод 27-31.02215Метод 17-40.77339Метод 27-51.07340Метод 27-60.27217Метод 27-70.92375Метод 27-80.81375Метод 27-9(суміш ізомерів)0.96і0.98469Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції7-1Реакцію проводять при 80 °C.7-2Реакцію проводять при 80 °C.7-4Реакцію проводять при 90 °C.7-5Реакцію проводять при 100 °C протягом 14 год.7-6Реакцію проводять при 80 °C.7-7Na2CO3 використовують замість K2CO3, складний пінаколовий ефір вінілборонової кислоти - замість вінілтрифторборату калію і 1,4-діоксан - замість ТГФ. Реакцію проводять при 100 °C протягом 12 год.7-8Реакцію проводять при 100 °C протягом 4 год.7-9Реакцію проводять при 80 °C протягом 3 днів.Продукт одержують у вигляді суміші ізомерів і використовують як такий на наступній стадії. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини7-1Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат7-2Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат7-36-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-карбальдегід6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід7-4Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат7-5Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-етенілпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат7-6(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метанол(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метанол7-7Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат7-8Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат7-9Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів)Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів) Проміжна сполука 8 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат В атмосфері аргону (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метанол (877 мг) і DIPEA (1.6 мл) розчиняють у ДХМ (25 мл). Суміш охолоджують до 0 °C і по краплях обробляють метансульфонілхлоридом (CH3-SO2Cl, 318 мкл). Після перемішування протягом 15 хвилин, додають етил 1H-піразол-4-карбоксилат (555 мг), і суміш перемішують протягом 3 год. при к.т. Потім суміш розподіляють між водою і ДХМ. Органічну фазу сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 100:0 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.93 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=375 [M+H]+. Проміжна сполука 9 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат OsO4 (4 % у воді, 283 мкл) додають до суміші етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (700 мг) в 1,4-діоксані (3.4 мл) і воді (3.4 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, обробляють за допомогою NaIO4 (1.2 г) і перемішують протягом 3 год. при к.т. Суміш розподіляють між водою і сумішшю EtOAc / MeOH (9:1). Після розділення фаз органічну фазу сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.06 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=377 [M+H]+. Проміжні сполуки 9-1-9-18 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 9: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод9-10.90342Метод 29-20.81Метод 19-30.87342Метод 19-41.08341Метод 19-50.95377Метод 19-60.95341Метод 19-73429-80.87341Метод 29-91.00378Метод 29-100.99340[M-H]-Метод 19-110.98341Метод 19-120.98342Метод 19-130.88342Метод 29-141.05377Метод 29-150.87377Метод 29-161.12342Метод 19-171.08378Метод 19-18(суміш ізомерів)1.08 і 1.15471Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції9-3Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 12 год.9-9Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 12 год.9-10Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 12 год.9-13Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 12 год.9-16Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 16 год.9-18Суміш після додавання NaIO4 перемішують протягом 12 год.Продукт одержують у вигляді суміші ізомерів. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини9-1Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат9-21-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H, 4H, 5H, 6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід9-3Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат9-4Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат9-5Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат9-6Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат9-7Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат9-8Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат9-9Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат9-10Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат9-11Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат9-12Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-формілпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-етенілпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат9-13Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат9-14Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат9-15Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат9-16Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1E)-2-фенілетеніл]піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат9-17Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-[(1E)-2-фенілетеніл]піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат9-18Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат іЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)-етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів)Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів) Проміжна сполука 10 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат NaBH4 (40 мг) порціями додають до охолоджуваної льодом суміші етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (200 мг) в EtOH (5 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. при к.т., охолоджують до 0 °C, обробляють 4 M водним розчином HCl (599 мкл) і перемішують протягом 5 хвилин. Додають 4 M водний розчин NaOH (599 мкл), і суміш розбавляють за допомогою EtOAc. Після сушіння (MgSO4) суміш фільтрують і концентрують. Залишок розподіляють між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO3. Органічну фазу сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.75 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=379 [M+H]+. Проміжні сполуки 10-1-10-11 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 10: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод10-10.99343Метод 110-20.71380Метод 210-30.68344Метод 210-40.82344Метод 210-50.91344Метод 110-60.66344Метод 210-70.75379Метод 210-80.67379Метод 210-91.01380Метод 110-101.05344Метод 110-11(суміш ізомерів)0.89 і 0.93473Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції10-3Реакцію проводять в суміші ТГФ / MeOH 2:1.10-3Реакцію проводять в ТГФ протягом 12 год. при к.т.10-5Реакцію проводять в суміші ТГФ / EtOH протягом 30 хвилин при к.т.10-7Реакцію проводять в суміші ТГФ / MeOH протягом 1 год. при к.т.10-8Реакцію проводять в ТГФ / вода 10:1 протягом 12 год. при к.т.10-9Реакцію проводять протягом 15 хвилин при к.т.Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином NaHCO3 замість HCl.10-10Реакцію проводять протягом 45 хвилин при к.т.Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином NaHCO3 замість HCl.10-11Продукт одержують у вигляді суміші ізомерів. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини10-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат10-2Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат10-3Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат10-4Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат10-5Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-формілпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат10-6Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат10-7Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат10-8Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат10-9Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат10-10Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат10-11Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів)Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)-етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат іЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)-етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів) Проміжна сполука 11 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат До розчину етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (89 мг) в ДМФА (250 мкл) при 0 °C додають NaH (60 % у мінеральному маслі, 23 мг). Суміш перемішують протягом 15 хвилин, обробляють за допомогою CH3I (17 мкл) і перемішують протягом 12 год. при к.т. Розчинники упарюють у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.83 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=393 [M+H]+. Проміжну сполуку 11-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 11: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод11-10.75393Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції11-1Реакційну суміш після додавання CH3I перемішують протягом 1 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини11-1Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Проміжна сполука 12 Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат (763 мг) розчиняють у ДХМ (10 мл). Додають трифторид діетиламіносірки (DAST, 1 мл), посудину закорковують і суміш нагрівають до 50 °C протягом 12 год. Після охолодження до к.т. суміш обережно обробляють 1 н. водним розчином NaHCO3 до тих пір, поки не припиниться виділення газу. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і ДХМ. Фази розділяють і водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 70:30 / 30:70) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.05 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=364 [M+H]+. Проміжні сполуки 12-1-12-10 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 12: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод12-10.88364Метод 212-21.08363Метод 212-30.99399Метод 112-41.07399Метод 112-51.00363Метод 112-61.10364Метод 212-71.09363Метод 112-81.03363Метод 112-91.17364Метод 112-101.12400Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції12-9Реакцію проводять при 0 °C і перемішують протягом 1 год.12-10Реакцію проводять при 0 °C і перемішують протягом 30 хвилин. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини12-1Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат12-2Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат12-3Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат12-4Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат12-5Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат12-6Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат12-7Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат12-8Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат12-9Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат12-10Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)-метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат Проміжна сполука 13 Етил 2-хлор-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (2.5 г), транс-бета-стирилтрифторборату калію (2.5 г), Na2CO3 (2 M водний розчин, 12.5 мл) і 1,4-діоксану (50 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладій(II) (Pd(amphos)2Cl2, 300 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають до 50 °C протягом 2 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між EtOAc і водою. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 80:20 / 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.21 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=289 [M+H]+. Проміжні сполуки 13-1-13-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 13: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод13-11.27416Метод 113-21.20452Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції13-1Реакцію проводять протягом 15 год. при 75 °C.13-2Реакцію проводять протягом 18 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини13-1Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1E)-2-фенілетеніл]піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат13-2Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-[(1E)-2-фенілетеніл]піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат Проміжна сполука 14 Етил 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-карбоксилат В атмосфері аргону суміш етил 2-хлор-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-карбоксилату (2.56 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (1.3 г) і KHCO3 (2.3 г) в ТГФ (30 мл) перемішують протягом 12 год. при к.т. Суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc, і фази розділяють. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 80:20 / 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.27 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=336 [M+H]+. Проміжна сполука 15 (2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метанол В атмосфері аргону суміш етил 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-карбоксилату (1.96 г) в ТГФ (40 мл) по краплях обробляють діізобутилалюмінійгідридом (DIBAH, 1 M в ТГФ, 25 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. при к.т., охолоджують до 0 °C і по краплях обробляють 4 M водним розчином HCl (15 мл). Потім суміш перемішують протягом 5 хвилин і додають 4 M водний розчин NaOH (15 мл). Суміш розподіляють між соляним розчином і ДХМ, і фази розділяють. Органічну фазу сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (ДХМ/MeOH 98:2 / 90:10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.84 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=294 [M+H]+. Проміжні сполуки 15-1 - 15-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 15: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод15-10.72234Метод 215-20.60206Метод 1 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини15-1(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метанолЕтил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-карбоксилат15-2(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанолЕтил 2-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилат Проміжна сполука 16 1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід В атмосфері аргону суміш 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонової кислоти (240 мг) і DIPEA (380 мкл) в ДМФА (3 мл) обробляють гексафторфосфатом O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію (HATU, 280 мг). Суміш перемішують протягом 5 хвилин і потім обробляють дигідрохлоридом (4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-аміну (145 мг). Після перемішування протягом 1 год. суміш розподіляють між водою і ДХМ. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (ДХМ/MeOH 98:2 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.02 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=507 [M+H]+. Проміжна сполука 17 Етил 1-[(5-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат До розчину (5-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метанолу (110 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (122 мг) і трифенілфосфіну (296 мг) в ТГФ (2 мл) по краплях додають при 0 °C DIAD (222 мкл). Суміш перемішують протягом 1 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш розбавляють MeOH і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.79 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=313 [M+H]+. Проміжну сполуку 17-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 17: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод17-10.99338Метод 1 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 217-1Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат3-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-(гідроксиметил)піридин-2-карбонітрилЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 18 Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (85 мг), етилборонової кислоти (55 мг), K2CO3 (170 мг) і 1,4-діоксану (3 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 14 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають до 80 °C протягом 12 год. Додають етилборонову кислоту (65 мг), K2CO3 (100 мг) і дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 16 мг), і суміш нагрівають протягом 5 год. до 90 °C. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між водою і EtOAc. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 85:15 / 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.72 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=342 [M+H]+. Проміжні сполуки 18-1 - 18-4 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 18: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод18-10.72342Метод 218-20.76378Метод 218-30.66217Метод 218-40.86253Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції18-1Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.18-2Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C.18-3Реакцію проводять протягом 5 год. при 70 °C.18-4Реакцію проводять протягом 16 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини18-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат18-2Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат18-36-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід18-46-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 19 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (1.43 г), діетилцинку (1 M розчин в н-гексані, 6.18 мл) і 1,4-діоксану (60 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 150 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають до 70 °C протягом 1 год. Після охолодження до к.т. суміш обережно обробляють насиченим водним розчином NH4Cl. Суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 95:5 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.75 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=341 [M+H]+. Проміжні сполуки 19-1 - 19-15 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 19: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод19-137719-20.67341Метод 219-30.59219Метод 219-41.06Метод 119-51.18403Метод 119-61.14391Метод 119-70.66341Метод 219-80.68Метод 219-90.70Метод 219-100.66Метод 219-110.85353Метод 219-121.10355Метод 119-130.80342Метод 219-140.80363Метод 219-150.87393Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції19-4Бромід н-пропілцинку використовують замість діетилцинку.19-5Бромід циклобутилцинку використовують замість діетилцинку.19-6Бромід н-пропілцинку використовують замість діетилцинку.19-7Реакцію проводять у присутності LiCL у тій же молярній кількості, що й діетилцинк.Реакційну суміш нагрівають протягом 2 год. до 60 °C.19-9Бромід 2-метилпропілцинку використовують замість діетилцинку і дихлор[1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден](3-хлорпіридил)паладій(II) (Pd-PEPPSI-IPent) використовують замість дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2).Реакцію проводять у присутності LiCL у тій же молярній кількості, що й діетилцинк.Реакційну суміш нагрівають протягом 2 год. до 60 °C.19-10Бромід н-пропілцинку використовують замість діетилцинку і дихлор[1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден](3-хлорпіридил)паладій(II) (Pd-PEPPSI-IPent) використовують замість дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2).Реакцію проводять у присутності LiCL у тій же молярній кількості, що й діетилцинк.Реакційну суміш нагрівають протягом 2 год. до 60 °C.19-11Бромід циклопропілцинку використовують замість діетилцинку.19-12Дихлор[1,3-біс(2,6-ди-3-пентилфеніл)імідазол-2-іліден](3-хлорпіридил)паладій(II) (Pd-PEPPSI-IPent) використовують замість дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2). Реакцію проводять у присутності LiCL у тій же молярній кількості, що й діетилцинк. Реакційну суміш нагрівають протягом 1 год. до 60 °C.19-13Реакцію проводять протягом 2.5 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини19-1Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат19-2Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-3(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метанол(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метанол19-4Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-5Етил 1-[(2-циклобутил-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат19-6Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат19-7Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-8Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-9Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-метилпропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-10Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат19-11Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат19-12Етил 1-({2-етил-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-({2-хлор-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбоксилат19-13Етил 3-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат19-14Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилат19-15Етил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат Проміжна сполука 20 Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (150 мг) і 10 % паладію на вугіллі (20 мг) в EtOH (4 мл) і ТГФ (4 мл) струшують в атмосфері водню (3 бар) при к.т. протягом 3.5 год. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=314 [M+H]+. Проміжна сполука 21 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (250 мг), CsF (290 мг) і CuF (121 мг) в NMP (4 мл) обробляють дифторметилтриметилсиланом (435 мкл). Посудину закорковують і суміш нагрівають до 120 °C протягом 1.5 год. Суміш розподіляють між напівнасиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Потім суміш фільтрують на целіті і осад на фільтрі промивають EtOAc. Фази розділяють і водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=364 [M+H]+. Проміжна сполука 22 Етил 2-хлор-4-пропілпіримідин-5-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 2,4-дихлорпіримідин-5-карбоксилату (1 г), броміду н-пропілцинку (0.5 M в ТГФ, 9.5 мл) і дихлориду 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 66 мг) в 1,4-діоксані (25 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Посудину закорковують і суміш нагрівають до 70 °C протягом 1 год. Потім додають бромід н-пропілцинку (0.5 M в ТГФ, 5 мл), і суміш нагрівають протягом 45 хвилин до 70 °C. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між EtOAc і насиченим водним розчином NH4Cl. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 98:2 / 90:10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=229 [M+H]+. Проміжна сполука 23 Етил 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-пропілпіримідин-5-карбоксилат В атмосфері аргону суміш етил 2-хлор-4-пропілпіримідин-5-карбоксилату (546 мг), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (328 мг) і K2CO3 (663 мг) в ДМФА (15 мл) перемішують протягом 2 год. при к.т. Суміш розподіляють між водою і EtOAc, і фази розділяють. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.09 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=276 [M+H]+. Проміжна сполука 24 Метил 5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-карбоксилат В атмосфері аргону суміш метил 5-бром-6-ціанопіридин-2-карбоксилату (500 мг), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (289 мг) і K2CO3 (717 мг) в NMP (5 мл) перемішують протягом 12 год. при 80 °C. Суміш вливають у воду. Осад збирають шляхом фільтрування, промивають водою і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.92 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=244 [M+H]+. Проміжна сполука 25 3-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-(гідроксиметил)піридин-2-карбонітрил NaBH4 (131 мг) порціями додають до суміші метил 5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-карбоксилату (280 мг) і CaCl2 (507 мг) в ТГФ (8 мл) і EtOH (8 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. при к.т. і протягом 1 год. при 45 °C. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Осад відфільтровують. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.81 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=216 [M+H]+. Проміжну сполуку 25-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 25: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод25-10.83395Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції25-1Реакцію проводять при к.т. протягом 24 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної Речовини25-1Етил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[5-(етоксикарбоніл)тіофен-2-іл]метил}піридин-2-карбоксилат Проміжна сполука 26 Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш метил 6-хлор-2-(трифторметокси)піридин-3-карбоксилату (1 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (538 мг) і K2CO3 (1.1 г) в ДМФА (20 мл) перемішують протягом 4 год. при к.т. Суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.18 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=303 [M+H]+. Проміжна сполука 27 3-[5-(Метоксиметил)-6-(трифторметокси)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан LiBH4 (250 мг) порціями додають до суміші метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-карбоксилату (384 мг) в ТГФ (5 мл). Суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. Потім суміш виливають у 1 н. водний розчин HCl і енергійно перемішують протягом 20 хвилин. Після цього суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.22 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=289 [M+H]+. Проміжна сполука 28 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (5.62 г), складного пінаколового ефіру вінілборонової кислоти (2.9 мл), Na2CO3 (1 M водний розчин, 40.5 мл) і 1,4-діоксану (75 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 662 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають до 100 °C протягом 12 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 100:0 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.78 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=339 [M+H]+. Проміжні сполуки 28-1 - 28-5 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 28: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод28-10.99Метод 128-21.01339Метод 128-30.79353Метод 228-41.04339Метод 128.50.82367Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції28-3Складний пінаколовий ефір ізопропенілборонової кислоти використовують замість складного пінаколового ефіру вінілборонової кислоти.28-5Складний пінаколовий ефір ізопропенілборонової кислоти використовують замість складного пінаколового ефіру вінілборонової кислоти.Реакцію проводять протягом 18 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини28-1Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат28-2Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат28-3Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(проп-1-ен-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат28-4Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат28-5Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(проп-1-ен-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 29 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат До розчину етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (400 мг), 2-гідрокси-2-метилпропаннітрилу (140 мкл) і трифенілфосфіну (460 мг) в ТГФ (6 мл) по краплях додають DBAD (360 мкл). Суміш перемішують протягом 45 хвилин. Послідовно додають 2-гідрокси-2-метилпропаннітрил (140 мкл), трифенілфосфін (460 мг) і DBAD (360 мкл), і суміш перемішують знову протягом 45 хвилин. Потім суміш розбавляють ТГФ і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.97 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=352 [M+H]+. Проміжна сполука 30 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціаноциклопропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (212 мг) в ДМСО (7 мл) охолоджують до 10 °C і порціями обробляють за допомогою NaH (60 % у мінеральному маслі, 60 мг). Суміш перемішують протягом 15 хвилин при к.т., охолоджують до 0 °C і обробляють 1,2-диброметаном (80 мкл). Потім суміш перемішують протягом 1 год. при к.т. Після охолодження до 0 °C суміш обробляють насиченим водним розчином NH4Cl. Суміш потім екстрагують два рази за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 90:10 / 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.06 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=378 [M+H]+. Проміжну сполуку 30-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 30: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод30-11.16380Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції30-1Реакцію проводять в ДМФА. CH3I використовують замість 1,2-диброметану. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини30-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціано-1-метилетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 31 Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат SOCl2 (5 мл) додають в атмосфері аргону до суміші (2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-[(1E)-2-фенілетеніл]піримідин-5-іл)метанолу (1.89 г) у толуолі (20 мл). Суміш нагрівають до 60 °C протягом 3 год., охолоджують до к.т. і концентрують у вакуумі. Залишок вносять в ДХМ (20 мл) і по краплях додають до суміші етил 1H-піразол-4-карбоксилату (950 мг) і DIPEA (2.2 мл) в ДХМ (20 мл). Після перемішування протягом 12 год. при к.т. суміш розподіляють між водою і ДХМ. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 50:50 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.06 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=416 [M+H]+. Проміжна сполука 32 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота До розчину етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (900 мг) в ДМФА (10 мл) при 0 °C додають NaH (60 % у мінеральному маслі, 263 мг). Суміш перемішують протягом 30 хвилин, обробляють за допомогою CH3I (222 мкл) і перемішують протягом 1.5 год. при 0 °C. Додають EtOH (4 мл) і водний розчин NaOH (4 M, 4.2 мл), і суміш перемішують протягом 12 год. при 70 °C. Після охолодження до к.т. додають водний розчин HCl (4 M, 3 мл), і суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.62 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=329 [M+H]+. Проміжні сполуки 32-1 - 32-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 32: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод32-10.63329Метод 132-20.63329Метод 132-3(суміш ізомерів)0.85 і 0.86459Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції32-3Після додавання CH3I суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. Потім додають воду, і суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді суміші ізомерів. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини32-11-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат32-21-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаТрифторацетат етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату32-33-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбонова кислотаі5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбонова кислота(суміш ізомерів)Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатіЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат(суміш ізомерів) Проміжна сполука 33 Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат До охолоджуваного льодом розчину (6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метанолу (400 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (800 мг) і трибутилфосфіну (1.6 мл) в ТГФ (10 мл) по краплях додають DBAD (1.35 г). Суміш перемішують протягом 45 хвилин. Додають насичений водний розчин NaHCO3, і суміш енергійно перемішують протягом 5 хвилин. Потім суміш фільтрують на целіті. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc і об'єднані органічні фази промивають соляним розчином і сушать (MgSO4). Розчинники упарюють у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 70:30 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.78 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=341 [M+H]+. Проміжні сполуки 33-1 - 33-5 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 33: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод33-11.14405Метод 133-20.73327Метод 233-30.65364Метод 133-40.84401Метод 133-50.77365Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції33-1DBAD додають до реакційної суміші при 0 °C. Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т.33-4DBAD додають до реакційної суміші при 0 °C. Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т.33-5DBAD додають до реакційної суміші при 0 °C. Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної Речовини 1Назва Вихідної Речовини 233-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолЕтил 3-бром-1H-піразол-4-карбоксилат33-2Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат33-3Метил 7-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолМетил 7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат33-4Метил 7-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанолМетил 7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат33-5Метил 7-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанолМетил 7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксилат Проміжна сполука 34 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1E)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-іл]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (100 мг), (E)-3-(бензилокси)проп-1-енілтрифторборату калію (88 мг), K2CO3 (100 мг) і ТГФ (5 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Додають дихлорид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію(II) (Pd(dppf)Cl2, 15 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають до 80 °C протягом 15 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 70:30 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.95 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=459 [M+H]+. Проміжна сполука 35 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(3-гідроксипропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1E)-3-(бензилокси)проп-1-ен-1-іл]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (60 мг) і 10 % паладію на вугіллі (6 мг) в ТГФ (2 мл) і оцтовій кислоті (8 мкл) струшують в атмосфері водню (3 бар) при к.т. протягом 12 год. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 70:30 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.73 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=371 [M+H]+. Проміжна сполука 36 3-[5-(Азидометил)-6-етенілпіридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан В атмосфері аргону дифенілфосфорилазид (1.4 мл) по краплях додають до охолоджуваної льодом суміші (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метанолу (1.34 г) і DBU (1.05 мл) у толуолі (10 мл) і ACN (10 мл). Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 99:1 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.88 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=278 [M+H]+. Проміжні сполуки 36-1 - 36-5 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 36: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод36-10.69230Метод 236-20.72242Метод 236-31.00267Метод 236-40.97267Метод 236-50.75231Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції36-3Реакцію проводять в суміші толуол/ACN 1:1.36-4Реакцію проводять в суміші толуол/ACN 1:1.36-5Реакцію проводять в суміші толуол/ACN 1:1. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 36-15-[5-(Азидометил)-6-метилпіридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексан(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол36-23-[5-(Азидометил)-6-етенілпіридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метанол36-33-[5-(Азидометил)-6-метилпіразин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метанол36-43-[5-(Азидометил)-4-метилпіримідин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанол36-53-[5-(Азидометил)-4-метилпіримідин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанол Проміжна сполука 37 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат Суміш 3-[5-(азидометил)-6-етенілпіридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (794 мг), складного етилового ефіру пропіолової кислоти (320 мкл), CuSO4 (92 мг) і (L)-аскорбату натрію (568 мг) в трет-бутанолі (8 мл) і воді (8 мл) перемішують при к.т. протягом 48 год. Суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 99:1 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.89 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=376 [M+H]+. Проміжні сполуки 37-1 - 37-5 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 37: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод37-10.69328Метод 237-20.74340Метод 237-30.95365Метод 237-40.87365Метод 237-50.79329Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції37-3Реакцію проводять протягом 12 год.37-5Реакцію проводять протягом 5 днів. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 37-1Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат5-[5-(Азидометил)-6-метилпіридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексан37-2Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат3-[5-(Азидометил)-6-етенілпіридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан37-3Етил 1-[(5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат3-[5-(Азидометил)-6-метилпіразин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан37-4Етил 1-[(2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат3-[5-(Азидометил)-4-метилпіримідин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан37-5Етил 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат3-[5-(Азидометил)-4-метилпіримідин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Проміжна сполука 38 1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота До розчину етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (175 мг) в ДМФА (2 мл) при 0 °C додають NaH (60 % у мінеральному маслі, 45 мг). Суміш перемішують протягом 30 хвилин при к.т., обробляють за допомогою CH3I (30 мкл) і перемішують протягом 12 год. при к.т. Додають воду, і суміш концентрують у вакуумі. Залишок вносять в суміш ДХМ/ізопропанол 1:1 і фільтрують. Фільтрат сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.65 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=366 [M+H]+. Проміжна сполука 39 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(проп-1-ен-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (270 мг) і 9-борабіцикло(3.3.1)нонану (3.1 мл) перемішують протягом 48 год. при к.т. Додають 9-борабіцикло(3.3.1)нонан (6 мл) і перемішування продовжують протягом 12 год. Суміш охолоджують до 0 °C і по краплях обробляють водою (3 мл) і H2O2 (35 % у воді, 3.35 мл). Потім суміш перемішують протягом 30 хвилин при к.т. Додають водний розчин NaOH (2 M, 340 мкл), суміш перемішують протягом 20 хвилин і потім охолоджують до 0 °C. Повільно додають насичений водний розчин Na2S2O3, і водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 80:20 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.76 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=371 [M+H]+. Проміжну сполуку 39-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 39: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод39-10.98357Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції39-1Гідроборування проводять протягом 3 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини39-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 40 Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш метил 6-хлорпіридазин-3-карбоксилату (2.5 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (1.99 г) і K2CO3 (4.02 г) в ДМФА (50 мл) перемішують протягом 12 год. при к.т. Суміш розподіляють між водою і EtOAc і перемішують протягом 20 хвилин. Осад збирають шляхом фільтрування і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.60 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=220 [M+H]+. Проміжні сполуки 40-1 - 40-8 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 40: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод40-10.68219Метод 240-20.96219Метод 140-30.93254Метод 240-40.93270Метод 240-51.07287Метод 140-61.02284Метод 240-71.02248Метод 240-81.00248Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції40-1Реакцію проводять при 90 °C протягом 12 год.40-3Реакцію проводять протягом 48 год. при к.т.40-4Реакцію проводять при 90 °C протягом 12 год.40-5KHCO3 використовують замість K2CO3, і ДМСО - замість ДМФА.Реакцію проводять при 45 °C протягом 4 год.40-6Реакцію проводять при 90 °C протягом 1 год.40-7Реакцію проводять при 90 °C протягом 1 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 240-1Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-карбоксилатМетил 6-хлорпіридин-3-карбоксилатГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-2Метил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-карбоксилатМетил 6-фторпіридин-3-карбоксилатТрифторацетат 5-азаспіро[2.3]гексану40-3Метил 5-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-карбоксилатМетил 3,5-дихлорпіразин-2-карбоксилатГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-4Метил 5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-карбоксилатМетил 5-хлор-3-метилпіразин-2-карбоксилатГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-5Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-(трифторметил)-піридин-3-карбоксилатМетил 6-хлор-4-(трифторметил)піридин-3-карбоксилатГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-6Етил 2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилатЕтил 2-хлор-4-метилпіримідин-5-карбоксилатГідрохлорид 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-7Етил 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилатЕтил 2-хлор-4-метилпіримідин-5-карбоксилатГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану40-8Етил 2-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилатЕтил 2-хлор-4-метилпіримідин-5-карбоксилатТрифторацетат 5-азаспіро[2.3]гексану Проміжна сполука 41 (6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метанол NaBH4 (76 мг) порціями додають до суміші метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-карбоксилату (200 мг) і CaCl2 (54 мг) в MeOH (4 мл). Суміш перемішують протягом 24 год. при 70 °C. Після охолодження до к.т. додають 1 M водний розчин HCl до тих пір, поки не буде досягнуто значення pH 2. Суміш перемішують протягом 15 хвилин і потім розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc і два рази за допомогою суміші EtOAc/ізопропанол 1:1. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.67 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=192 [M+H]+. Проміжну сполуку 41-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 41: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод41-10.67379Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції41-1Реакцію проводять в суміші ТГФ/EtOH 1:1 протягом 8 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини41-1Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилат Проміжна сполука 42 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат До розчину (6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метанолу (105 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (81 мг) і трифенілфосфіну (166 мг) в ТГФ (2 мл) додають DBAD (139 мг). Суміш перемішують протягом 1.5 год., розбавляють за допомогою ДМФА і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=314 [M+H]+. Проміжні сполуки 42-1 - 42-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 42: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод42-11.04348Метод 242-20.89281Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції42-1Реакційну суміш хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 95:5 / 45:55) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки.42-2Реакційну суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. Сирий продукт хроматографують на силікагелі (циклогексан/EtOAc 50:50 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної Речовини 1Назва Вихідної Речовини 242-1Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат42-2Етил 1-[(2-хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(2-Хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 43 Етил 1-[(5-бромпіримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш 5-бром-2-(бромметил)піримідину (1.5 г), K2CO3 (2.4 г) і етил 1H-піразол-4-карбоксилату (814 мг) в ДМФА (20 мл) перемішують протягом 1.5 год. при к.т. Суміш розбавляють ТГФ і фільтрують на целіті. Осад на фільтрі два рази промивають ТГФ. Об'єднані фільтрати концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 80:20 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.85 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=311 [M+H]+. Проміжна сполука 44 Етил 1-[(5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш етил 1-[(5-бромпіримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (500 мг), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (384 мг), Cs2CO3 (1.6 г), трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (Pd2dba3, 74 мг) і 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (ксантфос, 93 мг) в ДМФА (1.3 мл) і толуолі (3.8 мл) продувають протягом 10 хвилин аргоном. Посудину закорковують і суміш нагрівають до 90 °C протягом 2 год. Потім суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 90:10 / 20:80) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.91 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=314 [M+H]+. Проміжна сполука 45 (6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанол Суміш метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбоксилату (8 г) і LiBH4 (2 M розчин в ТГФ, 20 мл) в ТГФ (60 мл) і MeOH (3 мл) перемішують протягом 12 год. при 60 °C. Додають LiBH4 (2 M розчин в ТГФ, 5 мл), і суміш перемішують протягом 2 год. при 60 °C. Потім суміш охолоджують до 0 °C і обережно обробляють водою. Суміш концентрують і залишок розподіляють між водою і EtOAc. Органічну фазу сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (ДХМ/MeOH 0:100 / 90:10) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.79 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=191 [M+H]+. Проміжні сполуки 45-1 - 45-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 45: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод45-10.80191Метод 145-20.71242Метод 245-30.62242Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції45-2Реакцію проводять в суміші 1,4-діоксан/MeOH 15:1 протягом 3 год. при к.т.45-3Реакцію проводять протягом 12 год. при 50 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини45-1(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)-метанолМетил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-карбоксилат45-2(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метанолМетил 5-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-карбоксилат45-3(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанолЕтил 2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилат Проміжна сполука 46 Трифторацетат 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонової кислоти До охолоджуваного льодом розчину (6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метанолу (170 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (130 мг) і трибутилфосфіну (450 мкл) в ТГФ (5 мл) по краплях додають DBAD (338 мг). Суміш перемішують протягом 48 год. Потім суміш концентрують у вакуумі. Залишок вносять в MeOH (10 мл) і водний розчин NaOH (1 M, 5 мл) і перемішують протягом 2 год. при к.т. Після нейтралізації трифтороцтовою кислотою сирий продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.65 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=285 [M+H]+. Проміжна сполука 47 Трифторацетат 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонової кислоти У посудині для мікрохвильової обробки суміш (6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метанолу (85 мг), етил 1H-імідазол-4-карбоксилату (76 мг) і п-толуолсульфонової кислоти (90 мг) в ACN (4 мл) нагрівають протягом 48 год. до 75 °C, протягом 3 год. до 90 °C, протягом 3 год. до 100 °C і протягом 12 год. до 80 °C. Після охолодження до к.т. суміш розбавляють ACN і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода). Одержаний таким чином продукт розчиняють у MeOH (2 мл) і водному розчині NaOH (1 M, 500 мкл). Після перемішування протягом 2 год. при к.т. суміш нейтралізують трифтороцтовою кислотою і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.40 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=285 [M+H]+. Проміжна сполука 48 1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід Суміш 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (19 мг) і 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-ону (перйодинан Десса-Мартіна, 26 мг) в ДХМ (2 мл) перемішують протягом 3 год. при к.т. Суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і ДХМ. Водну фазу три рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать (Na2SO4) і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.89 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=469 [M+H]+. Проміжну сполуку 48-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 48: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод48-11.10355Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції48-1Сирий продукт хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 95:5 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини48-1Етил 1-[(2-ацетил-6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 49 Етил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (860 мг), дихлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II) (Pd(PPh3)2Cl2, 200 мг) і триетиламіну (1.1 мл) в EtOH (60 мл) нагрівають в атмосфері монооксиду вуглецю 10 бар до 130 °C протягом 5 год. Розчинники упарюють у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.89 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=385 [M+H]+. Проміжні сполуки 49-1 - 49-4 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 49: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод49-11.03385Метод 249-20.89385Метод 249-30.89421Метод 249-40.91385Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції49-3Реакцію проводять в атмосфері монооксиду вуглецю 5 бар при 90 °C.49-4Реакцію проводять в атмосфері монооксиду вуглецю 4 бар при 100 °C протягом 14 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини49-1Етил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-піразол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат49-2Етил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилатЕтил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат49-3Етил 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилатЕтил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат49-4Етил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилатЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Проміжна сполука 50 Бістрифторацетат етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату LiBH4 (150 мг) порціями додають до суміші етил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилату (705 мг) в ТГФ (15 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. при к.т., охолоджують до 0 °C, обробляють водним розчином HCl (4 M, 2 мл) і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.91 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=343 [M+H]+. Проміжні сполуки 50-1 - 50-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 50: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод50-11.00343Метод 150-20.91343Метод 1 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини50-1Трифторацетат етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатуЕтил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-піразол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилат50-2Етил 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилатЕтил 6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилат Проміжна сполука 51 Трифторацетат 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонової кислоти До охолоджуваного льодом розчину (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолу (158 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (100 мг) і трибутилфосфіну (210 мкл) в ТГФ (2 мл) по краплях додають DBAD (190 мг). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім обробляють водним розчином NaOH (4 M, 750 мкл). Після перемішування протягом 12 год. при к.т., додають водний розчин HCl (4 M, 750 мкл), і суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.63 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=321 [M+H]+. Проміжна сполука 52 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат CH3MgBr (3 M в діетиловому ефірі, 1.22 мл) по краплях додають при -40 °C до суміші етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (1 г) в ТГФ (20 мл). Суміш перемішують протягом 25 хвилин при нагріванні до -25 °C. Додають водний розчин HCl (1 M, 4 мл). Після перемішування протягом 5 хвилин суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.73 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=357 [M+H]+. Проміжну сполуку 52-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 52: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод52-11.10371Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції52-1Реакцію проводять при -10 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини52-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-ацетил-6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 53 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Триетиламін (246 мкл) розчиняють у ДХМ (3 мл), охолоджують до 0 °C і послідовно обробляють мурашиною кислотою (75 мкл), етил 1-[(2-ацетил-6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатом (200 мг) і хлор{[(1R,2R)-(-)-2-аміно-1,2-дифенілетил](4-толуолсульфоніл)амідо}(мезитилен)рутенієм(II) (RuCl[(R,R)-Tsdpen(мезитилен)]) (23 мг). Суміш перемішують протягом 24 год. при нагріванні до к.т. Суміш концентрують, вносять в ТГФ (5 мл), обробляють розчином NH3 в MeOH (7 M, 1 мл), і водою (1 мл). Потім суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.03 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=357 [M+H]+. Проміжну сполуку 53-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 53: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод53-11.03357Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції53-1RuCl[(S,S)-Tsdpen(мезитилен)] використовують замість RuCl[(R,R)-Tsdpen(мезитилену)]. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини53-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1S)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 1-[(2-ацетил-6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 54 (5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-іл)метанол LiBH4 (744 мг) порціями додають до охолоджуваної льодом суміші метил 5-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-хлорпіразин-2-карбоксилату (4.33 г) в ТГФ (80 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. при к.т. Після охолодження до 0 °C додають водний розчин HCl (4 M, 10 мл), і суміш перемішують протягом 10 хвилин. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 80:20 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.85 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=226 [M+H]+. Проміжна сполука 55 Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат В атмосфері аргону охолоджувану льодом суміш (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолу (20 г) і DIPEA (32 мл) в ДХМ (400 мл) по краплях обробляють за допомогою CH3SO2Cl (7.2 мл). Суміш перемішують протягом 15 хвилин і потім обробляють етил 1H-піразол-4-карбоксилатом (12 г). Після перемішування протягом 4 год. при к.т. суміш розподіляють між водою і ДХМ. Органічну фазу сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.76 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=363 [M+H]+. Проміжну сполуку 55-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 55: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод55-11.02327Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції55-1Після додавання етил 1H-піразол-4-карбоксилату реакційну суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 255-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбоксилат(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)-метанолЕтил 1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 56 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота До розчину етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилату (86 мг) в ДМФА (2 мл) при 0 °C додають NaH (60 % у мінеральному маслі, 25 мг). Суміш перемішують протягом 30 хвилин при к.т., обробляють за допомогою CH3I (16 мкл) і перемішують протягом 12 год. Обережно додають воду. Суміш концентрують у вакуумі і залишок вносять в суміш ДХМ/ізопропанол 1:1. Потім суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.58 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=330 [M+H]+. Проміжні сполуки 56-1 - 56-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 56: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод56-10.71379Метод 256-20.53329Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції56-1Йодетан використовують замість CH3I.56-2Після додавання CH3I суміш перемішують протягом 4 год. Потім додають водний розчин NaOH (4 M) до тих пір, поки не буде досягнуто значення pH 12, і суміш перемішують протягом 1 год. при 50 °C. Суміш нейтралізують шляхом додавання оцтової кислоти і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода). Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини56-11-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(етоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат56-21-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Проміжна сполука 57 1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метоксипіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Суміш етил 1-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (190 мг) і NaOCH3 (1 M в MeOH, 4.5 мл) нагрівають протягом 2.5 год. до 155 °C і протягом 3 год. до 165 °C. Очистка за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) дає зазначену у заголовку сполуку. РХ (Метод 2): tR=0.84 хв. Проміжну сполуку 57-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 57: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод57-10.85Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції57-1NaOCH2CH3 в EtOH використовують замість NaOCH3 в MeOH.Реакцію проводять протягом 12 год. при 150 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини57-11-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етоксипіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислотаЕтил 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Проміжна сполука 58 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Проміжна сполука 58-1 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат LiBH4 (356 мг) порціями додають до суміші етил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[4-(етоксикарбоніл)-1H-імідазол-1-іл]метил}піридин-2-карбоксилату (1.65 г) в ТГФ (25 мл). Суміш перемішують протягом 14 год. при к.т., охолоджують до 0 °C і обробляють водним розчином HCl (1 M, 5 мл). Потім суміш нейтралізують шляхом додавання розчину NaOH (4 M) і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначених у заголовку сполук. 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота: РХ (Метод 1): tR=0.64 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=315 [M+H]+. Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат: РХ (Метод 1): tR=0.94 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=343 [M+H]+. Проміжна сполука 59 2-Гідрокси-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрил В атмосфері аргону охолоджувану льодом суміш 2-гідрокси-4-метилпіридин-3-карбонітрилу (3 г) в ДХМ (100 мл) обробляють трифтороцтовою кислотою (5 мл). Потім порціями додають N-йодсукцинімід (7.55 г). Суміш перемішують протягом 3 год. при нагріванні до к.т. Суміш концентрують у вакуумі, додають напівнасичений водний розчин Na2S2O3, і суміш перемішують протягом 10 хвилин. Осад збирають шляхом фільтрування, промивають водою і діетиловим ефіром і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.72 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=261 [M+H]+. Проміжна сполука 60 2-Хлор-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрил Суміш 2-гідрокси-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрилу (6.27 г) в POCl3 перемішують протягом 5 год. при 100 °C. Суміш концентрують у вакуумі. Залишок вносять в ДХМ (200 мл) і обробляють водою. Потім суміш нейтралізують шляхом обережного додавання насиченого водного розчину NaHCO3. Фази розділяють і водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином NaHCO3, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 1): tR=1.02 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=278 [M+H]+. Проміжна сполука 61 2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилпіридин-3-карбонітрил Суміш 2-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрилу (2.3 г) в ТГФ (30 мл) охолоджують до -78 °C, по краплях обробляють хлоридом ізопропілмагнію (iPrMgCl, 2 M розчин в ТГФ, 3.82 мл) і перемішують протягом 30 хвилин. Потім суміш нагрівають до 0 °C, по краплях обробляють ДМФА (2.47 мл) і перемішують протягом 40 хвилин. Обережно додають воду, і суміш розподіляють між напівнасиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc і об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=264 [M+H]+. Проміжну сполуку 61-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 61: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод61-10.98228Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини61-12-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилпіридин-3-карбонітрил2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-йод-4-метилпіридин-3-карбонітрил Проміжна сполука 62 N'-[(E)-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метиліден]ацетогідразид Суміш 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегіду (5.8 г) і ацетогідразиду (2.36 г) в MeOH (100 мл) нагрівають зі зворотним холодильником протягом 12 год. Суміш концентрують у вакуумі, вносять в толуол, обробляють n-толуолсульфоновою кислотою (100 мг) і кип'ятять в апараті Діна-Старка протягом 16 годин. Після охолодження до к.т. осад збирають шляхом фільтрування, промивають трет-бутилметиловим ефіром і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.64 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=295 [M+H]+. Проміжну сполуку 62-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 62: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод62-10.61259Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини62-1N'-[(E)-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метиліден]ацетогідразид6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 63 N'-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]ацетогідразид Суміш N'-[(E)-(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метиліден]ацетогідразиду (5.6 г) і 10 % паладію на вугіллі (300 мг) в MeOH (80 мл) і ТГФ (20 мл) струшують в атмосфері водню (3 бар) при к.т. протягом 3.5 год. Суміш фільтрують, фільтрат концентрують і залишок вносять в трет-бутилметиловий ефір (100 мл) і EtOAc (10 мл). Після перемішування протягом 3 год. осад збирають шляхом фільтрування, промивають трет-бутилметиловим ефіром і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.58 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=297 [M+H]+. Проміжну сполуку 63-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 63: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод63-10.57261Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини63-1N'-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]ацетогідразидN'-[(E)-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метиліден]ацетогідразид Проміжна сполука 64 Етил 3-(хлорметил)-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш N'-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]ацетогідразиду (1.9 г) і етил 4-хлор-2-(етоксиметиліден)-3-оксобутаноату (1.68 г) в EtOH (30 мл) перемішують протягом 12 год. при к.т. Суміш концентрують і потім розподіляють між ДХМ і насиченим водним розчином Na2CO3. Водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.82 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=411 [M+H]+. Проміжну сполуку 64-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 64: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод64-10.81375Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини64-1Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(хлорметил)-1H-піразол-4-карбоксилатN'-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]ацетогідразид Проміжна сполука 65 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(хлорметил)-1H-піразол-4-карбоксилату (700 мг) і KCN (250 мг) в ДМСО (5 мл) і воді (2 мл) нагрівають до 85 °C протягом 2 год. Суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу 4 рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.74 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=366 [M+H]+. Проміжна сполука 66 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід Суміш 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (230 мг), DIPEA (466 мкл) і гексафторфосфату O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію (HATU, 272 мг) в ДМФА (4 мл) перемішують протягом 5 хв. Додають дигідрохлорид (4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-аміну (143 мг), і суміш перемішують протягом 2 год. Суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу три рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і хроматографують на силікагелі (ДХМ/(ДХМ/MeOH/7 н. NH3 в MeOH 50:48:2) 90:10 60:40) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.63 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=457 [M+H]+. Проміжні сполуки 66-1 - 66-4 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 66: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод66-10.97496Метод 166-20.64372Метод 266-3(суміш ізомерів)0.78578Метод 266-4(суміш ізомерів)0.76564Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції66-3Продукт одержують у вигляді суміші ізомерів.66-4Продукт одержують у вигляді суміші ізомерів. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини66-11-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-1H-піразол-4-карбонова кислота66-21-[(2-Хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота66-33-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксаміді5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксамід(суміш ізомерів)3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбонова кислотаі5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбонова кислота(суміш ізомерів)66-43-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксаміді5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксамід(суміш ізомерів)3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбонова кислотаі5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбонова кислота(суміш ізомерів) Проміжна сполука 67 Метил 2-{1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-4-{[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]карбамоїл}-1H-піразол-3-іл}ацетат Суміш 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(ціанометил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксаміду (330 мг) в CH3COOH (2 мл) і концентрованому водному розчині HCl (2 мл) нагрівають протягом 1 год. до 110 °C. Суміш охолоджують до к.т., обробляють водним розчином NaOH (4 M, 15 мл) і перемішують протягом 10 хвилин. Потім додають водний розчин HCl (4 M, 15 мл), і суміш промивають два рази за допомогою EtOAc. Водну фазу концентрують у вакуумі і залишок додають до суміші ацетилхлориду (50 мкл) в MeOH (10 мл). Суміш нагрівають до 90 °C протягом 90 хвилин. Після охолодження до к.т. суміш нейтралізують водним розчином NaOH (1 M), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан/EtOAc 90:10 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.63 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=490 [M+H]+. Проміжна сполука 68 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (200 мг) і тригідрату фториду тетрабутиламонію (269 мг) в ДМФА (2 мл) нагрівають до 80 °C протягом 12 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу 4 рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази концентрують у вакуумі і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.96 хв. Проміжна сполука 69 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бромпіридин-3-карбонітрил В атмосфері аргону суміш 5-бром-2-хлорпіридин-3-карбонітрилу (1.0 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (605 мг) і DIPEA (2 мл) в ДМФА (10 мл) нагрівають до 80 °C протягом 2 год. Суміш охолоджують, концентрують, розподіляють між водою і EtOAc, і фази розділяють. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 98:2 / 95:5) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.13 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=264 [M+H]+. Проміжну сполуку 69-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 69:Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод69-11.25311Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції69-1Реакцію проводять протягом 12 год. при 80 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 269-1Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-карбоксилатМетил 5-бром-6-хлор-2-метилпіридин-3-карбоксилатГідрохлорид 3-азабіцикло[3.1.0]гексану Проміжна сполука 70 Метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бромпіридин-3-карбонітрилу (773 мг), триетиламіну (489 мкл) і дихлориду (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладію(II) (119 мг) в ДМФА (15 мл) і MeOH (15 мл) нагрівають до 80 °C протягом 22 год. в атмосфері CO 10 бар. Суміш охолоджують, концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=244 [M+H]+. Проміжні сполуки 70-1 - 70-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 70: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод70-10.64476Метод 270-21.14437Метод 270-30.72366Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції70-1MeOH використовують замість суміші ДМФА/MeOH.Реакцію проводять при 100 °C протягом 2 год. в атмосфері CO 12 бар70-2EtOH використовують замість MeOH. Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II) використовують замість дихлориду (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладію(II).Реакцію проводять при 90 °C протягом 17 год. в атмосфері CO 5 бар.70-3Реакцію проводять при 90 °C протягом 6 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини70-1Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-4-{[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]карбамоїл}-1H-піразол-3-карбоксилат1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-бром-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід70-2Етил 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[5-(етоксикарбоніл)тіофен-2-іл]метил}піридин-2-карбоксилатЕтил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат70-3Метил 2-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-тіазол-5-карбоксилат3-{5-[(5-Бром-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6-метилпіридин-2-іл}-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Проміжна сполука 71 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)піридин-3-карбонітрил Суміш метил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-карбоксилату (300 мг) в ТГФ (5 мл) охолоджують до -50 °C і по краплях обробляють за допомогою LiAlH4 (1 M розчин в ТГФ, 1.4 мл). Суміш перемішують протягом 3 год. при -20 °C і потім обережно обробляють водою (1 мл). Після розбавлення за допомогою ДХМ суміш перемішують протягом 30 хвилин. Осаджену речовину відфільтровують, і осад на фільтрі промивають ДХМ. Об'єднані фільтрати розбавляють водою. Фази розділяють. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.81 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=216 [M+H]+. Проміжні сполуки 71-1 - 71-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 71: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод71-10.93259Метод 171-20.77283Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції71-1Реакцію проводять протягом 3 год. при -25 °C. Потім обережно додають 10 % розчин NH4Cl у воді. Суміш розподіляють між водою і EtOAc і фільтрують на целіті. Фази розділяють і водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який використовують безпосередньо на наступній стадії. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини71-1(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метанолМетил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-карбоксилат71-2(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метанолМетил 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-карбоксилат Проміжна сполука 72 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(хлорметил)-1H-піразол-4-карбоксилату (100 мг) і NaI (10 мг) в MeOH (4 мл) нагрівають в атмосфері аргону у посудині для мікрохвильової обробки при 90 °C протягом 12 год. Суміш розбавляють MeOH і водою і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.07 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=371 [M+H]+. Проміжну сполуку 72-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 72: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод72-11.04407Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції72-1Реакцію проводять при 100 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини72-1Етил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбоксилатЕтил 3-(хлорметил)-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 73 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки N,N,N’,N’-тетраметилетилендіамін (196 мкл) додають до суміші етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (530 мг), NaCN (77 мг), CuCN (25 мг) і KI (43 мг) у толуолі (15 мл). Посудину закорковують і суміш нагрівають до 130 °C протягом 18 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=352 [M+H]+. Проміжну сполуку 73-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 73: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод73-11.04338Метод 1 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини73-1Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 74 Гідрохлорид 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти Суміш етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(проп-1-ен-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксилату (66 мг) в водному розчині HCl (4 M, 5 мл) нагрівають до 60 °C протягом 12 год. Суміш концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.67 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=357 [M+H]+. Проміжна сполука 75 Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонової кислоти (920 мг) і концентрованого водного розчину H2SO4 (182 мкл) в MeOH (10 мл) нагрівають до 40 °C протягом 12 год. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між EtOAc і насиченим водним розчином NaHCO3. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.17 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=391 [M+H]+. Проміжну сполуку 75-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 75: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод75-11.07Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції75-1Реакцію проводять протягом 12 год. при 70 °C. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини75-1Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Проміжна сполука 76 Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У посудині для мікрохвильової обробки суміш метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (120 мг), триметилбороксину (77 мг) і K2CO3 (127 мг) в ДМФА (4 мл) продувають протягом 5 хвилин аргоном. Додають тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (Pd(PPh3)4, 71 мг), посудину закорковують і суміш нагрівають протягом 12 год. до 110 °C. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між напівнасиченим водним розчином NaCl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.63 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=327 [M+H]+. Проміжну сполуку 76-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 76: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод76-11.10327Метод 1 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини76-1Метил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилатМетил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-бром-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Проміжна сполука 77 Етил 1-[(6-хлор-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш 6-хлор-3-(хлорметил)піридин-2-карбонітрилу (37 мг), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (30 мг) і Cs2CO3 (100 мг) в ТГФ (2 мл) перемішують протягом 8 год. при к.т. Потім суміш нейтралізують шляхом додавання трифтороцтової кислоти і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.94 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=291 [M+H]+. Проміжна сполука 78 Етил 1-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(6-хлор-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (1 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]-гексану (411 мг) і DIPEA (1.8 мл) в NMP (20 мл) перемішують протягом 12 год. при 140 °C. Після охолодження до к.т. суміш розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать (MgSO4), концентрують і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.04 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=338 [M+H]+. Проміжна сполука 79 2-Хлор-4-метилпіримідин-5-карбонова кислота Суміш етил 2-хлор-4-метилпіримідин-5-карбоксилату (25 г) і NaOH (6.5 г) у воді (200 мл) перемішують при 40 °C протягом 3 год. Після охолодження до к.т. суміш обробляють водним розчином HCl (4 M) до тих пір, поки не буде досягнуто значення pH 2. Осад збирають шляхом фільтрування, промивають водою і сушать у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=173 [M+H]+. Проміжна сполука 80 (2-Хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метанол Суміш 2-хлор-4-метилпіримідин-5-карбонової кислоти (8.5 г) і N-метилморфоліну (5.14 мл) в 1,2-диметоксіетані (200 мл) охолоджують до -10 °C і по краплях обробляють ізобутилхлорформіатом (6.2 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім по краплях обробляють розчином NaBH4 (1.81 г) у воді (20 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин при нагріванні до к.т і потім розподіляють між водою і EtOAc. Водну фазу 3 рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/(EtOAc/MeOH 8:2) 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.51 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=159 [M+H]+. Проміжна сполука 81 (2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метанол Діізобутилалюмінійгідрид (1 M в ТГФ, 80 мл) при -10 °C по краплях додають до суміші етил 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-карбоксилату (8.7 г) в ТГФ (70 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. при нагріванні до 0 °C. Потім цю суміш при охолодженні льодом по краплях додають до суміші водного розчину NaOH (4 M, 6 мл) у воді (150 мл). Після перемішування протягом 1 год., суміш фільтрують на целіті. Осад на фільтрі промивають сумішшю EtOAc/MeOH 9:1. Об'єднані фільтрати сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (EtOAc/MeOH 95:5 / 95:5) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.59 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=206 [M+H]+. Проміжна сполука 82 Метил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат і Проміжна сполука 83 Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолу (1.2 г) і DIPEA (1.8 мл) в ДХМ (5 мл) по краплях обробляють за допомогою CH3SO2Cl (513 мкл). Суміш перемішують протягом 15 хвилин і потім по краплях додають до суміші, одержаної обробкою розчину метил 1H-пірол-3-карбоксилату (863 мг) в ДМФА (15 мл) за допомогою KOtBu (893 мг). Одержану таким чином суміш перемішують протягом 5 днів при к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначених у заголовку сполук. Метил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат (Проміжна сполука 82): РХ (Метод 2): tR=0.71 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=334 [M+H]+. Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат (Проміжна сполука 83): РХ (Метод 2): tR=0.70 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=334 [M+H]+. Проміжна сполука 84 Метил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат і Проміжна сполука 85 Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш (6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолу (1.1 г) і DIPEA (1.2 мл) в ДХМ (15 мл) по краплях обробляють за допомогою CH3SO2Cl (656 мкл). Суміш перемішують протягом 15 хвилин і потім по краплях додають до суміші, одержаної обробкою розчину метил 1H-пірол-3-карбоксилату (745 мг) в ДМФА (30 мл) за допомогою KOtBu (771 мг). Одержану таким чином суміш перемішують протягом 1 год. при к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і ДХМ. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc 90:10 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Метил 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат (Проміжна сполука 84): РХ (Метод 2): tR=0.74 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=348 [M+H]+. Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат (Проміжна сполука 85): РХ (Метод 2): tR=0.73 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=348 [M+H]+. Проміжна сполука 86 Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат Суміш 3-[6-хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (2.58 г), Boc2O (4.42 г), етил пропіолату (3.03 мл), DMAP (176 мг) і ACN (60 мл) перемішують протягом 18 год. при 23 °C. Очистка за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) дає зазначену у заголовку сполуку. РХ (Метод 1): tR=1.15 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=348 [M+H]+. Проміжні сполуки 86-1-86-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 86: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод86-11.11384Метод 186-21.14348Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини86-1Етил 3-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат3-[6-Хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан86-2Етил 3-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат5-[6-Хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексан Проміжна сполука 87 3-[6-Хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Суміш 3-{6-хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (4.0 г), NaBH4 (726 мг), оцтової кислоти (5 мл) і ДМСО (30 мл) перемішують протягом 30 хв при 0 °C, і протягом 1 год. при к.т. Суміш розбавляють водою і EtOAc, і фази розділяють. Водну фазу три рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 100:0 / 30:70) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=268 [M+H]+. Проміжні сполуки 87-1-87-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 87: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод87-11.07304Метод 287-21.07268Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини87-13-[6-Хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан3-{6-Хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан87-25-[6-Хлор-5-(2-нітроетил)піридин-2-іл]-5-азаспіро[2.3]гексан5-{6-Хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-5-азаспіро[2.3]гексан Проміжна сполука 88 3-{6-Хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Суміш 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегіду (500 мг), нітрометану (1.6 мл), ацетату амонію (346 мг) і оцтової кислоти (10 мл) перемішують протягом 18 год. при 100 °C. Суміш охолоджують до к.т. і по краплях додають до охолодженої суміші EtOAc, води і насиченого водного розчину NaHCO3. Фази розділяють, і водну фазу три рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням сирої зазначеної у заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.14 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=266 [M+H]+. Проміжні сполуки 88-1-88-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 88: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод88-11.10302Метод 288-21.11266Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини88-13-{6-Хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід88-25-{6-Хлор-5-[(1E)-2-нітроетеніл]піридин-2-іл}-5-азаспіро[2.3]гексан6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 89 Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат Суміш (E,Z)-N-[2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)етиліден]гідроксиламіну (2.45 г), етил проп-2-іноату (2.0 мл), водного розчину NaOCl 15 % (34 мл) і ТГФ (20 мл) перемішують протягом 3 год. при к.т. Суміш розбавляють за допомогою EtOAc і води, і водну фазу три рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 99:1 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.79 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=342 [M+H]+. Проміжні сполуки 89-1-89-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 89: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод89-11.04314Метод 189-20.76364Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції89-1Реакцію проводять в ДХМ замість ТГФ. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини89-1Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат(E,Z)-N-[2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)етиліден]гідроксиламін89-2Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат(E,Z)-N-[2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-етиліден]гідроксиламін Проміжна сполука 90 (E,Z)-N-[2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)етиліден]гідроксил амін Суміш 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетальдегіду (2.22 г), гідрохлориду гідроксиламіну (1.35 г), Na2CO3 (1.23 г) води (8.0 мл) і MeOH (40 мл) перемішують протягом 2 год. при к.т. Суміш концентрують, і залишок обробляють водою, перемішують протягом 15 хвилин і фільтрують. Осад промивають водою і сушать в десикаторі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді суміші ізомерів. РХ (Метод 2): tR=0.62 і 0.64 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=246 [M+H]+. Проміжні сполуки 90-1-90-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 90: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод90-10.82 і 0.84218Метод 190-20.61 і 0.63268Метод 290-30.65282Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини90-1(E,Z)-N-[2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)етиліден]гідроксиламін2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-піридин-3-іл)ацетальдегід90-2(E,Z)-N-[2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)етиліден]гідроксиламін2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетальдегід90-3(E,Z)-N-[2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)етиліден]гідроксиламін2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетальдегід Проміжна сполука 91 2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетальдегід Суміш 3-[6-етил-5-(2-метоксіетеніл)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (2.36 г), концентрованого розчину HCl (4.0 мл) і 1,4-діоксану (24 мл) перемішують протягом 1 год. при к.т. Суміш обережно нейтралізують насиченим водним розчином NaHCO3, і водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.58 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=231 [M+H]+. Проміжні сполуки 91-1-91-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 91: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод91-10.83203Метод 191-20.60253Метод 291-30.62267Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини91-12-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)ацетальдегід3-[5-(2-Метоксіетеніл)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан91-22-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетальдегід6,6-Дифтор-3-[5-(2-метоксіетеніл)-6-метилпіридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан91-32-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетальдегід3-[6-Етил-5-(2-метоксіетеніл)піридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Проміжна сполука 92 3-[6-Етил-5-(2-метоксіетеніл)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Суміш хлориду (метоксиметил)трифенілфосфонію (10.0 г) в ТГФ (80 мл) в атмосфері аргону при -40 °C по краплях обробляють за допомогою NaHMDS (2 M в ТГФ, 14.6 мл), і перемішують протягом 15 хвилин при цій температурі. Цю суміш по краплях обробляють сумішшю 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегіду (2.09 г) в ТГФ (20 мл) при -40 °C. Потім суміш нагрівають протягом 4 год. до к.т. Суміш розбавляють за допомогою EtOAc, і органічний шар промивають водою і соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують. Залишок перемішують в діізопропіловому ефірі і осад відфільтровують. Фільтрат концентрують, і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 99:1 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді суміші ізомерів. РХ (Метод 2): tR=0.74 і 0.76 хв (суміш ізомерів). Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=245 [M+H]+. Проміжні сполуки 92-1-92-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 92: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод92-10.99 і 1.01217Метод 192-20.73 і 0.74267Метод 292-30.75281Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини92-13-[5-(2-Метоксіетеніл)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід92-26,6-Дифтор-3-[5-(2-метоксіетеніл)-6-метилпіридин-2-іл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід92-33-[6-Етил-5-(2-метоксіетеніл)піридин-2-іл]-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 93 Метил 2-[1-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-2-метоксі-2-оксоетил]-1,3-оксазол-5-карбоксилат Суміш метил 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетату (460 мг) в ТГФ (5 мл) в атмосфері аргону при -78 °C по краплях обробляють за допомогою NaHMDS (2M в ТГФ, 1.1 мл) і перемішують протягом 15 хвилин при цій температурі. Цю суміш по краплях обробляють сумішшю метил 2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилату (305 мг) в ТГФ (3 мл) при -78 °C і потім нагрівають протягом 18 год. до к.т. Суміш гасять насиченим водним розчином NH4Cl і водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 80:20 / 20:80) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.72 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=372 [M+H]+. Проміжні сполуки 93-1-93-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 93: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод93-10.75408Метод 293-20.77386Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини93-1Метил 2-[1-(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-2-метоксі-2-оксоетил]-1,3-оксазол-5-карбоксилатМетил 2-(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетат93-2Метил 2-[1-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)-2-метоксі-2-оксоетил]-1,3-оксазол-5-карбоксилатМетил 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетат Проміжна сполука 94 Метил 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетат Суміш 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетонітрилу (473 мг) в MeOH (5 мл) обробляють за допомогою SOCl2 (575 мкл) при к.т. і перемішують протягом 6 год., після чого обробляють насиченим водним розчином NaHCO3. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ, і об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать (MgSO4) і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.64 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=247 [M+H]+. Проміжні сполуки 94-1-94-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 94: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод94-10.66283Метод 294-20.69261Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції94-1Реакцію проводять протягом 18 год. при 50 °C.94-2Реакцію проводять протягом 24 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини94-1Метил 2-(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетат2-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетонітрил94-2Метил 2-(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетат2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетонітрил Проміжна сполука 95 2-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетонітрил Суміш (6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанолу (1.96 г) в ТГФ (15 мл) обробляють 2-гідрокси-2-метилпропіонітрилом (895 мг), трифенілфосфіном (PPh3, 3.80 г) і DIAD (2.36 г) при 0 °C. Суміш перемішують протягом 66 год. при к.т. і гасять насиченим водним розчином NaHCO3. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 90:10 / 80:20) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1: tR=0.97 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=214 [M+H]+. Проміжні сполуки 95-1-95-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 95: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод95-10.95250Метод 195-20.63228Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції95-1Реакцію проводять протягом 18 год. при к.т.95-2Реакцію проводять протягом 12 год. при к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини95-12-(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)ацетонітрил(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол95-22-(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)ацетонітрил(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метанол Проміжна сполука 96 Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбоксилат Суміш N-[2-(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)етиліден]гідроксиламіну (100 мг), етил проп-2-іноату (47 мкл), оксону (328 мг), Na2CO3 (57 мг), NaCl (23 мг), MeOH (2 мл) і води (100 мкл) перемішують протягом 5 год. при к.т. і концентрують. Залишок розподіляють між водою і EtOAc. Органічну фазу промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 99:01 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.81 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=378 [M+H]+. Проміжна сполука 97 Метил 5-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбоксилат В атмосфері аргону суміш (2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метанолу (300 мг) і DIPEA (782 мкл) в ДХМ (1.5 мл) по краплях обробляють за допомогою CH3SO2Cl (222 мкл). Суміш перемішують протягом 15 хвилин і потім по краплях додають до суміші, одержаної обробкою розчину метил 1H-пірол-3-карбоксилату (187 мг) в ДМФА (4 мл) за допомогою KOtBu (194 мг). Одержану таким чином суміш перемішують протягом 12 год. при 40 °C. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NaHCO3 і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.05 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=368 [M+H]+. Проміжна сполука 98 Етил 5-йод-1H-піразол-3-карбоксилат Етил 5-аміно-1H-піразол-3-карбоксилат (10 г) порціями додають при 0 °C до суміші води (240 мл) і концентрованого водного розчину H2SO4 (120 мл). До цієї суміші по краплях додають розчин NaNO2 (4.65 г) у воді (10 мл). Суміш перемішують протягом 2 год. і потім по краплях обробляють розчином KI (12.0 г) у воді (10 мл). Суміш перемішують протягом 3 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш охолоджують до 0 °C і нейтралізують шляхом обережного додавання насиченого водного розчину K2CO3. Суміш два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають 20 % розчином Na2S2O3 у воді, сушать (MgSO4), концентрують і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 95:5 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.86 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=267 [M+H]+. Проміжну сполуку 98-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 98: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод98-11.02281Метод 2 Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини98-1Етил 3-йод-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилатГідрохлорид етил 3-аміно-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилату Проміжна сполука 99 Етил 3-йод-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилат NaH (60 % у мінеральному маслі, 180 мг) при 0 °C порціями додають до суміші етил 5-йод-1H-піразол-3-карбоксилату (1.0 г) в ДМФА (15 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім обробляють 2-йодпропаном (451 мкл). Суміш перемішують протягом 4 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.08 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=309 [M+H]+. Проміжні сполуки 99-1-99-2 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 99: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод99-11.02295Метод 299-21.24397Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції99-1Йодетан використовують замість 2-йодпропану.99-2(2-Хлорметоксіетил)-триметилсилан (SEM-Cl) використовують замість 2-йодпропану. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини99-1 Етил 1-етил-3-йод-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 5-йод-1H-піразол-3-карбоксилат99-2Етил 3-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 5-йод-1H-піразол-3-карбоксилат Проміжна сполука 100 Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилат Суміш етил 3-йод-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилату (100 мг) в ТГФ (2 мл) в атмосфері аргону при 40 °C по краплях обробляють за допомогою iPrMgClxLiCl (1.3 M в ТГФ, 300 мкл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім по краплях обробляють сумішшю 6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегіду (90 мг) в ТГФ (2 мл). Після перемішування протягом 3 год. при -40 °C суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4) і концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.85 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=435 [M+H]+. Проміжні сполуки 100-1-100-8 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 100: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод100-10.81421Метод 2100-21.20493Метод 2100-30.78383Метод 2100-40.77407Метод 2100-50.71371Метод 2100-60.94487Метод 2100-70.77371Метод 2100-8357 Проміжна сполукаКоментар до реакції100-2До реакційної суміші додають альдегід при -78 °C, потім суміш перемішують протягом 1 год. при нагріванні до к.т. Сирий продукт реакції очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 99:1 / 50:50).100-3Реакцію проводять протягом 30 хвилин при -40 °C і протягом 30 хвилин при к.т.100-4Реакцію проводять протягом 30 хвилин при -40 °C і протягом 30 хвилин при к.т.100-5Реакцію проводять протягом 30 хвилин при -40 °C і протягом 30 хвилин при к.т.100-6До реакційної суміші додають альдегід при -78 °C, потім суміш перемішують протягом 1 год. при нагріванні до к.т. Сирий продукт реакції очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 90:10 / 70:30).100-7До реакційної суміші додають альдегід при -78 °C, потім суміш перемішують протягом 1 год. при нагріванні до к.т. Сирий продукт реакції очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 60:40 / 0:100).100-8До реакційної суміші додають альдегід при -78 °C, потім суміш перемішують протягом 2 год. при нагріванні до к.т. Сирий продукт реакції очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (циклогексан / EtOAc 90:10 / 50:50). Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 2100-1Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 1-етил-3-йод-1H-піразол-5-карбоксилат6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід100-2Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]-метил}-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-карбальдегід100-3Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 1-етил-3-йод-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-карбальдегід100-4Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 1-етил-3-йод-1H-піразол-5-карбоксилат6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід100-5Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 1-етил-3-йод-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід100-6Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-йод-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід100-7Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-йод-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-карбальдегід100-8Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-йод-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 101 Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилат Суміш етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксилату (141 мг), триетилсилану (492 мкл) і трифтороцтової кислоти (594 мкл) в 1,2дихлоретані (1.18 мл) перемішують в атмосфері аргону протягом 30 хвилин при к.т. Суміш концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.90 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=419 [M+H]+. Проміжні сполуки 101-1-101-12 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 101: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод101-10.86405Метод 2101-20.84367Метод 2101-30.82391Метод 2101-40.82355Метод 2101-50.74313Метод 2101-61.19327Метод 1101-70.77349Метод 2101-81.12413Метод 1101-90.85355Метод 2101-101.22443Метод 2101-110.84379Метод 2101-120.78386Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції101-1Реакцію проводять протягом 2 год. при к.т.101-2Реакцію проводять протягом 4 год. при 30 °C.101-3Реакцію проводять протягом 45 хвилин при 30 °C.101-4Реакцію проводять протягом 30 хвилин при 30 °C.100-5Реакцію проводять при 40 °C протягом 20 год.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода).101-6Реакцію проводять при 50 °C протягом 2 год.101-7Реакцію проводять при 50 °C протягом 30 хвилин.101-8Реакцію проводять при 50 °C протягом 30 хвилин.101-9Реакцію проводять при к.т. протягом 1.5 год.101-10Реакцію проводять при 30 °C протягом 2 год.101-11Реакцію проводять при 50 °C протягом 30 хвилин.101-12Реакцію проводять при 70 °C протягом 2 год. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини101-1Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат101-2Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат101-3Етил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат101-4Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат101-5Метил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилат101-6Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-3-карбоксилатЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-3-карбоксилат101-7Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилат101-8Метил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилат101-9Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]тіофен-2-карбоксилат101-10Етил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)(гідрокси)метил]тіофен-2-карбоксилат101-11Етил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]тіофен-2-карбоксилат101-123-{5-[(5-Бром-1,3-тіазол-2-іл)метил]-6-метилпіридин-2-іл}-6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан(5-Бром-1,3-тіазол-2-іл)(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол Проміжна сполука 102 Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбоксилат Суміш етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1{[2(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилату (848 мг), триетилсилану (1.38 мл), трифтороцтової кислоти (663 мкл) і діетилефірату трифториду бору (BF3xOEt2, 2.3 мл) в ДХМ (8 мл) перемішують в атмосфері аргону протягом 12 год. при к.т. Суміш розподіляють між водою і ДХМ. Водну фазу два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 80:20 / 0:100) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.05 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=347 [M+H]+. Проміжні сполуки 102-1-102-3 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 102: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+):m/z [M+H]+РХ Метод102-10.75341Метод 2102-20.82355Метод 2102-31.15341Метод 1 Проміжна сполукаКоментар до реакції102-3Реакцію проводять при 0 °C. Суміш перемішують протягом 1.5 год. при нагріванні до к.т. Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини102-1Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етил-піридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)-етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат102-2Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат102-3Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилатЕтил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат Проміжна сполука 103 Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксилат і Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1-({[2-(триметилсиліл)етил]аміно}метил)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксилат (суміш ізомерів) NaH (60 % у мінеральному маслі, 73 мг) в атмосфері аргону при 0 °C додають до суміші етил 3[(6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбоксилату (500 мг) в ДМФА (3 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин і потім по краплях обробляють (2-хлорметоксіетил)-триметилсиланом (SEM-Cl, 313 мкл). Суміш перемішують протягом 2 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази промивають соляним розчином, сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 99:1 / 70:30) з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді суміші ізомерів. РХ (Метод 2): tR=1.05 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=347 [M+H]+. Проміжна сполука 104 Етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилат Суміш етил 3-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбоксилату (40 мг) і 10 % паладію на вугіллі (5 мг) в MeOH (3 мл) струшують в атмосфері водню (3 бар) при к.т. протягом 4.5 год. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням сирого продукту, який безпосередньо використовують на наступній стадії. РХ (Метод 2): tR=0.84 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=369 [M+H]+. Проміжну сполуку 104-1 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 104: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод104-10.75357Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції104-1Реакцію проводять при к.т. протягом 4 год. в атмосфері водню 1 бар.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода). Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини104-1Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбоксилат Проміжна сполука 105 Етил 3-[(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат Суміш 6-фтор-3-йод-2-метилпіридину (550 мг) в ТГФ (25 мл) в атмосфері аргону при -50 °C по краплях обробляють за допомогою iPrMgClxLiCl (1.3 M в ТГФ, 2.2 мл). Суміш перемішують протягом 1 год. і потім по краплях обробляють сумішшю етил 3-форміл-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилату (300 мг) в ТГФ (1 мл). Після перемішування протягом 1 год. при -50 °C суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 90:10 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.89 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=294 [M+H]+. Проміжна сполука 106 3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислота Суміш етил 3-[(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилату (430 мг), гідрохлориду 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (1.36 г) і K2CO3 (2.4 г) в ДМСО (10 мл) нагрівають протягом 48 год. до 150 °C. Після охолодження до к.т. суміш розбавляють ACN, фільтрують і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.63 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=365 [M+H]+. Проміжна сполука 107 3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислота Суміш 3-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонової кислоти (173 мг), триетилсилану (380 мкл), трифтороцтової кислоти (185 мкл) і діетилефірату трифториду бору (BF3xOEt2, 293 мкл) в ДХМ (3 мл) і ТГФ (1 мл) перемішують в атмосфері аргону протягом 12 год. при к.т. Суміш розбавляють водою і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.69 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=349 [M+H]+. Проміжна сполука 108 1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат (6-Фтор-2-метилпіридин-3-іл)метанол (4.12 г) розчиняють у ТГФ (50 мл) і охолоджують до -10 °C. Додають етил 1H-піразол-4-карбоксилат (4.43 г) і трибутилфосфін (9 мл). Порціями повільно додають ди-трет-бутилазодикарбоксилат (DBAD, 7.4 г), суміш перемішують при к.т. протягом 45 хв і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.88 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=264 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Етил 1-[(6-фтор-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат (0.5 г) розчиняють у ДМСО (2 мл). Додають трифторацетат 5азаспіро[2.3]гексану (1.2 г) і DIPEA (2 мл), і суміш перемішують протягом 16 годин при 100 °C і протягом додаткових 5 год. при 120 °C. Після охолодження до к.т., N, Nдіізопропілетиламінову фазу видаляють, додають 4 M розчин NaOH (4 мл), і суміш перемішують при 60 °C протягом 2 год. Додають водний розчин HCl (4 M, 4 мл), і суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=299 [M+H]+. Проміжна сполука 109 Метил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилат Суміш метил 5-бромфуран-2-карбоксилату (500 мг) в ТГФ (15 мл) при -50 °C по краплях обробляють за допомогою iPrMgClxLiCl (1.3 M в ТГФ, 1.95 мл). Суміш перемішують при протягом 30 хвилин при -50 °C і потім охолоджують до -78 °C. Додають 6{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід (592 мг) в ТГФ (8 мл), і суміш перемішують протягом 1 год. при -78 °C і потім протягом 30 хвилин при 0 °C. Реакційну суміш гасять насиченим водним розчином NH4Cl і водою. Суміш екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (MgSO4), концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 85:15 / 50:50) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.70 хв. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=329 [M+H]+. Проміжні сполуки 109-1-109-7 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 109: Проміжна сполукаСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод109-11.05343Метод 1109-20.97365Метод 1109-31.04429Метод 2109-40.80371Метод 2109-51.12459Метод 2109-60.807395Метод 2109-70.74402Метод 2 Проміжна сполукаКоментар до реакції109-1Після додавання iPrMgClxLiCl суміш повільно нагрівають до -10 °C протягом 2 год. Потім суміш охолоджують до -30 °C і додають альдегід з наступним перемішуванням протягом 1 год. при нагріванні до -10 °C.109-3Реакцію проводять при -78 °C.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода).109-4Реакцію проводять при -60 °C замість -50 °C і, після додавання, нагрівають до к.т. протягом 17 год.109-5Реакцію проводять при -78 °C.109-6Реакцію проводять при -78 °C.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода).109-7Реакцію проводять при -78 °C.Продукт очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода). Проміжна сполукаНазваНазва Вихідної речовини 1Назва Вихідної речовини 2109-1Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-(гідрокси)метил]фуран-3-карбоксилат3-(5-Йод-6-метилпіридин-2-іл)-3-азабіцикло[3.1.0]гексанЕтил 5-формілфуран-3-карбоксилат109-2Метил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-бромфуран-2-карбоксилат6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід109-3Метил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)(гідрокси)метил]фуран-2-карбоксилатМетил 5-бромфуран-2-карбоксилат2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід109-4Етил 5-[(6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-іл)(гідрокси)-метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-бромтіофен-2-карбоксилат6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілпіридин-3-карбальдегід109-5Етил 5-[(2-бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)(гідрокси)метил]тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-бромтіофен-2-карбоксилат2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-карбальдегід109-6Етил 5-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)(гідрокси)метил]-тіофен-2-карбоксилатЕтил 5-бромтіофен-2-карбоксилат6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід109-7(5-Бром-1,3-тіазол-2-іл)(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метанол2,5-Дибром-1,3-тіазол6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-карбальдегід Проміжна сполука 110 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: Метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанобензоат Зазначену у заголовку сполуку одержують з метил 3-ціано-4-фторбензоату і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. Стадія 2: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)бензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанобензоату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 118. РХ (Метод 2): tR=0.92 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=215 [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)бензонітрилу і етил 1Hпіразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. Стадія 4: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. Проміжна сполука 111 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторбензальдегід Суміш 3,4,5-трифторбензальдегіду (1.50 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (1.23 г), iPr2NEt (4 мл) і ДМФА (15 мл) перемішують при 70 °C протягом ночі. Після охолодження до к.т., додають воду і одержану суміш екстрагують етилацетатом (3x). Об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 98:2 / 95:5) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.13 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=224 [M+H]+. Стадія 2: (4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метанол NaBH4 (0.18 г) порціями додають до 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторбензальдегіду (0.97 г) в ТГФ (10 мл) і метанолі (10 мл) при 0 °C. Суміш перемішують протягом 1 год. на охолодній бані і ще 30 хв при к.т., після чого додають водний розчин HCl (1 моль/л). Суміш перемішують протягом 30 хв, після чого її нейтралізують водним розчином NaHCO3. Суміш екстрагують етилацетатом (2x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 95:5 / 85:15) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.04 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=226 [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Суміш (4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метанолу (0.62 г), етил 1H-піразол-4-карбоксилату (0.48 г), п-толуолсульфонової кислоти (0.28 г) і MeCN (5 мл) перемішують при 70 °C протягом 1.5 год. (якщо реакція не завершена і залежно від ступеня перетворення температуру підвищують і/або час реакції збільшують). Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрують, додають воду, і одержану суміш нейтралізують водним розчином NaHCO3. Одержану суміш екстрагують етилацетатом (3x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують (ВЕРХ; ACN / вода / аміак) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.20 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=348 [M+H]+. Стадія 4: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Суміш етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату (0.10 г), водного розчину NaOH (4 моль/л; 0.5 мл), ТГФ (2 мл) і EtOH (2 мл) перемішують при 70 °C протягом 1.5 год. Після охолодження до кімнатної температури, суміш концентрують. Додають воду (2 мл) і водний розчин HCl (4 моль/л; 0.5 мл), і одержану суміш доводять до значення pH прибл. 5 водн. розчином NaOH. Утворений осад відокремлюють і сушать, і використовують як такий на наступній стадії реакції; альтернативно, якщо осад не утворюється, водну фазу концентрують і залишок використовують як такий на наступній стадії реакції. РХ (Метод 2): tR=1.04 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=320 [M+H]+. Проміжна сполука 112 2-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-імідазол-5-карбонова кислота Стадія 1: 3-[4-(Хлорметил)-2,6-дифторфеніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан Суміш (4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метанолу (60 мг), SOCl2 (0.04 мл) і дихлорметану (1 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв. Суміш концентрують, вносять в толуол, знову концентрують, і залишок використовують як такий на наступній стадії реакції. Стадія 2: Етил 2-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-імідазол-5-карбоксилат LiOtBu (21 мг) додають до суміші етил 1H-імідазол-4-карбоксилату (37 мг), tBuOH (0.4 мл) і ДХМ (1.6 мл), охолоджуваній на льодяній бані. Суміш перемішують протягом 5 хв, після чого додають 3-[4-(хлорметил)-2,6-дифторфеніл]-3-азабіцикло[3.1.0]гексан (65 мг, сирий продукт зі Стадії 1) в ДХМ (0.4 мл). Охолодну баню видаляють, і суміш перемішують при 40 °C протягом ночі. Після охолодження до к.т., додають воду і ДХМ. Органічну фазу відокремлюють, і водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ (2x). Об'єднаний органічний екстракт концентрують, і залишок хроматографують (ВЕРХ; ACN / вода / аміак) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.89 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=348 [M+H]+. Стадія 3: 2-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-імідазол-5-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 2-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-імідазол-5-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.82 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=320 [M+H]+. Проміжна сполука 113 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 6-Фтор-3-форміл-2-метилбензонітрил iPrMgCl*LiCl (Турбо-Гриньяр; 1.3 моль/л в ТГФ, 3.8 мл) по краплях додають до 3-бром-6-фтор-2-метилбензонітрилу (1.0 г) в ТГФ (25 мл) при -20 °C. Суміш нагрівають до 0 °C протягом 1.3 години, після чого додають ще одну порцію iPrMgCl*LiCl (Турбо-Гриньяр; 1.3 моль/л в ТГФ, 1.0 мл). Охолодну баню видаляють, і суміш перемішують протягом ще 45 хв. Суміш охолоджують до -20 °C і додають ДМФА (0.8 мл). Після перемішування протягом 50 хв, охолодну баню видаляють, і реакційну суміш гасять шляхом додавання водного розчину NH4Cl при к.т. Суміш екстрагують за допомогою EtOAc (3x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 24:1 / 3:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.87 хв. Стадія 2: 6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-форміл-2-метилбензонітрил Суміш 6-фтор-3-форміл-2-метилбензонітрилу (515 мг), KHCO3 (0.79 г), гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану (453 мг) і ДМСО (10 мл) перемішують при 70 °C протягом 1.3 год. Після охолодження до к.т. додають воду, і суміш перемішують протягом 30 хв. Осад відокремлюють шляхом фільтрування, промивають водою (2x), і сушать при 65 °C з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.97 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=227 [M+H]+. Стадія 3: 6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метокси]метил}-2-метилбензонітрил NaBH4 (0.21 г) порціями додають до 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-форміл-2-метилбензонітрилу (0.63 г) в ТГФ (10 мл) і MeOH (5 мл) при к.т. Суміш перемішують протягом 1 год., після чого додають водний розчин HCl (1 моль/л). Суміш перемішують протягом 1 год., після чого її нейтралізують водним розчином NaHCO3. Суміш екстрагують за допомогою EtOAc (2x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують з одержанням суміші зазначеної у заголовку сполуки і 6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(метоксиметил)-2-метилбензонітрилу, яку використовують як таку на наступній стадії реакції (обидва компоненти є придатними вихідними речовинами для наступної стадії). РХ (Метод 1): tR=1.27 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=439 [M+H]+. Стадія 4: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують із суміші, одержаної на Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 113, 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метокси]метил}-2-метилбензонітрилу і 6{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(метоксиметил)-2-метилбензонітрилу, і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=1.08 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=351 [M+H]+. Стадія 5: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=323 [M+H]+. Проміжна сполука 114 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують із суміші, одержаної на Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 113, 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метокси]метил}-2-метилбензонітрилу і 6{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(метоксиметил)-2-метилбензонітрилу, і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=351 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.80 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=323 [M+H]+. Проміжна сполука 115 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 2,3-Дифтор-5-формілбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 5-бром-2,3-дифторбензонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 113. РХ (Метод 2): tR=0.84 хв. Стадія 2: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-фтор-5-формілбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2,3-дифтор-5-формілбензонітрилу і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.03 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=231 [M+H]+. Стадія 3: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-фтор-5-(гідроксиметил)бензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-фтор-5-формілбензонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=233 [M+H]+. Стадія 4: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-фтор-5-(гідроксиметил)бензонітрилу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=355 [M+H]+. Стадія 5: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=327 [M+H]+. Проміжна сполука 116 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)бензонітрилу і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. Проміжна сполука 117 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 2-Фтор-5-формілбензол-1,3-дикарбонітрил Суміш 4-фтор-3,5-дийодбензальдегіду (2.00 г), ціаніду міді(I) (1.05 г) і ДМФА (25 мл) перемішують при 120 °C протягом 24 год. Після охолодження до к.т. додають воду, і одержану суміш екстрагують етилацетатом (3x). Об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (петролейний ефір / EtOAc 95:51 / 70:30) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Стадія 2: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-формілбензол-1,3-дикарбонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-фтор-5-формілбензол-1,3-дикарбонітрилу і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.95 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=238 [M+H]+. Стадія 3: 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)бензол-1,3-дикарбонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-формілбензол-1,3-дикарбонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.92 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=240 [M+H]+. Стадія 4: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)бензол-1,3-дикарбонітрилу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.07 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=362 [M+H]+. Стадія 5: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.92 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=334 [M+H]+. Проміжна сполука 118 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 3-Бром-2,6-дифторбензонітрил 3-Аміно-2,6-дифторбензонітрил (2.50 г), розчинений у ACN (45 мл), по краплях додають до суміші броміду міді(II) (4.49 г), трет-бутил нітриту (3.8 мл) і ACN (45 мл), перемішуваної при 65 °C. Суміш перемішують при 65 °C протягом 1 год. і потім охолоджують до к.т. Додають 20 % водний розчин HCl, і одержану суміш екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 7:3) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.01 хв. Стадія 2: 6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-бром-2-фторбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 3-бром-2,6-дифторбензонітрилу і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.17 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=281/283 (Br) [M+H]+. Стадія 3: Метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторбензоат Суміш 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-бром-2-фторбензонітрилу (500 мг), PdCl2(dppf) (72 мг), NEt3 (0.3 мл) і MeOH (6 мл) перемішують в атмосфері монооксиду вуглецю (10 бар) при 80 °C протягом ночі. Після охолодження до к.т., суміш фільтрують, і фільтрат концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 6:4) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.05 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=261 [M+H]+. Стадія 4: 6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метокси]-метил}-2-фторбензонітрил Метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторбензоат (0.42 г), розчинений у ТГФ (5 мл), по краплях додають до LiAlH4 в ТГФ (2.3 моль/л; 0.70 мл) при -50 °C. Суміш перемішують при нагріванні до -20 °C протягом 1.5 год. і потім гасять шляхом додавання водного розчину HCl (1 моль/л). Одержану суміш екстрагують за допомогою EtOAc (3x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 1:0 / 1:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. Залежно від методики обробки, також або виключно одержують 6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фтор-3-(гідроксиметил)бензонітрил; останній можна аналогічно використовувати на наступній стадії реакції. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=447 [M+H]+. Стадія 5: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метокси]метил}-2-фторбензонітрилу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=1.06 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=355 [M+H]+. Стадія 6: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.94 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=349 [M+Na]+. Проміжна сполука 119 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилбензальдегід Зазначену у заголовку сполуку одержують з 4-фтор-2-метилбензальдегіду і 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111; K2CO3 використовують замість основи Х'юніга при 130 °C. РХ (Метод 2): tR=1.01 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=238 [M+H]+. Стадія 2: (4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метанол Зазначену у заголовку сполуку одержують з 4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилбензальдегіду, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. Стадія 3: Етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метанолу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.13 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=362 [M+H]+. Стадія 4: 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.98 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=334 [M+H]+. Проміжна сполука 120 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 5-Бром-2-хлор-4-метилбензонітрил N-бромсукцинімід (3.50 г) і трифтороцтову кислоту (25 мл) додають до 2-хлор-4-метилбензонітрилу (2.50 г) в концентрованій сірчаній кислоті при к.т. Суміш перемішують при к.т. протягом 24 год. Суміш охолоджують до 0 °C і потім повільно вливають у охолоджений льодом водний розчин NaOH (4 моль/л; 125 мл). Осад відокремлюють шляхом фільтрування і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (циклогексан / EtOAc) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=1.07 хв. Стадія 2: 2-Хлор-5-форміл-4-метилбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 5-бром-2-хлор-4-метилбензонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 113. РХ (Метод 1): tR=0.90 хв; Мас-спектр (ЕРІ-): m/z=178 [M-H]-. Стадія 3: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-хлор-5-форміл-4-метилбензонітрилу і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.02 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=227 [M+H]+. Стадія 4: 2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилбензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-форміл-4-метилбензонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=229 [M+H]+. Стадія 5: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-(гідроксиметил)-4-метилбензонітрилу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=1.08 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=351 [M+H]+. Стадія 6: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.68 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=323 [M+H]+. Проміжна сполука 121 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з суміші 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-{[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метокси]метил}-2-фторбензонітрилу і 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фтор-3-(гідроксиметил)бензонітрилу, одержаної після обробки реакційної суміші на Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 118, і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111; реакцію проводять при 140 °C у мікрохвильовій печі. РХ (Метод 1): tR=0.90 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=355 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.78 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=327 [M+H]+. Проміжна сполука 122 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 3-Бром-2,6-дихлорбензонітрил KBrO3 (7.28 г) порціями додають до розчину 2,6-дихлорбензонітрилу (2.50 г) у концентрованій сірчаній кислоті, охолоджуваного на льодяній бані. Суміш нагрівають на охолодній бані до к.т. і потім перемішують при цій температурі протягом ночі. Суміш виливають на лід, і додають насичений водний розчин K2CO3 для нейтралізації розчину. Одержану суміш екстрагують за допомогою ДХМ (3x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 1:0 / 7:3) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=1.09 хв. Стадія 2: Метил 2,4-дихлор-3-ціанобензоат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 3-бром-2,6-дихлорбензонітрилу, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 118; реакцію проводять в суміші ДМФА і MeOH. РХ (Метод 2): tR=1.00 хв. Стадія 3: Метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанобензоат Зазначену у заголовку сполуку одержують з метил 2,4-дихлор-3-ціанобензоату і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.07 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=277 [M+H]+. Стадія 4: 6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-(гідроксиметил)бензонітрил Зазначену у заголовку сполуку одержують з метил 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанобензоату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 118. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=249 [M+H]+. Стадія 5: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціано-6-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-(гідроксиметил)бензонітрилу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв. Стадія 6: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціано-6-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв. Проміжна сполука 123 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з 6-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-(гідроксиметил)бензонітрилу і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111; реакцію проводять при 100 °C. РХ (Метод 1): tR=0.98 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=371 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.80 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=343 [M+H]+. Проміжна сполука 124 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: 4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромбензальдегід Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-бром-4-фторбензальдегіду і гідрохлориду 3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111; використовують K2CO3 замість основи Х'юніга і NMP замість ДМФА при 120 °C. РХ (Метод 2): tR=1.08 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=266/268 (Br) [M+H]+. Стадія 2: (4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метанол Зазначену у заголовку сполуку одержують з 4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромбензальдегіду, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.01 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=268/270 (Br) [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метанолу і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=390/392 (Br) [M+H]+. Стадія 4: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.85 хв. Проміжна сполука 125 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У колбі з якорем магнітної мішалки, етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат (100 мг), метилборонову кислоту (23 мг), Cs2CO3 (0.25 г) і 1,4-діоксан (1.5 мл) продувають Ar протягом 10 хв. Додають PdCl2(dppf) (21 мг), колбу закорковують, і суміш перемішують при 110 °C протягом 1.5 год. Після охолодження до к.т., суміш розбавляють MeOH і хроматографують (ВЕРХ; ACN / вода/ аміак) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.91 хв. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.81 хв. Проміжна сполука 126 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У колбі з якорем магнітної мішалки, етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат (100 мг), Zn(CN)2 (60 мг), цинк (8 мг), Pd2(dba)3 (23 мг) і tBu3P*HBF4 (15 мг) продувають Ar протягом 10 хв. Додають NMP (1 мл), колбу закорковують, і суміш перемішують при 80 °C протягом 2 год. Після охолодження до к.т., суміш розбавляють ДМФА і хроматографують (ВЕРХ; ACN / вода / аміак) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.90 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=337 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.79 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=309 [M+H]+. Проміжна сполука 127 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат У колбі з якорем магнітної мішалки, етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат (500 мг), вінілборонову кислоту (0.25 мл), водн. розчин Na2CO3 (1 моль/л; 3.2 мл), і 1,4-діоксан (9 мл) продувають Ar протягом 10 хв. Додають PdCl2(dppf) (53 мг), колбу закорковують, і суміш перемішують при 100 °C протягом 2.5 год. Після охолодження до к.т., суміш розбавляють соляним розчином, і одержану суміш екстрагують за допомогою EtOAc (3x). Об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан / EtOAc 4:1 / 0:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.93 хв. Стадія 2: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат OsO4 (4 % у воді; 0.14 мл) додають до суміші етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етенілфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (300 мг), води (4 мл) і 1,4-діоксану (4 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування суміші протягом 10 хв, додають NaIO4 (0.57 г). Суміш перемішують протягом 2.5 год., і потім додають суміш етилацетат/метанол (9:1; 20 мл) і воду (20 мл). Суміш екстрагують етилацетатом (3x), і об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі (циклогексан/етилацетат 70:30→0:1) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.99 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=340 [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.81 хв. Стадія 4: 1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.72 хв. Проміжна сполука 128 1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(2-ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 126. РХ (Метод 1): tR=1.03 хв. Стадія 2: 1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.63 хв. Проміжна сполука 129 1-[(2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: 2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}бензальдегід Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-бром-4-фторбензальдегіду і гідрохлориду 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111; використовують K2CO3 замість основи Х'юніга і NMP замість ДМФА при 120 °C. РХ (Метод 2): tR=1.02 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=302/304 (Br) [M+H]+. Стадія 2: (2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метанол Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}бензальдегіду, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.96 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=304/306 (Br) [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метанолу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.09 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=426/428 (Br) [M+H]+. Стадія 4: 1-[(2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.68 хв. Проміжна сполука 130 1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метанолу і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.91 хв. Стадія 2: Етил 1-[(2-ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату і ціаніду цинку(II), дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 126. РХ (Метод 1): tR=0.95 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=373 [M+H]+. Стадія 3: 1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.64 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=345 [M+H]+. Проміжна сполука 131 1-[(2-Хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(2-хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Суміш етил 1-[(2-бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату (200 мг), хлориду міді(I) (92 мг) і NMP перемішують при 160 °C протягом 2.5 год. Після охолодження до к.т., суміш розбавляють водою і екстрагують за допомогою EtOAc (3x). Об'єднаний екстракт сушать (Na2SO4) і концентрують. Залишок хроматографують (ВЕРХ; ACN / вода / аміак) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.92 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=382 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(2-Хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(2-хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 1): tR=0.67 хв; Мас-спектр (ЕРІ-): m/z=352 [M-H]-. Проміжна сполука 132 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Стадія 1: 4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторбензальдегід Зазначену у заголовку сполуку одержують з 2,4-дифторбензальдегіду і гідрохлориду 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 1 одержання Проміжної сполуки 111; використовують K2CO3 замість основи Х'юніга і NMP замість ДМФА. Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=242 [M+H]+. Стадія 2: (4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метанол Зазначену у заголовку сполуку одержують з 4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторбензальдегіду, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 2 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.93 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=244 [M+H]+. Стадія 3: Етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метанолу і етил 1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. Стадія 4: 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=0.79 хв. Проміжна сполука 133 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Стадія 1: Етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержують з (4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метанолу і етил 1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 3 одержання Проміжної сполуки 111. РХ (Метод 2): tR=1.10 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=366 [M+H]+. Стадія 2: 1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Зазначену у заголовку сполуку одержують з етил 1-[(4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбоксилату, дотримуючись методики, що аналогічна описаній для Стадії 4 одержання Проміжної сполуки 111. Синтез сполук Прикладів: Приклад 1 1-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід Суміш 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (46 мг), DIPEA (111 мкл) і гексафторфосфату O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію (HATU, 57 мг) в ДМФА (1 мл) перемішують протягом 5 хв. Додають дигідрохлорид (4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-аміну (33 мг), і суміш перемішують протягом 1 год. Суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.91 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=475 [M+H]+. Приклади 2-213 одержують за аналогією з Прикладом 1: ПрикладСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод20.64484Метод 230.62404Метод 240.95455Метод 150.78439Метод 260.80483Метод 270.73458Метод 280.64405Метод 290.62407Метод 2100.77423Метод 2110.73422Метод 2120.77422Метод 2130.79482Метод 2140.93519Метод 1150.92518Метод 1160.76482Метод 2170.78423Метод 2180.77458Метод 2190.64404Метод 2200.94433Метод 1210.91438Метод 1220.96432Метод 1230.55418Метод 2240.89454Метод 1250.77459Метод 2260.59405Метод 2270.90455Метод 1280.92518Метод 1290.74455Метод 2300.82455Метод 2310.95447Метод 1320.80439Метод 2330.58441Метод 2340.81483Метод 2350.75429Метод 2360.64468Метод 2370.93432Метод 1380.84488Метод 2390.77482Метод 2400.81482Метод 2410.82440Метод 1420.76469Метод 2430.95454Метод 1440.79474Метод 2450.93490Метод 1460.92490Метод 1470.93454Метод 1480.79455Метод 2490.90448Метод 1500.84471Метод 1510.92432Метод 1520.78454Метод 2530.62440Метод 2540.67462Метод 1550.90485Метод 1560.78438Метод 2570.91474Метод 1580.88488Метод 2590.90462Метод 1600.55405Метод 2610.59435Метод 2620.64435Метод 2630.58440Метод 4640.95454Метод 1651.00471Метод 1660.98482Метод 1671.02494Метод 1680.87419Метод 1690.98482Метод 1700.97443Метод 1710.79405Метод 1720.87404Метод 1730.86404Метод 1740.86404Метод 1750.60432Метод 2760.60468Метод 2770.63448Метод 5780.62448Метод 5790.58434Метод 5800.58440Метод 5810.89443Метод 1820.89448Метод 1830.89448Метод 1840.61462Метод 2850.85448Метод 1860.85434Метод 1870.52434Метод 5880.89448Метод 1890.69435Метод 2900.62454Метод 2910.86435Метод 1920.93449Метод 1930.60470Метод 2940.76456Метод 2950.64484Метод 2960.59470Метод 2970.73470Метод 5980.88434Метод 1990.89438Метод 11000.65460Метод 21010.99433Метод 11020.83484Метод 21030.88479Метод 1 1040.78422Метод 21050.87479Метод 11060.87418Метод 11070.88484Метод 11080.74422Метод 21090.96469Метод 11100.62446Метод 21110.62468Метод 21120.64468Метод 21130.63418Метод 41140.75429Метод 21150.93472Метод 11160.76443Метод 21170.66444Метод 21180.74443Метод 21190.81486Метод 51200.89438Метод 11210.93472Метод 11220.77437Метод 21230.94462Метод 11240.77443Метод 21250.97476Метод 11260.93498Метод 11270.92438Метод 11280.93443Метод 11290.97432Метод 11300.97432Метод 11310.59404Метод 51320.67429Метод 51330.89418Метод 11340.80472Метод 51350.61405Метод 51360.69455Метод 21370.86420Метод 11380.64441Метод 21390.60439Метод 21400.60439Метод 21410.62453Метод 21420.63453Метод 21431.02446Метод 11441.01455Метод 11450.98491Метод 11461.03433Метод 11470.88471Метод 11480.98439Метод 11490.91435Метод 11500.96475Метод 11510.88405Метод 11520.94455Метод 11531.06469Метод 11540.91419Метод 11550.89455Метод 11560.97433Метод 11570.95439Метод 11580.78433Метод 51590.82473Метод 21601.07510Метод 11611.03496Метод 11621.05460Метод 11630.97482Метод 11640.98446Метод 11650.96432Метод 11660.66446Метод 21670.94468Метод 11680.96432Метод 11690.62418Метод 51700.62418Метод 51710.59419Метод 51720.55419Метод 51730.71469Метод 51740.64470Метод 51750.63506Метод 51760.66474Метод 51770.59419Метод 51780.62456Метод 51790.92498Метод 11800.90448Метод 11810.63418Метод 21820.63418Метод 21831.08448Метод 11840.69484Метод 21850.65486Метод 21860.67468Метод 21870.67470Метод 21880.66471Метод 21890.66454Метод 21900.80428Метод 21910.98439Метод 51920.98439Метод 11930.92442Метод 11940.92442Метод 11950.83446Метод 21960.78428Метод 21970.79453Метод 21980.59446Метод 51990.84453Метод 22000.72442Метод 52010.67446Метод 42020.83462Метод 22030.54462Метод 52040.82481/483 (Br)Метод 22050.78417Метод 22060.69428Метод 12070.87433Метод 12080.90464Метод 12090.95517/519 (Br)Метод 12100.65464Метод 52110.74473Метод 52120.70457Метод 42130.81457Метод 2 ПрикладНазваНазва Вихідної речовини21-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота31-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота41-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота51-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота61-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота71-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота81-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота91-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота101-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота111-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота121-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота131-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота141-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота151-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота161-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота171-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота181-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота191-[(5-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота201-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота211-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота221-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота231-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота241-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота251-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота261-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота271-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота281-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-Бром-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота291-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)-піримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(дифторметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота301-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота311-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота321-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота331-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота341-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота351-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-6-ціанопіридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота361-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота371-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота381-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота391-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота401-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота411-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота421-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціаноциклопропіл)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціаноциклопропіл)піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота431-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота441-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота451-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота461-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота471-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота481-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота491-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота501-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота511-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота521-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота531-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота541-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(3-гідроксипропіл)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(3-гідроксипропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота551-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота561-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота571-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота581-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметокси)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота591-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота601-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридазин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота611-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота621-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)-піримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота631-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота641-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота651-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціано-1-метилетил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-ціано-1-метилетил)піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота661-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота671-[(2-Циклобутил-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Циклобутил-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота681-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота691-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота701-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-ціано-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-ціано-1H-піразол-4-карбонова кислота711-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піримідин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піримідин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота721-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота731-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідТрифторацетат 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонової кислоти741-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамідТрифторацетат 1-[(6-{5-азаспіро[2.3]гексан-5-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонової кислоти751-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота761-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота771-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота781-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота791-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота801-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідТрифторацетат 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонової кислоти811-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(ціанометил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота821-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1R)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота831-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1S)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-[(1S)-1-гідроксіетил]піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота841-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксипропан-2-іл)піридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота851-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксіетил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота861-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота871-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота881-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота891-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(гідроксиметил)-піразин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-(гідроксиметил)піразин-2-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота901-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота911-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота921-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота931-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота941-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-метилпіразин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота951-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота961-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота971-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метоксипіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота981-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота991-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1001-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-метилпропіл)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(2-метилпропіл)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1011-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1021-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етоксипіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1031-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1041-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1051-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(5-Ціано-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1061-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1071-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(гідроксиметил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(гідроксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота1081-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1091-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етил-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1101-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-пропілпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1111-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-ди-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1121-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,4-ди-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2,4-диметилпіридин-3-іл)-метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1131-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1141-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1151-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота, літієва сіль1161-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1171-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1181-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-4-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1191-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-3-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота1201-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1211-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(трифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1221-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1231-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота1241-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1251-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(2-гідроксипропан-2-іл)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(2-гідроксипропан-2-іл)-1H-піразол-4-карбонова кислота1261-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(метоксиметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота1271-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1281-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1291-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1301-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2,5-диметилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1311-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1321-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанопіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1331-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1341-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(трифторметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1351-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1361-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1371-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1381-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(5-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}піридин-2-іл)метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1395-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-пірол-3-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислота1401-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-пірол-3-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислота1411-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-пірол-3-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1H-пірол-3-карбонова кислота1425-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-пірол-3-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислота1431-({2-Етил-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-({2-Етил-6-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піридин-3-іл}метил)-1H-імідазол-4-карбонова кислота1443-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1453-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(дифторметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1463-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1473-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1483-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1493-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1503-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1513-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1523-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1533-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1542-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,3-оксазол-5-карбоксамід2-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислота1552-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,3-оксазол-5-карбоксамід2-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислота1563-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1573-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,2-оксазол-5-карбоксамід3-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-хлорпіридин-3-іл)метил]-1,2-оксазол-5-карбонова кислота1582-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,3-оксазол-5-карбоксамід2-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1,3-оксазол-5-карбонова кислота1595-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-пірол-3-карбоксамід5-[(2-Хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-1H-пірол-3-карбонова кислота1603-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-(пропан-2-іл)-1H-піразол-5-карбонова кислота1613-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислота1623-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислота1633-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислота1643-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-етил-1H-піразол-5-карбонова кислота1653-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-5-карбонова кислота1663-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислота1673-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислота1683-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1-метил-1H-піразол-5-карбонова кислота1691-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1701-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1711-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1721-[(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1737-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксамід7-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-7H-піроло-[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислота1747-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]-імідазол-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксамід7-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-7H-піроло-[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислота1757-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбоксамід7-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-7H-піроло[2,3-d]піримідин-5-карбонова кислота1762-Хлор-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід2-Хлор-1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)-метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1771-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1781-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід1-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбонова кислота1791-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(етоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-(етоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1801-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)-піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1815-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]фуран-2-карбоксамід5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбонова кислота1825-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]фуран-3-карбоксамід5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]фуран-3-карбонова кислота1835-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]тіофен-2-карбоксамід5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]тіофен-2-карбонова кислота1845-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]тіофен-2-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)-метил]тіофен-2-карбонова кислота1855-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента-[d]імідазол-4-іл]тіофен-2-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-піридин-3-іл)-метил]тіофен-2-карбонова кислота1865-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]фуран-2-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}-2-етилпіридин-3-іл)метил]фуран-2-карбонова кислота1875-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]тіофен-2-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]тіофен-2-карбонова кислота1882-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1,3-тіазол-5-карбоксамід2-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]-1,3-тіазол-5-карбонова кислота1895-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]фуран-2-карбоксамід5-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)-метил]фуран-2-карбонова кислота1901-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1911-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1922-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід2-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-дифторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1931-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1941-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1951-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-5-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1961-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота1971-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3,5-диціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1981-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота1991-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота2001-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-5-ціано-2-метилфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота2011-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-3-ціано-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2021-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота2031-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-хлор-3-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2041-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-бромфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2051-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2061-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-ціанофеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2071-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)-феніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2081-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота2091-[(2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(2-Бром-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота2101-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-Ціано-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2111-[(2-Хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло-[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(2-Хлор-4-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}феніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2121-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-імідазол-4-карбонова кислота2131-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід1-[(4-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл}-2-фторфеніл)метил]-1H-піразол-4-карбонова кислота Приклад 214 1-[(2-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-(гідроксиметил)піримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксамід До суміші 1-[(2-{3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-формілпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-імідазол-4-карбоксаміду (24 мг) в ТГФ (2 мл) додають NaBH4. Суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. і потім обробляють водним розчином HCl (1 M, 500 мкл). Після перемішування протягом 10 хвилин, додають водний розчин NaOH (1 M, 500 мкл). Суміш розбавляють MeOH і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.78 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=435 [M+H]+. Приклад 215 1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(1-гідроксіетил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамід CH3MgBr (3 M в ТГФ, 92 мкл) по краплях додають в атмосфері аргону до охолоджуваної льодом суміші 1-[(6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-формілпіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (13 мг) в ТГФ (5 мл). Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т. Потім суміш розподіляють між насиченим водним розчином NH4Cl і EtOAc. Водну фазу екстрагують за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні фази сушать (Na2SO4), концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.88 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=485 [M+H]+. Приклад 216 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(2-гідроксіетил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід LiAlH4 (1 M в ТГФ, 200 мкл) по краплях додають в атмосфері аргону до охолодженої до -78 °C суміші метил 2{1[(6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-4-{[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]карбамоїл}-1H-піразол-3-іл}ацетату (90 мг) в ТГФ (1 мл). Суміш перемішують протягом 12 год. при нагріванні до к.т. До суміші послідовно додають воду (14 мкл), водний розчин NaOH (4 M, 14 мкл) і знову воду (14 мкл). Після енергійного перемішування протягом 15 хвилин суміш фільтрують на целіті і осад на фільтрі промивають ТГФ. Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.66 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=462 [M+H]+. Приклад 217 1-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-3-(гідроксиметил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід LiAlH4 (1 M в ТГФ, 200 мкл) по краплях додають в атмосфері аргону до охолоджуваної льодом суміші метил 1[(6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метилпіридин-3-іл)метил]-4-{[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]карбамоїл}-1H-піразол-3-карбоксилату (25 мг) в ТГФ (2 мл). Суміш перемішують протягом 30 хвилин. До суміші послідовно додають воду (50 мкл) і водний розчин NaOH (4 M, 25 мкл). Після енергійного перемішування протягом 15 хвилин суміш фільтрують на целіті і осад на фільтрі промивають ТГФ. Об'єднані фільтрати концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.89 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=448 [M+H]+. Приклад 218 1-[(2-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід Суміш 1-[(2-хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксаміду (33 мг), гідрохлориду 6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексану (27 мг) і DIPEA (75 мкл) в ДМСО (1 мл) перемішують протягом 8 год. при 60 °C. Після охолодження до к.т. суміш розбавляють ДМСО і очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.86 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=454 [M+H]+. Приклад 219 3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід 3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксамід і 5[(6{3азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(метоксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксамід (суміш ізомерів) (20 мг) розчиняють у ДХМ (3 мл). Додають трифтороцтову кислоту (1 мл), і суміш перемішують протягом 12 год. при к.т. Суміш потім концентрують у вакуумі, розчиняють у MeOH (1 мл) і обробляють за допомогою NH3 (7 M в MeOH, 3 мл). Суміш нагрівають протягом 12 год. до 80 °C у закоркованій посудині для мікрохвильової обробки. Після охолодження до к.т. суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 1): tR=0.91 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=448 [M+H]+. Приклад 220 одержують за аналогією з Проміжною сполукою 219: ПрикладСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод2200.87434Метод 1 ПрикладНазваНазва Вихідної речовини2203-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-5-карбоксамід3-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-5-карбоксаміді5-[(6-{3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-(гідроксиметил)піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1H-піразол-3-карбоксамід(суміш ізомерів) Приклад 221 1-[(6-{6,6-Дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-2-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід Суміш 1-[(2-хлор-6-{6,6-дифтор-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}піридин-3-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксаміду (50 мг) і NaOCH3 (1 M в MeOH, 2 мл) нагрівають у закоркованій посудині для мікрохвильової обробки до 165 °C протягом 6 год. Після охолодження до к.т. суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 2): tR=0.86 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=470 [M+H]+. Приклад 222 1-[(2-{5-Азаспіро[2.3]гексан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід Суміш 1-[(2-хлор-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксаміду (40 мг), DIPEA (100 мкл) і трифторацетату 5-азаспіро[2.3]гексану (32 мг) в ДМСО (2 мл) перемішують при 60 °C протягом 16 годин. Суміш очищають за допомогою ВЕРХ на оберненій фазі (ACN, вода) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ (Метод 5): tR=0.56 хв; Мас-спектр (ЕРІ+): m/z=419 [M+H]+. Приклади 223-240 одержують за аналогією з Прикладом 222: ПрикладСтруктураtRМас-спектр (ЕРІ+): m/z [M+H]+РХ Метод2230.58491Метод 52240.51444Метод 52250.73447Метод 52260.62433Метод 52270.69433Метод 52280.72447Метод 52290.67433Метод 52300.65433Метод 52310.46435Метод 52320.75447Метод 52330.61463Метод 52340.67477Метод 52350.44449Метод 52360.42435Метод 52370.76447Метод 52380.67433Метод 52390.71447Метод 52400.71447Метод 5 ПрикладНазваНазва Вихідної речовини2231-[(2-{2-Гідрокси-2-метил-7-азаспіро[3.5]нонан-7-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 2-метил-7-азаспіро[3.5]нонан-2-олу2241-({2-[(1R,5S,6S)-6-Ціано-3-азабіцикло[3.1.0] гексан-3-іл]-4-метилпіримідин-5-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид (1R,5S,6S)-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-6-карбонітрилу2251-({2-[(1R,5S)-1,5-Диметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]-4-метилпіримідин-5-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид (1R,5S)-1,5-диметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексану2261-[(2-{2-Азаспіро[3.3]гептан-2-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідБіс(2-азаспіро[3.3]гептан) - щавелева кислота2271-[(2-{3-Азабіцикло[4.1.0]гептан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 3-азабіцикло[4.1.0]гептану2281-[(2-{6,6-Диметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід6,6-Диметил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан229N-[(4R)-1-Метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-({4-метил-2-[(1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]піримідин-5-іл}метил)-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид (1R,5S,6R)-6-метил-3-азабіцикло-[3.1.0]гексану(Одержують шляхом розділення діастереомерів трет-бутил 6-метил-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилату за допомогою стандартної ОФ хроматографії і відщеплення захисної групи за допомогою HCl в EtOAc)2301-[(2-{5-Азаспіро[2.4]гептан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 5-азаспіро[2.4]гептану231N-[(4R)-1-Метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-[(4-метил-2-{6-окса-3-азабіцикло[3.1.1]гептан-3-іл}піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксамід6-Окса-3-азабіцикло[3.1.1]гептан - 4-метилбензол-1-сульфонова кислота2321-[(2-{5-Азаспіро[2.5]октан-5-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід5-Азаспіро[2.5]октан2331-[(2-{6-Метоксі-3-азабіцикло[3.1.1]гептан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 6-метоксі-3-азабіцикло[3.1.1]гептану2341-({2-[(1R,5S,8R)-8-Метоксі-3-азабіцикло[3.2.1]октан-3-іл]-4-метилпіримідин-5-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид (1R,5S,8S)-8-метоксі-3-азабіцикло[3.2.1]октану2351-({2-[(1R,5S,6S)-6-(Гідроксиметил)-3-азабіцикло[3.1.0]-гексан-3-іл]-4-метилпіримідин-5-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід[(1R,5S,6S)-3-Азабіцикло[3.1.0]гексан-6-іл]метанол2361-({2-[(1R,5S,6S)-6-Гідроксі-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-3-іл]-4-метилпіримідин-5-іл}метил)-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид (1R,5S,6S)-3-азабіцикло[3.1.0]гексан-6-олу2371-[(2-{6-Азаспіро[2.5]октан-6-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 6-азаспіро[2.5]октану2381-[(2-{3-Азабіцикло[3.2.0]гептан-3-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамідГідрохлорид 3-азабіцикло[3.2.0]гептану239N-[(4R)-1-Метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1-[(4-метил-2-{октагідроциклопента[c]пірол-2-іл}піримідин-5-іл)метил]-1H-піразол-4-карбоксамідОктагідроциклопента[c]пірол2401-[(2-{6-Азаспіро[3.4]октан-6-іл}-4-метилпіримідин-5-іл)-метил]-N-[(4R)-1-метил-1H,4H,5H,6H-циклопента[d]імідазол-4-іл]-1H-піразол-4-карбоксамід6-Азаспіро[3.4]октан